ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

1. Un factor importante en el aseguramiento
de la calidad de los medicamentos
(eficacia y seguridad)
Dr. Pedro Alva Plasencia
12012

2. La ESTABILIDAD es definida como el grado de
resistencia a los cambios físicos y químicos.
Es decir la magnitud a la cual un producto mantiene,
dentro de los límites conocidos, y a través de su
periodo de almacenamiento (vida de estantería) y uso,
las mismas propiedades y características que poseía
en el momento de su manufactura.
22012

3. Eficacia
Seguridad
Prestigio
Economía
Competencia profesional
32012

4. Garantizar que los medicamentos que
circulan en el mercado reúnan las
condiciones de calidad, seguridad y
eficacia durante su período de vida
útil, bajo las condiciones de
almacenamiento establecidas.
42012

5. Química
Física
Microbiológica
Terapéutica
Toxicológica
52012

6. Factores externos:
Temperatura
Humedad
Oxígeno
Monóxido de carbono
Luz
Sonido
Movimiento
Factores propios:
pH
Tamaño de partícula
Contenido de agua
Tipo de envase
Grado de contaminación
62012

7. CONDICONES AMBIENTALES
◦ OXÍGENO
 Reacciones de oxidación Radicales libres
 Catalizadas por:
 Luz
 Metales pesados
 calor
 Oxigeno disuelto (+ activo)
 Humedad residual en solidos
 Oxigeno disuelto en formas liquidas
 Evitar
 Desplazando oxigeno disuelto
 Uso de antioxidantes
 Uso de secuestrantes de metales pesados (EDTA).
2012 7

8. CONDICONES AMBIENTALES
 LUZ
◦ Reacciones de fotolisis λ= 200 - 400
◦ Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación)
◦ Evitar
 Almacenar al abrigo de la luz
 Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar)
2012 8

9. 1. Hidrolisis
2. Oxidación
3. Descomposición fotoquímica
4. Polimerización
5. Descarboxilación
6. Reacción de Maillard
7. Racemización
8. Descomposición enzimática
2012 9

10.  Principios activos susceptibles de sufrirla:
◦ Grupos Ester: (Atropina, AAS, benzocaína)
◦ Grupos amidas: (Barbitúricos)
◦ Grupos lactamas: (Acido L-ascórbico)
 Catalizada por:
◦ H+ (catálisis ácida)
◦ OH- (catálisis básica)
◦ Otras especies ácidas y básicas
2012 10

11.  Ejemplo: Hidrolisis del acido acetilsalicílico
 en disolución.
2012 11
Acido acetilsalicílico Acido salicílico

12.  Control de pH:
◦ Utilizar el pH optimo de estabilidad.
◦ Limitaciones: solubilidad, actividad terapeutica del p.a. y
compatibilidad fisiologica
 Uso de disolventes:
◦ Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad
del medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
 Formación de complejos:
◦ Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por
incremento de polaridad
2012 12

13.  Inclusión del p.a. en micelas
 Modificación de la estructura del p.a.:
◦ Adicionando determinados grupos a la
estructura: efecto esterico o polar.
(Asegurar que las propiedades
farmacológicas permanecen
constantes)
2012 13

14. 2012 14

15. •"Deshágase de los medicamentos vencidos."
•"Siempre debe tirar sus medicamentos una vez que
ha pasado la fecha de expiración de los mismos."
•"Trate de pensar en sus medicamentos vencidos
como si fueran viejos neumáticos de automóvil."
•"Todavía pueden funcionar, pero el fabricante ya no
garantiza su efectividad."
•"Revise sus medicamentos por lo menos una vez al
año y deshágase de los viejitos que no son ya
buenitos."
152012

16. Sustancia acida con sustancia alcalina
Sustancia cationica con sustancia anionica
Sustancias oxidantes con sustancias de caracter
reductor
Precipitación
Formación de complejos
162012

17. Colisión de reactantes (moléculas o iones)
Número de colisiones
Concentración de reactantes
Colisiones efectivas
Moléculas energéticamente activadas
Colisión rica en energía
Velocidad de reacción química
172012

18. Es el número de moléculas
de reactantes incluidas en cada
estado de transición de una reacción ( reacción
puede cursar con dos o más estados de transición).
Br2(g) ↔ 2Br (g)
Ácido maleico → Ácido fumárico
Calor
H2(g) +I2↔ 2HI(g)
2NO + O2 → 2NO2
2NO → N2O2
N2O2 + O2 → 2NO2
Monomolecular
Bimolecular
Trimolecular
182012

