Nuevos tratamientos en asma bronquial.

1. ¿QUÉ HAY DE NUEVO EN
ASMA BRONQUIAL?
DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA
MÉDICO NEUMÓLOGO.
HNDM – SANNA EPS.
MIEMBRO SPN – ALAT – ATS – ERS.
DOCENTE UNMSM – USMP - UCSUR

3. ASMA BRONQUIAL: DEFINICIÓN
• El Asma Bronquial es una enfermedad heterogénea, usualmente caracterizada por
inflamación crónica de la vía aérea.
• Esta es definida por una historia de síntomas respiratorios como dificultad respiratoria por
sensación de falta de aire, sibilancias, opresión torácica y tos que pueden variar en el tiempo
y en intensidad junto a limitación variable del flujo de aire al espirar.
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA update 2017

4. ASMA BRONQUIAL: ¿GRIPE MAL CURADA?
La causa del asma es principalmente genética, es decir una persona
asmática tiene en sus cromosomas los genes que se relacionan con
esta enfermedad pero se requiere de múltiples factores para que las
molestias se presenten.
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA update 2017

6. NEUMOALERGENOS

8. GUÍA MEXICANA DE ASMA REVISTA NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DEL TÓRAX VOL. 76.
SUPLEMENTO 01 - 2017

9. LIBERACIÓN
DE
MEDIADORES
INFLAMATORIOS
BRONCOCONSTRICION
AUMENTO DE
LA PERMEABILIDAD
VASCULAR
HIPERSECRESION
MUCOSA
HIPERREACTIVIDAD
CRONICA
QUIMIOTAXIS
EDEMA
EXUDACIÓN
MASTOCITOS
MACROFAGOS
EOSINOFILOS
NEUTROFILOS
PLAQUETAS
LINFOCITOS T
CELULAS EPITELIALES
CELULAS DE
LANGERHANS
MECANISMOS INFLAMATORIOS
INFILTRACION
CELULAR

11. Engrosamiento de
membrana basal Hipertrofia del músculo
liso
Vasodilatación
Tapón de
moco
Descamación
del epitelio
Hiperplasia de
glándula
submucosa
Edema de la mucosa y
submucosa, infiltración
con eosinófilos,
neutrófilos, mastocitos,
células mononucleares y
células T
CAMBIOS FISIOPATOLÓGICOS

12. INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS
RESPIRATORIAS EN EL ASMA

13. Neumol Cir Torax, Vol. 76, Suplemento 1, 2017

14. GUÍA MEXICANA DE ASMA REVISTA NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA
DEL TÓRAX VOL. 76. SUPLEMENTO 01 - 2017
EPIGENÓMICA
ENDOTIPO
FENOTIPO

15. GUÍA MEXICANA DE ASMA REVISTA NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA
DEL TÓRAX VOL. 76. SUPLEMENTO 01 - 2017

19. Wenzel. Nature Med 2012;5:716-25

21. Asthma phenotypes and IgE responses
Froidure et al. Eur Respir J 2016; 47: 304–319

24. MABA
• Los MABAs son antagonistas muscarínicos/β2 agonistas
combinados en dos farmacoporos, en una misma molécula.
• Varios MABA, incluyendo el batefenterol (GSK961081), AZD2115
y el AZD8871 están siendo actualmente evaluados en estudios
clínicos.
• La combinación MABA con CDi también están en desarrollo como
combinaciones funcionales triples.
Cazzola M, Lopez-Campos JL, Puente-Maestu L. The MABA approach: a new option to improve bronchodilator therapy.
Eur Respir J 2013;42:
885–887

25. POSIBLES MECANISMOS
ANTIINFLAMATÓRIOS B-2 AGONISTAS
• Reducción del edema de la vía aérea.
• Acción sobre los nervios sensoriales de la vía aérea.
• Efectos estabilizantes sobre el mastocito.
• Efectos sobre la hiperrespuesta del músculo liso de la vía aérea.
• Potencian los efectos de los esteróides.

26. ANTICOLINERGICOS INHALADOS
• Broncodilatadores.
• Antiinflamatorios.
• Reguladores de la secreción mucosa.
• Anti remodelación de la vía aérea.
• Mejora de la calidad de vida y la función pulmonar.

