O documento descreve o metabolismo de ácidos graxos, incluindo sua estrutura, fontes, armazenamento, transporte, oxidação e síntese. Os principais pontos são: (1) Ácidos graxos são oxidados para produzir energia ou armazenados como triacilgliceróis; (2) Sua oxidação ocorre na mitocôndria e gera acetil-CoA para o ciclo de Krebs; (3) Em jejum, ácidos graxos são mobilizados do tecido adiposo e oxidados

1. Metabolismo de Ácidos Graxos
Profa. Dra. Aline Maria da Silva
Departamento de Bioquímica
Instituto de Química- USP

2. Ácidos carboxílicos com cadeia carbônica longa
Ácidos graxos: (14 a 24 carbonos) sem ramificações,
contendo ou não insaturações.
Grupo
carboxila
Cadeia
carbônica
Estearato Oleato
forma ionizada do ácido forma ionizada do ácido oleico
esteárico (18 carbonos) (18 carbonos, 1 insaturação em
configuração cis)

3. Ácido mirístico
Ácido palmítico
Ácido esteárico

4. Ácido palmitoleico
Ácido oleico
Ácido linoleico
(família ômega-6)
Ácido α-linolênico
(família ômega-3)
Carbono ω
Ácidos graxos ômega-3

5. Os ácidos graxos são armazenados como triacilgliceróis
triacilglicerol
Glicerol
1-estearoil, 2-linoleil, 3-palmitoil- glicerol

6. Os triacilgliceróis são reservas altamente concentradas de energia
metabólica porque são reduzidos e anidros.
Micrografia eletrônica de
uma adipócito: uma pequena
faixa de citoplasma circunda
o enorme depósito de
triacilgliceróis.
• As células adiposas são
especializadas para síntese e
armazenamento de triacilgliceróis.
• Os triacilgliceróis são apolares e
por isto são armazenados em forma
quase anidra (sem água).
• As reservas de triacilgliceróis
podem sustentar energeticamente
as funções biológicas por várias
semanas.

7. O rendimento da oxidação de ácidos graxos é ~9kcal/g
enquanto que carboidratos e proteínas rendem ~4kcal/g.
Nutrientes Produtos
ricos em pobres em
energia energia
Catabolismo
Carboidratos CO2
Proteínas H20
Lipídios NH3
energia
química
Moléculas
Macromoléculas
precursoras
Proteínas Anabolismo Aminoácidos
Polissacarídeos Açucares
Lipidios Ácidos graxos
Ácidos Nucleicos Bases nitrogenadas

8. fosfolipídios
Triacilgliceróis Ácidos graxos
Glicogênio
Acetil Acetoacetil
-CoA
-CoA
Ácidos graxos Triacilgliceróis
Catabolismo fosfolipídios
Anabolismo
Fontes de Ácidos Graxos: Dieta, Estoque de gorduras, Síntese de outras fontes

9. As gorduras da dieta são digeridas no estômago e intestino
delgado por lipases gástrica e pancreática
Depois da ingestão, os
triacilgliceróis (TAG) são
emulsificados pelos sais biliares
(incorporados em micelas que
facilitam a açao das lipases).
Os principais produtos da ação das
lipases são 2-monoacilgliceróis Ácidos biliares como o
e ácidos graxos livres que são glicolato atuam como
absorvidos pelas células detergentes.
epiteliais que revestem o
intestino delgado
triacilglicerol diacilglicerol monoacilglicerol

10. Célula da mucosa epitelial
Triacilgliceróis Outros lipídios,
proteínas
Quilomicrons Sistema
linfático
Ácidos graxos
Triacilgliceróis
Sangue
Monoacilgliceróis
• Tecido adiposo
• Músculo
Os 2-monoacilgliceróis e ácidos graxos livres são absorvidos
pelas células epiteliais que revestem o intestino delgado e são
reconvertidos em TAG que são empacotados com proteínas
específicas e colesterol da dieta em quilomicrons.