19. N
N
OCH3
Cl
NH
CH3
Cl O
N
H
Cl
O
NH2
O
NH2
OH
H2O
+
H2O
DIAZEPAM
BENZOFENONA GLICINA
CARBOSTIRIL
192012

20. mn
mn BAK
dt
dc
)(
Expresa la influencia de la concentración
de los reaccionantes sobre la velocidad
de reacción.
aA + bB cC + dD
Descrita en función del tiempo
“m” y “n” no tienen porqué coincidir con los coeficientes
estequiométricos “a” y “b”, sino que se determinan experimentalmente.
Orden de reacción total es el valor suma de los exponentes “n + m”.
202012

21. K
dt
dc
Kc
dt
dc
2
Kc
dt
dc
Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L)
Cuando n = 1, ( Orden uno, K = h-1)
Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol)
Mol/L
Mol/L
Mol/L
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Tiempo (h)
212012

22. Velocidad = K ( CH3COOC2H5 )1 ( NaOH )1
Orden total = 1 + 1 = 2
CH3COOC2H5 + NaOH (sol) CH3COONa + C2H5OH
222012

23. ]][[5 OHAmpK
dt
dAmp
][][ 5
'
5
'
5 OHkKDondeAmpK
dt
dAmp
Amp- + OH- → K5/H2O → Productos
Pero si la solución es tamponada a pH 8 → [OH-] constante:
K5’ = (1,26 L/s. mol) (1,0 x 10-6 mol/L)
K5’ = (1,26 x 10-6 h-1.)
232012

24. ][
'
50 AmpKK
dt
dAmp
La solubilidad de la ampicilina es 1,11 g/100 mL. La
concentración de una forma típica de ampicilina
es 125 mg./5 mL. ó 2,5 g/100 mL.
Asumiendo que el pH de la solución saturada es 8,
Tendríamos una reacción de seudo orden cero.
Velocidad = (1,26 x 10-6 s-1) (1,11 g/100mL)
Velocidad = (1,4 x 10-6 g/100 mL. s-1)
242012

25. Periodo de tiempo en el que se espera
que un medicamento esté dentro de
las especificaciones de estabilidad
aprobadas en el Registro Sanitario,
siempre que se conserve bajo las
condiciones definidas en el
etiquetado. ICH-DIGEMID
PERIODO DE VALIDEZ ↔ CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
252012

26. Periodo de validez establecido mediante datos
obtenidos por estudios de estabilidad a largo
plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado
del producto. El periodo de vida útil está sujeto a
cambios que pueden ser solicitados por el titular
del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a
medida que se generen nuevos datos
comprobatorios de la estabilidad, hasta por un
tiempo máximo de cinco (5) años.
DIGEMID 262012

27. Es un periodo de validez establecido
provisionalmente por un tiempo no
mayor a dos (2) años, estimado por
proyección de datos provenientes de
estudios acelerados de estabilidad,
efectuado en el producto terminado.
DIGEMID 272012

28. Fecha reflejada en el etiquetado del
acondicionamiento de un medicamento que
indica el momento hasta el cual se espera que el
lote del medicamento se mantenga dentro de sus
especificaciones de estabilidad, siempre que se
almacene bajo condiciones de conservación
propuestas.
Después de esta fecha el medicamento no puede
ser utilizado.
FECHA DE
CADUCIDAD
=
FECHA DE
COMERCIALIZACIÓN
+
PERIODO DE
VALIDEZ
282012

29. Obtener medicamentos lo más estables posibles
Conocer la estabilidad de los medicamentos
Selección de la formulación más estable
Selección del acondicionamiento que proporcione
mayor estabilidad
Recomendación de las condiciones de conservación
Determinación del periodo de validez del
medicamento.
292012

30.  Criterios estadísticos, que incluyan: tamaño de
la muestra e intervalos del ensayo, para
asegurar la validez del estudio de estabilidad de
la característica ensayada.
 Condiciones de almacenamiento para el estudio.
 Métodos de ensayo fiables, significativos y
específicos.
 Ensayos en los envases de comercialización.
 Ensayos de medicamentos antes y después de
ser reconstituidos.
302012

31. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
RECURSOS DE ESTABILIZACIÓN
1º Causas de
alteración
2º Formulación y
acondicionamiento
3º Condiciones de
conservación
4º Periodo de
validez
312012

32. La ecuación de velocidad de orden cero es:
At = A0 - K0 t t1/2 = A0/2K0 t90 =A0/10K0
Para orden uno:
Ln A = Ln A0 - K t t1/2 = 0,693/K t90 =0,105/K
ln (0.9A0) = ln A0 – Kt90%
ln 0.9 + ln A0 = ln A0 – Kt90%
ln 0.9 = - Kt90%
- 0.105 = - Kt90%
t90% = 0.105/K
0.9A0) = A0 – Kt90%
0.9 + A0 = A0 – Kt90%
0.1 A0 = - Kt90%
A0/10 = - Kt90%
t90% = A0/10K
322012

33. E
N
E
R
G
Í
A
L
I
B
R
E
G*
G
ESTADO DE TRANSICIÓN
A + B
C
Avance de la reacción
G* = Energía de activación
La velocidad de reacción no depende de la diferencia
De energía entre reactivos y productos
Si G de C es < que la
de A + B →
EXOTÉRMICA 332012

34. K = A e(-Ea/RT)
Ecuación de
ArrheniusDonde:
K = Constante de velocidad de reacción de algún orden
A = Constante dependiente de del sistema
Ea = Energía de activación
T = Temperatura absoluta ºK ( 1 ºC = 273.16 ºK)
R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/ºK - mol;
1,987 cal /ºK - mol) .
342012

35. 352012

36. 1. Se conoce el periodo de expiración (T90) para Tº
ambiente, ¿Cuál es el (T90) para una Tº en el
refrigerador?
2. Si el (T90) se reporta para una Tº en refrigerador,
¿Cuál es el (T90) para una Tº ambiente?
3. Si se conoce el (T90) para Tº ambiente, y se desea
calentar el producto (aumentar solubilidad,
esterilizar), ¿Cuál es el porcentaje de
descomposición esperado a la Tº trabajada?
4. Se da el (T90) para Tº de refrigerador, luego el
producto es puesto a Tº ambiente por un periodo, y
luego es retornado al refrigerador, ¿Cuál será el
nuevo (T90)?
362012

37. Compuesto Reacción Ea (Kcal/mol)
Acido ascórbico
Aspirina
Atropina
Benzocaína
Cloramfenicol
Epinefrina
Procaína
Tiamina
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
23
14
14
19
20
23
14
20
El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol
con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.
372012

38. 1. Objetivo del estudio de estabilidad
2. Características de las muestras a analizar
3. Condiciones de almacenamiento de las
muestras
4. Frecuencia de muestreo
5. Propiedades a analizar en las muestras a
cada tiempo de muestreo
6. Presentación y evaluación de los resultados
7. Conclusiones
382012

39. 1. Determinar causas de alteración (luz, agua, etc)
2. Estimación rápida de estabilidad química
3. Determinar cinéticas de degradación
4. Identificar productos de degradación
5. Detectar incompatibilidades
6. Seleccionar formulaciones
7. Seleccionar acondicionamiento
8. Determinar el periodo de validez
9. Determinar la estabilidad en condiciones de
conservación esporádicas
10. Determinar la estabilidad durante el uso
11. Determinar la estabilidad en la administración.
392012

40. La predicción de la vida en estantería debe
adoptarse tras un estudio analítico diseñado
cuidadosamente de los diferentes componentes de
cada producto farmacéutico, para que el estudio
sea significativo.
Garret y Carper, determinaron el t90 de
preparaciones farmacéuticas, utilizando métodos
de ensayos acelerados, sustentados sobre
principios de cinética química .
402012

41. K 40ºC
K 50ºC
K 60º
K 70º
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
Ó
N
Tiempo (h)
70ºC
60ºC
50ºC
40ºC
30ºC
25ºC
20ºC
Log K
→
1/T ºK
412012

42. Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la región de
pH (5-11) es 9 x10-6 s-1 a 120ºC. La energía de activación es 22,9
Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantería a 25ºC.
)
393
1
298
1
(
)987,1)(3,2(
9,22
)(log
120
25
K
K
06,4)(log
120
25
K
K
5
120
25
107,8 x
K
K
)109()107,8( 165
25 sxxK
110
25 1085,7 sxK sx
sx
t 8
11090 1034,1
1085,7
105,0
añost 25,490 422012