27. • Se esta conduciendo a un esfuerzo concertado para encontrar moléculas más seguras GCI, con
una biodisponibilidad oral reducida, disminución de la absorción de los pulmones o la
inactivación en la circulación.
• Se plantea la síntesis de esteroides disociados que intentan separar los mecanismos de efectos
secundarios de los mecanismos antiinflamatorios.
• Esto es teóricamente posible porque los efectos secundarios son en gran parte mediados a
través de la transactivación y la unión de los receptores de glucocorticoides en el ADN, mientras
que los efectos antiinflamatorios son en gran parte mediada a través de la transrepresión de
factores de transcripción a través de un efecto no genómico.
Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol 2011;163(1):29–43
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148(3):245–
254
NUEVOS CORTICOIDES
Sundahl N, Bridelance J, Libert C, De Bosscher K, Beck IM.
Selective glucocorticoid receptor modulation: new directions with non-steroidal
scaffolds. Pharmacol Ther 2015;152:28–41.

28. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
GLUCOCORTICOIDES
Represión de la transcripción genética
• Inhibición de actividada de NF-kβ
Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)
Molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1)
E-selectina, Eotaxina, Proteína quimiotáctica 1 (MCP-1)
Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-CSF)
Factor de necrosis tumoral α (TNF-α)
Citoquinas (IL-1 a IL-6, IL-8)
Endotelina-1 ( broncoconstrictor producido por endotelio)
Regulador secretorio de activación de T normales (RANTES)
Matrix metaloproteasa 9
• Inhibición de la apoproteína activador 1 (AP-1)
IL-5 y GM-CSF
• Inhibición de la oxido nítrico sintetasa inducible (INOS)
De neutrófilos y macrófagos

29. INHIBICIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN GENÉTICA POR LOS
GLUCOCORTICOIDES

30. • Los nuevos esteroides disociados tienen un mayor efecto sobre la
transrepresión y pueden así tener una mejor relación terapéutica e
incluso podría ser adecuada para la administración oral.
• Ejemplos son los activadores selectivos del receptor de
glucocorticoides (SEGRA), tales como AL-438 y Maprocorat.
Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol 2011;163(1):29–43
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol
2006;148(3):245–254
NUEVOS CORTICOIDES
Sundahl N, Bridelance J, Libert C, De Bosscher K, Beck IM.
Selective glucocorticoid receptor modulation: new directions with non-steroidal
scaffolds. Pharmacol Ther 2015;152:28–41.

31. INHIBIDORES DE LA
FOSFODIESTERASA
• El descubrimiento de los efectos broncodilatadores y antiinflamatorios de la teofilina y
que estos son mediados principalmente por la inhibición de las fosfodiesterasas (PDE)
incentivó el desarrollo de inhibidores selectivos de las PDE con la esperanza que la
eficacia pudiese ser aumentada y los efectos adversos disminuidos.
• La inhibición de la PDE4 parece mediar los efectos antiinflamatorios de la teofilina.
• Los inhibidores específicos de la PDE4, tienen un amplio espectro de efectos
antiinflamatorios en el pulmón y son más efectivos contra la inflamación neutrofílica que
los corticoides.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166

33. ROFLUMILAS
T

34. INHIBIDORES DE LA
FOSFODIESTERASA
• El más avanzado de los tratamientos antiinflamatorios no esteroideos son de
la fosfodiesterasa (PDE) - 4, que tienen un amplio espectro de efectos
antiinflamatorios, inhibición de las células T, eosinófilos, mastocitos, músculo
liso bronquial, células epiteliales y los terminales nerviosos reactivos.
• Un inhibidor de PDE4 oral es el Roflumilast que tiene un efecto inhibidor
sobre las respuestas inducidas por alergenos en el asma y también reduce
los síntomas y mejora la función pulmonar de forma similar a las dosis bajas
de GCI.
Bousquet J, Aubier M, Sastre J, et al. Comparison of roflumilast, an oral anti-inflammatory, with beclomethasone
dipropionate in the treatment of persistent asthma. Allergy 2006;61(1):72–78
Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discov Today
2005;10(22):1503–1519

36. INHIBIDORES DE LAS KINASAS
• Se conocen múltiples kinasas que están comprometidas en la inflamación y
remodelación pulmonar y varios inhibidores de ellas han sido desarrollados para el
tratamiento del asma y la EPOC.
• Han habido problemas con la especificidad y con los efectos no deseados por inhibición
de kinasas, luego de la administración oral, lo que ha llevado a la búsqueda de nuevas
formulaciones.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
Barnes PJ. Kinases as novel therapeutic targets in asthma and COPD.
Pharmacol Rev 2016;68:788–815.