11. Quilomícron
Apoliproteínas
Fosfolipídios
Colesterol
Triacilgliceróis

12. Lipídios ingeridos Ácidos graxos são
da dieta oxidados ou re-
esterificados para
armazenamento
Vesícula biliar
Miócito ou
adipócito
Intestino
delgado Ácidos graxos
entram nas células
1 Emulsificação com
sais biliares formando
micelas mistas Ativação da
lipoproteína
Lipases Capilares lipase
intestinais
Mucosa intestinal Quilomicrons
degradam TAG
movem-se através
do sistema linfático e
Ácidos graxos e sanguíneo para os
monoacilglicerol são tecidos
absorvidos pela
mucosa intestinal e Formação dos
reconvertidos em TAG quilomicrons

13. Estado alimentado
O fígado é outra fonte de ácidos
graxos livres no estado
alimentado. Os ácidos graxos são
provenientes do excesso de
carboidratos e aminoácidos.
Esses ácidos graxos são ligados
em TAG e acondicionados em
VLDL (lipoproteína de densidade
muito baixa), que é secretada na
corrente sanguínea.
TAG em quilomicrons e VLDL são hidrolisados por lipases localizada na
superfície de células endoteliais de capilares de tecidos, como o adiposo e
músculo esquelético.
A apoproteína ApoC-II (apo = lipoproteína na sua forma livre de lipídio),
encontrada em quilomicrons e em VLDL, ativa esse processo.

14. Quilomicrons dão
aparência leitosa
Plasma Plasma
sanguíneo sanguíneo
após jejum após refeição

15. Hormônios sinalizam a mobilização de
gorduras armazenada
• Os hormônios adrenalina (epinefrina) e glucagon,
secretados quando a glicemia está baixa ativam a
liberação de ácidos graxos dos triacilgliceróis.
• Os ácidos graxos liberados dos adipócitos vão
para corrente sanguínea onde ligam-se a
albumina.
• Os ácidos graxos são transportados para tecidos
como músculo, coração e córtex renal.

16. Hormônios (glucagon, adrenalina) sinalizam a
mobilização de gorduras armazenada
Adenilil
ciclase
Ácidos graxos livres
Proteína Proteína
quinase A quinase A Outras lipases

17. triacilglicerol Hepatócito
Lipase
Outros tecidos
glicerol
Ácidos graxos livres

18. O glicerol não pode ser aproveitado pelos adipócitos que não tem
glicerol quinase. É liberado na circulação. No fígado e em outros
tecidos é convertido em diidroxiacetona fosfato.
Glicerol
quinase
Glicerol Glicerol 3-
fosfato
Triose fosfato isomerase
Glicerol 3-
fosfato
desidrogenase Diidroxiacetona Gliceraldeído
fosfato 3-fosfato
(Glicólise)

19. Degradação dos ácidos graxos
acil-CoA sintetase
• Por ser a ligação C-C nos ácidos graxos relativamente estável,
eles tem que ser ativados antes da degradação (oxidação).
• O AG é convertido em acil-CoA em reação de 2 passos pela acil-
CoA sintetase.
• Os acil-CoA são compostos ricos em energia.
• A ligação tioéster é formada as custas da quebra de uma
ligação anidrido fosfórico ATP → AMP +PPi
• O pirofosfato é hidrolisado a 2 Pi numa reação irreversível, que
torna o processo todo irreversível

20. O ácido graxo é convertido em acil-CoA em reação de 2 passos
pela acil-CoA sintetase
ácido graxo
acil-CoA
sintetase
acil-adenilato
(ligado a enzima)
pirofosfato
acil-CoA
pirofosfatase sintetase
acil-CoA
Ligação tioéster entre a
carboxila do ácido graxo e
o grupo SH da CoA

