Charla jornada

1. Asociación de pediatría de atención primaria de las islas Baleares
Organiza

3. Porque estos pacientes…¡existen!
CASOS CLÍNICOS INTERACTIVOS
Dres. Jan Ramakers / Conxa Mir
Col.legi Oficial de Metges
23 de Abril de 2016
MESA REDONDA SOBRE
ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIA
S

4. CASO 1
‘CSI: siguiendo las pistas’

5. MANUEL (11 años)
 Episodios febriles recurrentes:
 Desde los 3 años
 Tª hasta 39ºC, sin predominio horario
 Duración: 3-4 días
 Frecuencia: 4 veces al año
 Dolor ocular durante los episodios de fiebre
 Artralgias (rodillas y tobillos), no artritis
 Dolor abdominal recurrente, flatulencia, diarrea
 Frecuentemente adenopatía cervical en lado izquierdo
 Moco nasal persistente
 No otra sintomatología: aftas, lesiones cutáneas, talalgia, raquialgia, cistitis,
Raynaud, caries, fotosensibilidad

6. 1 año
Episodio Episodio Episodio
Intervalo
asintomático
Intervalo
asintomático

7.  ANTECEDENTES PERSONALES:
 PERINATAL: Normal
 DPM: normal
 VACUNAS: al día
 ANTECEDENTES PATOLOGICOS:
 Ingresos: No
 Interv. Quirúrgicas: No
 Varicela: Si.
 ANTECEDENTES FAMILIARES:
 PADRE: 56 años. Patología: Refiere episodios febriles cuando era
joven hasta que se operó de amigdalectomía
 MADRE: 50 años. G-A-V: 3-1-2 Patología: No refiere antecedentes
familiares.
 1 hermana ( 30 años, de matrimonio anterior del padre, sana).

8. Calendario de síntomas
Fecha de inicio y fin de la clínica:
fiebre, dolor abdominal, dolor ocular
Cuando empiece con la fiebre Estilsona gotas:
 4.5 cc el primer día
 4.5 cc el segundo día (en el desayuno)
 2 cc el tercer día (en el desayuno), y luego suspender

10. E.I.I.
Behçet
Autoinfl.
Infección
Tumoral
Dolor abdominal
Diarrea
Fiebre
Autoinflam.
Autoinmune
Infecciones
Tumoral
Autoinflam.
Infecciones
Tumoral
RECURRENCIA
SIGNOS GUIA

11. ¿AUTOINFLAMATORIA?
 Enf.Autoinflamatorias sistémicas hereditarias:
 S. hereditarios de fiebre periódica (FMF, HIDS, TRAPS).
 S. periódicos asociados a criopirina.
 Granulomatosis sistémicas pediátricas.
 Artritis piogénicaestéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA).
 Osteomielitis crónica multifocal recidivante.
 Enf. Autoinflamatorias sistémicas de base genética no
conocida:
 Enf. de Crohn
 Gota.
 Enf. de Behçet.
 Uveitis idiopática.
 Psoriasis.
 ……
CALPROTECTINA FECAL (-
)
PERIODICIDAD, CLINICA ABDOMINAL
ESTUDIO GENÉTICO (-)
NO AFTAS

12. A Proposed Classification
of the Immunological Diseases
Dennis McGonagle*, Michael F.
McDermott

13. Enfermedades
autoinflamatorias persistentes
TIEMPO
Episodio Episodio
Intervalo
asintomático
Síndromes periódicos asociado a la
criopirina (CAPS)
Artritis granulomatosas pediátricas
(Síndrome de Blau / Sarcoidosis de
inicio precoz)
Síndrome de artritis piogénica esteril,
pioderma gangrenoso y acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del
receptor de la IL-1 (DIRA)
Enfermedades autoinflamatorias
oseas (querubismo, CRMO)
Síndromes hereditarios de
fiebre periódica
Fiebre Mediterránea Familiar
Síndrome periódico asociado
al receptor de TNF (TRAPS)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre
periódica (HIDS)

14.  Sospecha de FMF 
 Se inicia tratamiento con COLCHICINA
 Refieren mejoría muy significativa
 No ha vuelto a tener fiebre
 Tuvo dos días aislados dolor abdominal
 Ha mejorado el apetito
 No ha precisado tomar Estilsona
 Mejoría de la mucosidad nasal