37. New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166

38. INHIBIDORES DE LA P38
MAPK
• Las proteinquinasas mitógeno-activadas (MAPK) tienen un importante rol en la activación
de genes inflamatorios e inmunes.
• La p38 MAPK está activada en las células respiratorias de asmáticos y pacientes con EPOC
severos.
• Los inhibidores desarrollados han mostrado ser efectivos en la resistencia a corticoides.
• Estudios clínicos con inhibidores orales de la p38 MAPK se están probando en pacientes con
asma severa.
• El PF-03715455 es una formulación inhalada que ha mostrado buena tolerancia pero sin
efectos antiinflamatorios claros aún en sujetos sanos.
• Los estudios con estas drogas p38 son muy escasos.
Mercado N, Hakim A, Kobayashi Y, Meah S, Usmani OS, Chung KF,
Barnes PJ, Ito K. Restoration of corticosteroid sensitivity by p38 mitogen activated protein kinase
inhibition in peripheral blood mononuclear cells from severe asthma.
PLoS One 2012;7:e41582.

39. INHIBIDORES DE LA
PI3K
• La fosfoinositide-3-kinasa (PI3K) tiene un importante rol en la señalización celular y
está comprometida en la sobrevida, diferenciación, activación y senescencia celular y
en la resistencia a los corticoides.
• La PI3K están activadas en los pulmones de los pacientes con EPOC y en modelos
animales de asma.
• La isoenzima PI3Kδ ha sido implicada en la resistencia a los corticoides en el asma
severa y la EPOC.
• Actualmente se está en busca de formulaciones inhaladas, como la GSK2269557, que
está en desarrollo clínico para el asma y la EPOC.
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017

40. INHIBIDORES JAK
• Las kinasas Janus-activadas (JAK) regulan muchos genes involucrados en la
inflamación y procesos inmunes en el asma y la EPOC, lo que ha llevado al desarrollo
de inhibidores JAK (jakinibs).
• Varios de ellos, orales, están en desarrollo para otras enfermedades inflamatorias.
• Los inhibidores pan-JAK son efectivos para inhibir la liberación de citoquinas
inflamatorias desde las células epiteliales de la vía aérea en pacientes con EPOC.
• Los inhibidores inhalados pan-JAK están actualmente en desarrollo para el asma y la
EPOC y han mostrado alguna eficacia en modelos animales de estas enfermedades.
Ramis I, Calama E, Dome` nech A, Carreño C, Calaf E, Cordoba M, Alberti J, De Alba J, Bach J, Prats N, et al.
New inhaled JAK inhibitor LAS194046 inhibits allergen-induced airway inflammation in Brown Norway rats.
Eur Respir J 2014;44(Suppl 58):22.

41. INHBIDORS SYK
• La tirosinquinasa esplénica (Syk) es una tirosinquinasa no receptor que
tiene un importante rol en la regulación de la inmunidad innata y
adaptativa.
• Los inhibidores inhalados de la Syk están en desarrollo para el asma,
pero no han mostrado aún eficacia clínica.
Ramis I, Otal R, Carreño C, Dome` nech A, Eichhorn P, Orellana A, Maldonado M, De Alba J, Prats N, Fernandez JC, et al.
A novel inhaled Syk inhibitor blocks mast cell degranulation and early asthmatic response.
Pharmacol Res 2015;99:116–124.

42. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DP2 EN
LINFOCITOS TH2
• La prostaglandina (PG) D2 es liberada de los mastocitos, las células Th2 y células dendríticas y
activa receptores DP2, también conocido como receptores homólogos quimioatrayente
expresados en células Th2 (CRTH2) y que median la quimiotaxis de las células Th2 y
eosinófilos durante la inflamación en el Asma.
• Muchos CRTh2 antagonistas están ahora en fase de desarrollo clínico para el asma,
incluyendo AMG-853, OC000459 y MK 2746, y que están demostrando eficacia clínica
temprana como tratamientos orales para el asma y la rinitis. .
Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2
as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov 2007;6(4):313–325

43. ANTAGONISTAS DE LA
CRTH2
• La molécula quimioatrayente homóloga del receptor de las células Th2 (CRTh2)
media la quimiotaxis de las células Th2, de las células linfoides innatas tipo 2 (CLI-2) y
eosinófilos en respuesta a la prostaglandina (PG) D2 liberada de los mastocitos y otras
células.
• Se han desarrollado moléculas antagonistas de la CRTh2, como el fevipiprant, que ha
mostrado efectividad al ser administrada vía oral.
• Estudios preliminares han mostrado que esas drogas podrían ser efectivas en el asma
alérgica eosinofílica y son bien toleradas.
• Estudios clínicos a largo plazo en asmáticos están actualmente en curso.
Gonem S, Berair R, Singapuri A, Hartley R, Laurencin MF, Bacher G, Holzhauer B, Bourne M, Mistry V, Pavord ID, et al.
Fevipiprant, a prostaglandin D2 receptor 2 antagonist, in patients with persistent
eosinophilic asthma: a single-centre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial.
Lancet Respir Med 2016;4: 699–707.

44. ANTAGONISTAS DE QUIMIOQUINAS
• Las Quimioquinas son citoquinas pequeñas que atraen células inflamatorias,
incluyendo los mastocitos, eosinófilos y células Th2 en las vías respiratorias y
por lo tanto son objetivos apropiados para la terapia antiasmática.
• El principal objetivo de interés ha sido el receptor de Quimioquinas CCR3, que
se expresa predominantemente en eosinófilos y media la respuesta
quimiotáctica a CXCL11 (eotaxina), que se secreta en el asma.
• Están en ensayo clínicos diversos antagonistas de receptores no solo CCR3 si
no también de receptores CCR4, CCR8, CXCR4 o del CXCL8 como el
SCH527123 de forma oral y que previene eficazmente en aumento de
neutrófilos en el esputo.
Proudfoot AE, Power CA, Schwarz MK. Anti-chemokine small molecule drugs: a promising
future? Expert Opin Investig Drugs 2010;19(3):345–355

45. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTOR DE
QUIMIOQUINAS
• Las quimioquinas tienen un rol fundamental en el reclutamiento de las células
inflamatorias desde la circulación hacia los pulmones.
• Los CCR3 participan en la quimiotaxis de los eosinófilos, como la CCL1 (eotaxina), pero
los antagonistas de los CCR3 han tenido dificultades en su desarrollo clínico.
• Más atención se ha puesto en los antagonistas de los CXCR2 que están
comprometidos en el reclutamiento de los neutrófilos en respuesta a la CXCL8 y
quimioquinas CXC relacionadas.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017

46. INHIBIDORES DE LOS INFLAMOSOMAS
• Los inflamosomas son complejos de proteínas que median la expresión
coordinada de las citoquinas proinflamatorias IL-1 e IL-18 por medio de
la regulación de la caspasa-1, la que libera la citoquina activada de
precursores inactivos.
• Hay evidencias que el inflamosoma NLRP3 está activado en el asma
severa y en la EPOC, particularmente durante las exacerbaciones, e
inhibidores selectivos del NLRP3, como el CRID-3, están siendo
desarrollados.
Coll RC, Robertson AA, Chae JJ, Higgins SC, Munoz-Planillo R, Inserra MC, Vetter I, Dungan LS, Monks BG, Stutz A, et al.
A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases.
Nat Med 2015;21: 248–255.

47. INHIBIDORES DE CITOQUINAS
• Existe una compleja red de citoquinas que está involucrada en la mantención de la
inflamación crónica en el asma y la EPOC y muchas de ellas pueden ser actualmente
inhibidas por anticuerpos, los que pueden estar dirigidos contra las mismas citoquinas o
contra sus receptores.
• El bloqueo de la IL-5 ha sido recientemente desarrollado, incluyendo al
mepolizumab, al reslizumab y al benralizumab, este último dirigido contra el
receptor de la IL-5 (IL-5Rα).
• Otra droga desarrollada es el Dupilumab, un anticuerpo que bloquea el receptor común
de la IL-4 e IL-13 (IL-4Rα).
• Todas estas drogas están actualmente siendo licenciadas para el asma, pero también
podrían ser útiles en pacientes con EPOC que tengan elevados los eosinófilos y en
algunos pacientes con ACOS.
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017

48. IgE
DIANAS TERAPÉUTICAS
IL
Receptor
de IL
Dr. Christian Domingo
Servicio de Neumología
Corporación sanitaria Parc Tauli – Barcelona - España.