21. Grupo tiol
reativo
Coenzima A

22. Os ácidos graxos ativados são transportados para a matriz
mitocondrial através de sua ligação a carnitina.
Membrana Membrana
mitocondrial externa mitocondrial interna
Carnitina acil-
transferase II
Carnitina acil- Translocase
transferase I
Carnitina é
sintetizada a
partir de
aminoácidos

23. 8 acetil-CoA
C16
Ciclo do
Reação de β-oxidação: ácido
na matriz mitocondrial cítrico
acil-CoA é oxidada a
acetil-CoA produzindo
NADH e FADH2
Cadeia de
transporte de
elétrons

24. β-oxidação

25. palmitoil-CoA
1- Oxidação de acil-CoA a Acil-CoA
enoil-CoA desidrogenase
enoil-CoA
2- Hidratação da dupla
enoil-CoA
formando 3-hidroxiacil-CoA hidratase
3-Oxidação do grupo L-β-hidroxi-
hidroxila do carbono β acil-CoA
β-hidrociacil-CoA
formando carbonila
desidrogenase
β-cetoacil-CoA
4-cisão da β-cetoacil-CoA por
uma reação com uma tiolase
molécula de CoA:
encurtamento de dois átomos
de carbono
(C14) acil-CoA
miristoil-CoA

26. Primeiras três rodadas na
degradação do palmitato.

27. Palmitoil-CoA (16 C) + 7CoA + 7FAD+ 7NAD+ + 7 H2O
8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7H+

28. Rendimento de ATP durante a oxidação de uma molécula de
palmitoil-CoA a CO2 e H2O
Enzima: etapa de Número de NADH ou ATP formado*
oxidação FADH2 formado
* Estes cálculos assumem que a fosforilação oxidativa mitocondrial
produz 1,5 ATP por FADH2 oxidado e 2,5 ATP por NADH oxidado.
O GTP produzido nesta etapa rende 1 ATP em uma reação catalisada
pela nucleosídeo difosfato quinase.
- ATP da ativação do palmitato (2 ligações ricas em energia) = 2 ATP = 106

29. A oxidação de ácidos graxos insaturados requer enzimas
adicionais.
Oleil-CoA
Os AG insaturados são 3 ciclos de
comuns em tecidos β-oxidação
animais e vegetais e
suas configurações são
quase sempre cis
Enoil-CoA
isomerase
5 ciclos de
Os AG poliinsaturados β-oxidação
requerem outras
isomerases e redutases.

30. Ácidos graxos com número ímpar de carbonos (raros!)
são oxidados do mesmo modo que os de cadeia de
número par, exceto quanto à produção de propionil CoA e
acetil CoA no último ciclo da β-oxidação.
metilmalonil CoA mutase – cobalamina (vitamina B12)
propionil CoA carboxilase
propionil CoA D-metilmalonil CoA L-metilmalonil CoA
Ciclo de Krebs
Succinil CoA

31. Quando predomina a degradação de lipídios ocorre a
formação de corpos cetônicos.
A entrada de acetil-CoA no ciclo de Krebs depende da
disponibilidade de oxaloacetato, que diminui quando não
há glicose disponível. Piruvato carboxilase
Oxaloacetato é formado a partir de piruvato. No jejum ou
diabetes, oxaloacetato é usado para formar glicose, e não
está disponível para condensação com acetil-CoA.
Hidroxi butirato
desidrogenase
tiolase
D-3-hidroxi-
butirato
Hidroximetil Enzima de
glutaril coA clivagem
sintase
acetoacetil-CoA 3-hidroxi-3 metil- acetoacetato acetona
glutaril CoA

32. Os corpos cetônicos
produzidos no fígado caem
na corrente sanguínea.
Nas mitocôndrias do
músculo cardíaco, cortéx
renal e outros tecidos, os
corpos cetônicos são
convertidos em acetoacetato
que é utilizado como fonte
de energia
Durante o jejum prolongado
e no diabetes, o cérebro se
adapta a utilização de corpos
cetônicos com fonte de
energia.
β-cetoacil transferase
ausente no fígado
Cetose= elevada concentração de
Corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e
na urina (cetonúria)
Cetonemia resulta em acidose