43. Garantizar la estabilidad del producto
durante su comercialización y uso
-Establecer condiciones de conservación
-Establecer el periodo de validez
-Establecer condiciones medioambientales a evitar
-Establecer condiciones y periodo de uso (multidosis, reconstituidos,
etc.)
432012

44. Estudios de estabilidad
Fechas de caducidad
Condiciones de almacenamiento
GMP
(good manufacturing practices)
Code of federal regulation (EEUU) establece:
El estudio de estabilidad permitirá
establecer una fecha de expiración del
producto y también sus condiciones de
almacenamiento.
La selección de la muestra y su tamaño
debe hacerse sobre la base de un criterio
estadístico.
1.
2.
442012

45. En el protocolo experimental deben estar
claramente establecidas las condiciones de
almacenamiento.
El estudio deberá realizarse en sus envases
definitivos.
Deben emplearse métodos de cuantificación
específicos y confiables.
Los productos para reconstitución requerirán de
2 estudios: antes y después de ser
reconstituidos.
5.
3.
4.
452012

46. Es un plan detalladamente descrito que se usa para generar y analizar todos los
datos de estabilidad necesarios para apoyar el período de validez de un producto o
el plazo de reensayo de una sustancia. Debe incluir la información siguiente:
Grado técnico y fabricante de la sustancia y los ingredientes
Tipo, tamaño y número de lotes
Tipo, tamaño y calidad del envase primario y cierre
Parámetros de prueba
Métodos de ensayo
Criterios de aceptación
Tiempos de ensayo
Condiciones de almacenamiento para el ensayo
Orientación de los envases durante el almacenamiento
Plan de muestreo
Evaluación y análisis estadístico
Presentación de datos
Período de validez o de reensayo propuesto 462012

47. Resumen del Informe de estabilidad para un Producto
•Número del Estudio Composición del Envase/Suministrador
•Nombre del Producto/Número del Lote/ Composición del Cierre/Suministrador
Número de Control , Sello/Suministrador
•Código/Número de la Formulación Fabricación/Lugar/Fecha
•Forma de Dosis/Fortaleza Envasador/Lugar/Fecha
•Tipo del lote y tamaño Ubicación de los Datos en la Solicitud
•Condiciones de Almacenamiento Fallos en las Especificaciones
•Sustancia Activa/Lugar de Fabricación/
Número de Lote Período que se informa
•Duración del Estudio
Lotes que se usaron en estudios clínicos y bioestudios (Especificar)
Lotes de formulaciones diferentes
472012

48. TIPOS DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD
Según las condiciones de almacenamiento:
 ENSAYOS DE ESTRES
 ENSAYOS ACELERADOS
 ENSAYOS DE VIDA DE ESTANTE
Segun el propósito:
 ESTUDIOS FORMALES
 ESTUDIOS EN CURSO
482012

49. Ensayos acelerados: Diseñados para incrementar la velocidad
de degradación química o cambios físicos con el empleo de
condiciones de almacenamiento exageradas
Ensayos de Estrés: Se llevan a cabo en las condiciones más
drásticas para determinar la estabilidad intrínseca de la molécula y
los patrones de degradación.
Estudios de Vida de Estante: Los estudios de estabilidad que
se realizan a tiempo y temperatura reales
Ensayos formales: Los estudios de estabilidad que se realizan
para el registro
Estudios en curso: Los estudios de estabilidad que se realizan
para confirmar con la producción en curso el período de validez
provisional otorgado con el registro 492012

50. Condiciones de Almacenamiento Armonizadas
según la Zona Climática y Tipo de Estudio
Zona Climática Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
I,II,III,IV Acelerado 40 C/75 % HR
I, II Vida de Estante 25 C/60 % HR
III Vida de Estante 30 C/30 % HR
IV Vida de Estante a) 30 C/70 % HR
b) 30 C/75 % HR
502012

51. Zonas climáticas
Las cuatro zonas dentro de las cuales el mundo
esta clasificado, sustentado sobre la
prevalencia de las condiciones climáticas
anuales, por ejemplo:
Zona I : Templado
Zona II : Sub-tropical, con posible humedad alta
Zona III : Caliente y seca
Zona IV : Caliente y húmeda
512012

52. Ensayos de estabilidad. Producto
Terminado (PT)
PT
Excipientes
Envase
Primario
Tamaño del
Lote
Proceso
Formulación
Plazo de Validez/
Condiciones de
Almacenamiento
Presentación
522012