50. Leukotriens
Eosinophil
CHEMOQUINES
(EOTAXIN)
CCR3
CCR3
Eosinophil
Specific
Basic
Proteins
ECP
EPO
EDN
GM-CSF
EOTAXIN
IL3
IL5
BONE
MARROW
Antigen
IL-4
B lymphocyte
Plasma
cell
Th0 lymphocyte
Th2 lymphocyte
APC
IL-5
IL-13Eosinophil
BRONCHIAL
MUCOSA
VCAM-1
LUNG VESSEL

51. BLANCOS ADICIONALES
Alergias asociadas
Estas terapias incluyen los anticuerpos anti-IgE y bloqueadores de
citoquinas Th2.
Alternativamente, nuevos enfoques de la inmunoterapia están siendo
desarrollados.

56. Chronicity phase of Adaptative
Immunity
Allergen
s
Cytotoxic
proteins,
enzymes,
leukotriene
s Allergic
symptoms
Remodelling
Eosinophil
IL-5
IL-
4
B
lymphocy
te
Plasma
cell
Histamine,
tryptase
prostaglandins
leukotrienes,
cytokines
Th0
lymphocyt
e
Th2
lymphocyt
e
Mast
cell,
basophil
PGD2
Bronchial
Epitheliun
ILC2
Innnate
Immunity
PGD2
PGD2

57. Modified from: Domingo Ch Omalizumab for severe asthma: efficacy beyond the atopic patient? Drugs. 2014; 74: 521-533.
Efectos del bloqueo de la IgE

58. Efectos inmunomoduladores de omalizumab
Modified from: Domingo Ch Omalizumab for severe asthma: efficacy beyond the atopic patient? Drugs. 2014; 74: 521-533.

59. Reducción de esteroides
Domingo et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 45-53.

60. 8000 –
4000 –
2000 –
500 –
IFN-α(pg/mL)
R= −0.76
(p= 0.01)
Blood IgE (kU/L)
–
–
–
–
–
0 300 600 900 1200
Flu B
R= −0.65
(p= 0.04)
FcεR1α expression on pDCs
–
–
–
–
–
–
–
8000 –
6000 –
4000 –
2000 –
0 –
IFN-α(pg/mL)
Flu B
Is there an IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell?
Gill MA, et al. J Immunol. 2010; 184: 5.999-6.006.

61. Syk
BLNK
BCAP
Endosome
TLR7
TLR9
RNA
DNA
RNA and DNA
nucleic acid
Plasma membrane
Cytosol
NF-B
and IRF7
pathway
Nucleus
IFN-I, IL-6, etc.
Lyn/BLK
γ chain
Ce3 FceRIa
IgE
Allergens
ILT7
BST2
RNA DNA
ITAM
domain
Negative regulation of
pDCs antiviral function Lynch JP et al. Eur Respir J 2014; 43: 264–275.

62. IgE - recepptor Cross-linking
Anti-viral Activity
plasmocitoid
Dendritic
Cell
Lommatzsch M, et al. Thorax. 2014; 69: 94-96.
IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell

63. IgE – receptor cross-linking
Anti-viral activity
IgE blockade
plasmocitoid
Dendritic
Cell
IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell
Lommatzsch M, et al. Thorax. 2014; 69: 94-96.

64. Overview of biologicals and their current
stages of development in asthma
Yellow, phase 1.
Blue, phase 2.
Green, phase 3 and higher (up to approval).

65. REVIRTIENDO LA RESISTENCIA A LOS
CORTICOIDES
• Las drogas existentes, incluyendo a la teofilina,
nortriptilina y macrólidos, han mostrado esta propiedad
in vitro, por lo que podrían ser evaluadas con este
propósito.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2013;
131:636–645.

69. Gracias por su
atención
neumovida@hotmail.com