33. Síntese de ácidos graxos
Se carboidratos, gorduras e proteínas são consumidos em
quantidades que excedam as necessidades energéticas, o
excesso será armazenado na forma de triacilgliceróis.
A síntese de ácidos graxos ocorre no CITOSSOL das células,
preferencialmente no:
• Fígado
• Tecido adiposo
• Glândulas mamárias (na lactação)
A síntese de ácidos graxos está sujeita a diversos
mecanismos de controle, mas ocorre invariavelmente,
quando a carga energética celular é alta (ATP/ADP alta)

34. •A síntese de ácidos graxos tem acetil-CoA e malonil-
CoA como doadores de carbonos e NADPH como agente
redutor.
•As atividades enzimáticas para síntese de ácidos
graxos nos eucariotos estão presentes em uma única
cadeia polipeptídica da ácido graxo sintase.
• Os intermediários na síntese de ácidos graxos são
ligados a sufidrila terminal da fosfopanteteína ligada a
proteína carreadora de acilas (ACP)

35. Acetil-CoA para síntese de ácidos graxos provém
da mitocôndria e é formado a partir de:
- Piruvato (da glicose)
- Ácidos graxos (das gorduras)
- Alguns aminoácidos (das proteínas)
Acetil-CoA NÃO sai da mitocôndria diretamente.
Os átomos de carbonos do Acetil-CoA são
transportados para o citossol sob forma de
CITRATO.

36. Citrato
sintase
Acetil-CoA Oxaloacetato Citrato

37. Transporte de carbonos como acetil-CoA, com gasto de
ATP e formação de NADPH citossólico
Mitocôndria Citossol
citrato citrato ATP + HS-CoA
Citrato liase
ADP+ Pi
Acetil-CoA oxaloacetato Acetil-CoA
oxaloacetato
CO2 malato
NADP+
Piruvato carboxilase CO2
NADPH
Piruvato Piruvato
Ácido graxo

38. Membrana Membrana mitocondrial
mitocondrial interna externa
Citossol
Transportador
de citrato
Piruvato Citrato Citrato
desidrogenase sintase liase
Malato
desidrogenase
Malato
desidro-
genase
Transpor-
tador de
malato
Transporte de carbonos
Transportador
como acetil-CoA, com
de piruvato gasto de ATP e formação
de NADPH citossólico

39. A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA é a
etapa limitante da síntese de ácidos graxos:
Reação de ativação às
custas de gasto de 1 ATP
Acetil CoA
Acetil-CoA carboxilase
Malonil CoA
Citrato
Quinase- Carboxilase
Carboxi- Carboxi- Carboxi-
AMP parcialmente
lase lase lase ativa
ativa inativa inativa
Fosfatase

40. A acetil-CoA carboxilase tem como grupo
prostético a biotina
Acetil-CoA Malonil-CoA
Carboxilase Carboxilase
da biotina da acetil-
CoA

41. Durante a síntese de ácidos graxos os intermediários estão
acoplados a ACP
transacilase
Acetil CoA + ACP acetil-ACP + CoA
Malonil CoA + ACP malonil-ACP + CoA
fosfopanteteína
Proteína Carreadora de Acilas (ACP) Coenzima A

42. Os ácidos graxos são
sintetizados pela
repetição de reações de
condensação, redução,
desitratação e redução.
Os intermediários estão
sempre ligados a ACP.
Segunda
volta da
+ Malonil-ACP síntese