53. 532012

54. Contenido
 Generalidades
 Ensayos de Fotoestabilidad
 Selección de Lotes
 Sistema Cierre/ Contenedor
 Especificación
 Frecuencia de Ensayo
542012

55. Contenido
 Compromiso de Estabilidad
 Evaluación
 Declaración/ Etiquetado
 Condiciones de Almacenamiento
552012

56. Ensayo de Fotoestabilidad
El ensayos de fotoestabilidad debe
conducirse al menos en un (1) lote primario del
producto, si procede.
Las condiciones estándares del ensayo de
fotoestabilidad se describen en ICH Q1B
562012

57. Número de lotes: Al menos 3 lotes primarios (para ensayos
acelerados y de vida de estante).
Tipos de lotes: 2 pueden ser como mínimo de escala piloto.
(misma formulación, mismo envase, proceso semejante, misma
calidad, mismas especificaciones del producto de comercializa-
ción.) El tercero puede ser menor, si se justifica (Ej. 25 000 o 50
000 tabletas).
Estudios para cada tamaño de envase a menos que se apliquen
métodos de « bracketing o matrixing » (entre paréntesis o
matricial)
Siempre que sea posible, fabricados con diferentes lotes de
sustancia activa
Selección de Lotes
572012

58. Estudios realizados en la forma de dosis envasadas en el
sistema cierre/ contenedor propuesto para la
comercialización (incluyendo, cuando corresponda
cualquier envase secundario y etiqueta).
Cualquier estudio realizado en el producto fuera de su
envase primario o con otro material de envase debe
considerarse parte de estudios de estrés o información de
apoyo, respectivamente.
582012

59. Una especificación es la lista de ensayos de referen-
cia, de procedimientos analíticos, criterios de
aceptación (incluyendo el concepto de diferentes
criterios de aceptación para la liberación y para
especificaciones de la vida de estante). (ICH Q6A y
Q6B).
Las especificaciones para los productos de
degradación se establecen en Q3B.
592012

60.  Incluyen el ensayo de los atributos del producto
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y
con probabilidad de influenciar la calidad, seguridad y/
o eficacia.
 Son atributos físicos, químicos, biológicos y micro-
biológicos, contenido de preservos (como antioxidan-
tes y preservos anitimicrobianos) y ensayos de funcio-
nalidad como entrega de dosis en sistemas de entrega.
 Los procedimientos analíticos completamente
validados e indicadores de la estabilidad.
Especificaciones
602012

61.  Las diferencias entre la especificación de libera-
ción y la de vida de estante para preservos antimi-
crobianos se deben respaldar con una correlación
validada del contenido químico y la efectividad del
preservo demostrada en el desarrollo del producto en
su formulación final.
 Con o sin diferencia entre ambas
especificaciones, a un lote primario de
estabilidad se le realiza el ensayo de
efectividad de preservo al final del plazo de
validez propuesto (además de su contenido).
Especificaciones
612012

62. Estudios a Largo Plazo: Frecuencia suficiente para
establecer el perfil de estabilidad del producto
Para productos con plazo de validez de 12 meses:
0, 3, 6, 9, 12 (Cada 3 meses el primer año)
18, 24 (Cada 6 meses el segundo año)
36, 48, 60 (Anualmente, hasta los 5 años)
622012

63. Estudios acelerados: Se recomienda un estudio con
un mínimo de 3 puntos incluyendo el inicial y final. Para
un estudio de 6 meses:
Inicial 0 mes
Intermedio 3 meses
Final 6 meses
Si existen sospechas de cambios se puede incluir un cuarto punto o añadir más
muestras al punto final
632012

64. Estudios en condiciones intermedias de almace-
namiento: Se recomienda un mínimo de 4 puntos
incluyendo el inicial y el final.
Para un estudio de 12 meses:
Inicial 0 mes
Intermedios 6 y 9 meses
Final 12 meses
642012

65. Se pueden aplicar diseños con
frecuencia de ensayo reducida o con
ciertos factores de combinación, que
no se ensayan todos, siempre y cuando
se justifiquen (Ej. Corchetes o
Matrices).
Frecuencia de Ensayo
652012