16. CASO 2
‘ Todo sobre mi madre’

17.  Desde los dos años presenta episodios de fiebre / febrícula +
urticaria + inflamación articular + broncoespasmo.
 En alguna ocasión ha asociado angioedema (llegando a presentar
estridor inspiratorio)
 Los brotes pueden durar hasta varias semanas.
 Son intermitentes.
 “En los meses de verano está mejor”.
 No localizan un desencadenante claro, pero si que cuentan que en
ocasiones empiezan al jugar al aire libre…
Lucia (7 años)

18.  Artralgias frecuentes (rodillas, tobillos)
 Varios episodios de aftas al año
 No asocia fotosensibilidad
 Presenta dermografismo
 Con los brotes presenta enrojecimiento ocular (“conjuntivitis”)
 Cianosis y eritema en las manos con el frío (Raynaud)
 Vulvovaginitis frecuentes
 Dolor abdominal (también en los brotes)
 No diarreas
 Los brotes mejoran con prednisolona y antihistamínicos

19.  Padre 36 años, sano.
 Madre 38 años. G3-A1-V2.
 “Desde siempre” ha presentado episodios febriles
recurrentes
 Desde los 20 años presenta episodios de urticaria,
angioedema, artritis, conjuntivitis,…. de forma
repetida. En una ocasión proteinuria.
Antecedentes familiares

20.  Hermano de 15 años:
 Desde los 9 años episodios repetidos de urticaria y angioedema,
con fiebre, artritis, conjuntivitis, …
 Mucho componente de angioedema.
 Mejora con corticoides +/- adrenalina.
 En una ocasión proteinuria en sedimento
Antecedentes familiares

21.  Hemograma , bioquímica y coagulación normales.
 Sedimento (marzo 2011): indicios de proteinuria.
 Inmunoglobulinas (G, A, M, E) : normales.
 CH50, C3, C4, C1 inhibidor (proteína y función), C1q :
normales.
 ANA + >1/160.
 Anti-ENA, DNA, ACL, ANCA : negativos.
Expl. complementarias
Nunca otros datos clínicos o analíticos
compatibles con autoinmunidad.
repetidas

22. - Fiebre
- Urticaria +/- angioedema
- Artralgias y artritis
- Conjuntivitis
- Adenopatías
- Dolor abdominal
- +/- proteinuria
Cultivos negativos
Serologías infecciosas
negativas
No foco infeccioso a la
exploración
Series hematológicas
normales.
Tiempo de evolución.
Familiar ?
CAUSAS INFECCIOSAS
CAUSAS TUMORALES
CAUSAS AUTOINMUNES
BROTES REPETIDOS DE:
ENFERMEDAD
AUTOINFLAMATORIA??

23. Síndromes hereditarios de
Fiebre Periódica
TIEMPO
Episodio Episodio
Intervalo
asintomático
Fiebre Mediterránea Familiar
Síndrome periódico asociado al
receptor del TNF (TRAPS)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre
periódica (HIDS)
Enfermedades autoinflamatorias
persistentes
Síndromes periódicos asociados a
la criopirina (CAPS)
Artritis granulomatosas
pediátricas (S. de Blau /
Sarcoidosis de inicio precoz)
Síndrome de artritis piogénica
estéril, pioderma gangrenoso y
acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del
receptor de la IL-1 (DIRA)
Enfermedades autoinflamatorias
oseas (querubismo, CRMO)

24.  Entidades que comparten mecanismo etiopatogénico.
 Mutaciones en el gen CYAS1, que codifica la proteína
CRIOPIRINA.
Síndromes periódicos a la criopirina
(CAPS)
+
-
CINCA-NOMID FCAS
Muckle-Wells
syndrome
Overlapping CINCA-NOMID
/Muckle-Wells sd.
Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS
Familial cold-
induced
autoinflammatory
syndrome
CINCA: Chronic
infantile neurologic,
cutaneous and
articular
NOMID: Neonatal-
onset multisystem
inflammmtory
disease

25.  En algunos casos de FCAS:
 evitar cambios bruscos de Tª; antihistamínicos, AINEs
 En las formas graves:
 Buena respuesta a glucocorticoides a dosis altas
 Agentes biológicos bloqueadores de la IL-1
Tratamiento
IL-
1RI
IL-
1RAcP
 Bloqueante de IL-1α e IL-1β
 Vida media 4-6 horas.
 Administración diaria.
 En pacientes adultos y pediátricos.
 Reacciones punto inyección
 Empleo OFF LABEL
Anakinra Canakinumab
 Anticuerpo monoclonal IgG1
 Bloqueo exclusivo de IL-1β
 Cada 8 semanas (sd de Muckle-Wells).
Vida media 3-4 semanas.
 Indicación para todas las formas clínicas
de CAPS, tanto en pacientes adultos y
pediátricos.
 Efectos beneficiosos rápidos.