43. A liberação de CO2
impulsiona a
condensação.

44. + Malonil-ACP
Segunda rodada da síntese

45. As atividades enzimáticas para síntese de ácidos graxos nos eucariotos
estão presentes em uma única cadeia polipeptídica da ácido graxo sintase.
A unidade flexivel de fosfopanteteína da ACP transporta os substratos para
os centros ativos da enzima
Entrada do substrato
Condensação Redução Liberação
do
palmitato
ACP= Proteína carreadora de acila
AT= Acetil-CoA-ACP-transacilase
Translocação
MT= Malonil-CoA-ACP transacilase
CE =β-cetoacil-ACP sintase (Condensação)
KR= β-cetoacil-ACP redutase
DH= β-hidroxiacil desidratase
ER = enoil-ACP redutase
TE = Tioesterase

46. Acetil-CoA-ACP-transacilase Malonil-CoA-ACP transacilase
CE CE
CE
CE
ácido graxo
sintase
carregada com
grupos acetil e
malonil

47. β-cetoacil-ACP sintase (Enzima de
Condensação)
ácido graxo
sintase
carregada com
grupos acetil e
malonil
Condensação
Acetoacetil-ACP

48. β-cetoacil-ACP redutase
Acetoacetil-ACP
Redução do β-
ceto grupo
β-hidroxibutiril-ACP

49. Trans-Δ2-butenoil-ACP
Desitratação
β-hidroxibutiril-ACP
β-hidroxiacil desidratase

50. butiril-ACP
Translocação do
grupo butiril para
cisteína da β-
cetoacil-ACP
sintase
Redução da
dupla ligação Segunda
rodada
enoil-ACP redutase
Trans-Δ2-butenoil-ACP

51. Início da segunda rodada
Malonil-CoA-ACP transacilase
Condensação
β-cetoacil-ACP

52. Malonil-ACP Malonil-ACP
Malonil-ACP
Malonil-ACP
+
ácido adições
graxo de
sintase malonil-
ACP
Produto hidrolisado
por tioesterase
Palmitato

53. Estequiometria da síntese de ácidos graxos:
1- formação de 7 malonil-CoA
7 acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP → 7malonil-CoA + 7ADP + 7Pi + 14H+
2- Sete ciclos de condensação e redução
acetil-CoA + 7malonil-CoA + 14 NADPH + 20H+ → palmitato (C16)
+ 7CO2+ 8 CoA+ 14 NADP++ 6H2O
8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6H+ → palmitato (C16)
+ 14 NADP+ + 8CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi
1 NADPH é gerado para cada acetil CoA transferida da mitocôndria para o
citossol, portanto 8 NADPH vem desta etapa. Os demais 6 NADPH para síntese
provém da via das pentose-fosfato.

54. Membrana Membrana mitocondrial
mitocondrial interna externa
Citossol
Transportador
de citrato
Piruvato Citrato Citrato
desidrogenase sintase liase
Malato
desidrogenase
Malato
desidro-
genase
Enzima
Transpor- málica
tador de
malato
Transporte de carbonos
Transportador
como acetil-CoA, com
de piruvato gasto de ATP e formação
de NADPH citossólico

55. Enzima málica

56. A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA é a
etapa limitante da síntese de ácidos graxos:
Reação de ativação às
custas de gasto de 1 ATP
Acetil CoA
Acetil-CoA carboxilase
Malonil CoA
Citrato
Quinase Carboxilase
Carboxi- dependente Carboxi- Carboxi- parcialmente
lase de AMP lase lase ativa
ativa inativa inativa
Fosfatase
Controle alostérico
pelo citrato

57. Regulação da síntese de ácidos graxos
Inibe a fosfofrutoquinase
(glicólise)
Controle Citrato insulina
alostérico + liase
pelo citrato
Insulina Acetil- CoA Glucagon, adrenalina causam
causa carboxilase inativação da Acetil-CoA
ativação carboxilase (AMP ↑), inativam
a fosfatase, mantendo a ACC
fosforilada, inativa.
Controle
alostérico -
pelo Malonil-CoA inibe a
palmitoil- carnitina aciltransferase I
CoA (inibe transporte de
ácidos graxos para
mitocôndria prevenindo
sua degradação)