66. Las condiciones y duración del estudio cubren el almace-
namiento, embarque y uso, y prueban la estabilidad tér-
mica y la sensibilidad a la humedad o el potencial de pér-
dida de solvente.
Los productos para reconstituir requieren estudios de
estabilidad formales después de la reconstitución para
brindar información sobre la preparación, almacenamien-
to y período de uso para el producto diluido o reconsti-
tuido.
Condiciones de Almacenamiento
662012

67. Los Estudios del Producto Reconstituido se realizan
a través de todo el período de uso de lotes primarios
como parte del estudio de estabilidad formal, al inicio y
al final del estudio. Si no está terminado el estudio de
vida de estante a largo plazo antes de la solicitud del
registro se realiza a los 12 meses.
Los Estudios a Largo Plazo son como mínimo de 12
meses al solicitar el registro y se extienden hasta cubrir la
vida de estante propuesta. (Los datos del estudio acelerado
y de condiciones intermedias se usan para evaluar el efecto
de cortas salidas fuera de las condiciones establecidas, como
sucede en el despacho)
Condiciones de Almacenamiento
672012

68. Tipo de Estudio Condiciones de almacenamiento Tiempo
Mínimo
Largo Plazo
25 C 2 C/ 60% HR 5%
ó
* 30 C 2 C/ 65% HR 5%
12 meses
Intermedio ** 30 C 2 C/ 65% HR 5% 6 meses
Acelerado 40 C 2 C/ 75% HR 5% 6 meses
Caso General
Condiciones de Almacenamiento
* A elección ** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
682012

69. • Cambio del 5% en la valoración, o no alcanzar el criterio de
aceptación de potencia al emplear métodos biológicos o
inmunológicos;
• Productos de degradación superiores al límite de aceptación;
• No alcanzar el criterio de aceptación para la descripción,
atributos físicos, y ensayo de funcionalidad (Ej. Color, separación
de fases, resuspendibilidad, caking, dureza, entrega de dosis por
actuación); sin embargo, para estudios acelerados algunos
cambios físicos resultan lógicos;
• pH fuera de especificaciones;
• Disolución fuera de especificaciones en 12 unidades.
692012

70. Permeabilidad de los envases primarios
• Productos envasados en envases impermeables: No se
requieren estudios en ninguna condición de humedad
controlada.
• Productos de base acuosa envasados en envases
semi-permeables: Requieren evaluación adicional
de la potencial pérdida de agua en condiciones de
baja humedad.
702012

71. Tipo de Estudio Condiciones Tiempo
Mínimo
Largo Plazo
25 C 2 C/ 40% HR 5%
ó
* 30 C 2 C/ 35% HR 5%
12 meses
Intermedio ** 30 C 2 C/ 65% HR 5% 6 meses
Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables
Acelerado 40 C 2 C/ no más de 25% HR 6 meses
* A elección ** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
712012

72. Pérdida
Condición de almacenamiento Tiempo del
estudio
* 5% 40 C 2 C/ 25% HR 5% 3 meses
Cambios significativos en la pérdida de agua
* Para envases de 1 mL o menos, si se justifica puede ser apropiado
722012

73. 65% HR 35% HR 1,9
Humedad Relativa
Alternativa
Humedad Relativa de
Referencia
Relación de pérdida de
agua a una temperatura
dada
60% HR 25% HR 1,9
60% HR 40% HR 1,5
Ejemplo para determinación de la pérdida de agua a una
misma temperatura
75% HR 25% HR 3,0
Ej. Para calcular la pérdida a 75% HR se multiplica la pérdida
medida al 25% HR X 3 (Se requiere demostrar primero que la
pérdida es lineal) 732012

74. Tipo de Estudio
Condiciones de
Almacenamiento
Tiempo Mínimo
de Estudio
Largo plazo 5 C 3 C 12 meses
* Acelerado 25 C 2 C/ 60% HR 5% 6 meses
Productos de almacenamiento en refrigeración. (2 a 8 C)
* Si ocurre un cambio significativo entre los 3 y 6 meses, la vida de
estante se basará en los datos disponibles a largo plazo. Si ocurre en los
primeros 3 meses, discutir y respaldar con un lote por 3 meses con mayor
frecuencia de ensayo. En estos casos no se requieren 6 meses de estudio
742012

75. Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Largo Plazo -20 C 5 C 12 meses
Para productos con almacenamiento en congelación
Estudio de 1 lote a temperatura de 5 ° C ± 3 °C,
o 25 °C ± 2 °C durante un período de tiempo
apropiado
752012

76. Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Caso a caso Caso a caso Caso a caso
Productos con almacenamiento por debajo de – 20 C
762012

77. Aplica siempre que los estudios a largo plazo con los
lotes primarios no cubren la vida de estante otorgada
con la aprobación, con el objetivo de continuar los
estudios post aprobación para establecer firmemente
la vida de estante
• Se emplea el mismo protocolo de los lotes primarios
• Si hay cambios significativos en los estudios acelerados del
compromiso, se deben realizar también estudios en la condición
intermedia
• Si hay cambios significativos en el estudio acelerado con lotes
primarios el compromiso implica estudios intermedios o
acelerados 772012

78.  Tiempo incompleto: Continuar los estudios a
largo plazo durante la vida de estante propuesta y
los estudios acelerados por 6 meses;
 Menos de 3 lotes de producción: Continuar los
estudios a largo plazo a través de la vida de
estante y los estudios acelerados por 3 meses y
colocar lotes de producción adicionales para un
total de 3 en estudios a largo plazo y acelerados;
 Lotes Pilotos: Colocar los 3 primeros lotes de
producción en estudios a largo plazo por el
tiempo de la vida de estante y acelerados por
6 meses. 782012

79.  La evaluación y presentación de la información de estabilidad
requiere enfoque sistemático de los resultados de ensayos
físicos, químicos, biológicos y microbiológicos y atributos
particulares de las formas de dosis (Ej. Disolución);
 El propósito del estudio de estabilidad es –basado en los
ensayos de un mínimo de 3 lotes del producto-establecer
la vida de estante e instrucciones de almacenamiento aplicables
a los futuros lotes fabricados y envasados en circunstancias
similares, por lo que el grado de variabilidad de los lotes
individuales afecta la confianza de que éstos se mantengan
dentro de las especificaciones a través de su vida de estante;
792012

80.  Ante degradación o variabilidad muy pequeña
normalmente no es necesario realizar análisis
estadísticos, sino que se justifica la omisión;
 Un enfoque adecuado para analizar los datos
de un atributo cuantitativo que se espera que
cambie con el tiempo, es determinar el tiempo en
el cual la curva de degradación intersecta el
criterio de aceptación de la especificación con
una confianza del 95%, una cola. Si el análisis
muestra variabilidad lote a lote pequeña se debe
combinar los datos en un estimado general.
802012

81. Para ello se aplica primero un ensayo estadístico
adecuado (por ejemplo, valores para el nivel de
significación del rechazo de más de 0,25) a las
pendientes de las líneas de regresión y los interceptos a
tiempo cero para los lotes individuales. Si no es
adecuado combinar los datos de varios lotes, la vida
media general deberá basarse en el tiempo mínimo que
se espera que un lote se mantenga dentro del criterio de
aceptación.
812012

82.  Si se justifica, se puede realizar una extrapolación limitada de
los datos de tiempo real de las condiciones a largo plazo. Esta
justificación se debe basar en el conocimiento del mecanismo de
degradación, los resultados de los ensayos acelarados, la bondad del
modelo matemático escogido, el tamaño de los lotes y la existencia de
datos de apoyo para la estabilidad. Esta extrapolación asume que el
mismo patrón de degradación aplica más allá de los datos observados.
 Cualquier evaluación debe considerar no solamente el contenido,
sino también los productos de degradación y los demás atributos.
Cuando proceda se debe tomar en cuenta el balance de masa.
822012

83.  La forma en la que se declara el almacenamiento estará
de acuerdo con los requerimientos
nacionales/internacionales y estará basada en la evaluación
de la estabilidad del producto.
 Se brindarán instrucciones específicas cuando aplique, por
ejemplo, « No Congelar »
 No deben emplearse términos ambiguos como
«Temperatura Ambiente»
832012

84. El equipo debe ser capaz de controlar rangos de
temperatura de ± 2°C y humedad relativa de ± 5% RH.
Deben supervisarse las temperaturas y humedades
durante el almacenamiento del estudio de estabilidad.
Los cambios cortos del sistema debido al abrir la puerta
de los equipos se aceptan como inevitables. El efecto de
algunos errores que podrían afectar los resultados de
estabilidad, deben informarse.
Errores que exceden estos rangos (es decir, ± 2°C y/o ±
5% RH) por más de 24 horas deben describirse, y
evaluarse en el informe del estudio.
842012

85. Para el registro de principios activos o
especialidades farmacéuticas, cuando la
molécula o producto farmacéutico lo permita se
deben realizar estudios forzados a 40ºC 2ºC y
una humedad relativa (HR) del 75% 5% por un
periodo de seis meses.
Para el caso de ensayos a largo plazo, la
temperatura será de 25ºC 2ºC y una HR de
60% 5%, por un periodo de 12 meses.
Si existieran cambios en los estudios acelerados,
debe realizarse un estudio a 30ºC y una HR de
60%.
852012

86. 862012

87. 872012

88. Se recomienda que para productos que tienen
envases semipermeables, como gotas nasales, en
envases de plástico, se trabajen a 10 - 20 % de HR.
Estudios formales de estabilidad, consisten en
ensayos primarios para mostrar que la sustancia
medicamentosa permanecerá dentro de un valor
especificado, durante el periodo de re-ensayo (El
primer ensayo se considera aquel realizado antes de
salir al mercado), manteniendo bajo condiciones de
almacenamiento normales.
882012

89. Los estudios deben incluir ensayos estadísticos
de homogeneidad de las pendientes interlotes
(valores p para rechazar igualdad menores de
0,25). Si son homogéneos se considera el total de
datos y si existe diferencia se considera el lote
con la mayor pendiente.
En la etiqueta debe ir el rango de temperaturas
de mantenimiento establecida. No debe
utilizarse los términos "Temperatura Ambiente".
892012

90. 902012

91. Un cambio significativo en los ensayos , significa:
Pérdida del 5% de su potencia
Cantidad del producto de degradación mayor que el
limite.
El producto excede en su pH límite.
La disolución excede los límites para 12 tabletas o
cápsulas.
Fallo en las apreciaciones de color, separación de fases,
resuspendibilidad, dureza, sedimentación, entre otras
consideradas para el acaso importante.
912012

92. 92
Interceptos comunes
Pendientes comunes
Interceptos diferentes
Pendientes comunes
Interceptos comunes
Pendientes diferentes
Interceptos diferentes
Pendientes diferentes
2012

93. 932012

94. Table 11.4.1 ANCOVA Table for Data Set 1
Source of variation df Sum of Squares F Statistic P value
Intercepts 5 0.60 2.85 0.038
Time 1 21.52 503.24 <0.001
Different in Slopes 5 0.35 1.64 0.186
Error 25 1.07
Source: Ruberg and Stegeman (1991).
942012

95. LotedeTabletasquereportantener 50mg
El fabricanteindicóqueserealicelaproducciónconun4%deexceso(52mg)
Seeligieronal azar trestabletasparacadatiempoaensayar
Meses mg Promedio
0 51
0 51
0 53 51.67
3 51
3 50
3 52 51.00
6 50
6 52
6 48 50.00
9 49
9 51
9 51 50.33
12 49
12 48
12 47 48.00
18 47
18 45
18 49 47.00
Cinética de degradaciónde ordencero
(C= Co- Kt)
y= -0.2667x+ 51.8
R2
= 0.6054
44
46
48
50
52
54
0 5 10 15 20
Meses
mgp.a.
Tratamiento estadístico para la determinación del
periodo de expiración, según la FDA.
952012

96. Intervalo de confianza de X para un Y dado:
2
2
,
)(
)(1
)(
XX
XX
N
StY xy
El valor de t es para N – 2 g.l. ,
para el 95% (0,975) el valor de t
es 2,12.
962012

97. g
XXXXNgbStXgX xy
1
)(/])(/)1[(]/)([)( 22
,
Donde:
22
2
,
2
)(
)(
XXb
St
g
xy
Intervalo de confianza de Y para un X dado:
972012

98. 2
2
,
)(
)(1
1)(
XX
XX
N
StY xy
g
XXXXNgNbStXgX xy
1
)(/])(/)1()1[(]/)([)( 22
,
22
2
,
2
)(
)(
XXb
St
g
xy
Para predecir un intervalo de Y con un X dado:
Para predecir un intervalo de X con un Y especificado:
982012

99. Intervalos de confianza para la pendiente y
el intercepto:
Para pendiente (b):
2
,
)(
)(
)(
XX
St
bStb
xY
b
992012

100. Para intercepto (a):
2
2
,
)(
1
)()(
XX
X
N
StaSta xYa
10
02012

101. 10
12012