26.  En los hermanos:
 no han sido detectadas mutaciones asociadas a enfermedad en
el análisis de los genes responsables de FMF, TRAPS, HIDS, CAPS
y de las artritis granulomatosas pediátricas
 No hay parámetros de laboratorio específicos de cada
entidad
 Análisis genético: la presencia de mutación confirma la
sospecha; su ausencia no descarta la enfermedad
Comentarios

27. CASO 3
´Atrapado en el tiempo´

28. Clara, * Octubre 2008

29. Clara
Derivado 2013 a los 4 años de CS por episodios febriles cada 3-5
semanas:
• en los últimos 17 meses ha presentado en total 15 procesos febriles
con una periodicidad de cada 3-5 semanas caracterizados por fiebre
elevada durante 4-7 días con EF similar:
• faringe congestiva a veces con exudado amigdalar
• grandes adenopatías submandibulares bilaterales, resto normal.
• la mayoría de las veces se ha realizado test rápido para
Estreptococo A y siempre ha sido negativo
• en una ocasión hemograma normal y pcr elevada, serología vírica
para EB y CMV negativa

30. Clara
Diagnostico:
????PFAPA
Perdiodic Fever Pharingitis
Aftous stomatitis Adenitis

31. Clara
• hace 4 meses ante la sospecha de PFAPA
se realizó tto empírico con dosis única de
Estilsona a 1 mgr/kg, remitiendo la fiebre en
menos de 6 horas.
•aporta calendario de síntomas:
Buena respuesta con los tres primeros
episodios. A partir del 4º episodios respuesta
inicial parcial con reaparición de la fiebre a los
2-3 días.

32. Clara
• Solamente dos episodios típicos en todo 2014.
• Desde 2015 nuevamente episodios febriles cada
(+/-) 21 dias:
adenopatia, faringitis, dolor abdominal, dolor
articular y dolor de cabeza.
• Duración de la fiebre 1-2 días tras administración
de una o dos dosis estilsona a 1-2 mg/kg dia.

33. Clara
• Analítica basica (Hg y BQ) normal
• Estudio Inmunológico normal (Igs, autoinmunidad)
• Estudio genético normal

34. Clara

35. PFAPA

36. CASO 4
‘El curioso caso de Benjamin
Button’

37. Nico, *Mayo 2006

38. Nico
Lactante de 4 semanas, trasladado desde hospital
comarcal por un cuadro febril persistente desde el
primer día de vida
• aumento de reactantes de fase aguda
• sin respuesta a antibioticos y antimicoticos empiricos.
• asocia exantema urticariforme y eosinofilia importante

39. Nico
Exantema urticariforme, facies tipica, plantas con pliegues prominentes y esquamacion

40. Nico
• PPCC Enf. infecciosas negativos
• PPCC Immunidad normales
• PPCC puncion medula osea de repetición normal
salvo eosinofilia
• PPCC Genetica CINCA Exon 3 y TRAPS Exon 2,3,4, y
6 normal

41. Nico
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
28.05.0611.06.0625.06.0609.07.0623.07.0606.08.0620.08.0603.09.0617.09.0601.10.0615.10.0629.10.0612.11.0626.11.0610.12.0624.12.0607.01.0721.01.0704.02.0718.02.0704.03.0718.03.0701.04.0715.04.07
Datum
CrPmg/dl
Anakinra
Ibuprofen b.B.Paracettamol b.B.
MPS
PCR a lo largo de 8 meses

42. Nico
PPCC Genética CINCA - secuenciación entera gen
CIAS1 tras buena respuesta a Anakinra: mutación
heterocigota en Exon 4
=> Sdr de CINCA/NOMID
CINCA es presentación mas grave de Síndromes
periódicos asociado a la criopirina (CAPS)

43. -
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells
syndrome
Overlapping CINCA-NOMID
/Muckle-Wells sd.
Overlapping Muckle-Wells
sd. / FCAS
CINCA

44. -
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells
syndrome
Debut temprano (Nacimiento)
Factor desencadenante: Exposición generalizada
al frio
Exantema urticariforme
Febrícula
Artralgias
FCAS: Negativo
Urticaria física al frio: Positivo
CINCA

45. -
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells
syndrome
Debut temprano
Frio: puede agravar la sintomatología
Exantema urticariforme
Dolor Abdominal
Fiebre recurrente
Artralgias – Artritis
Síntomas Neurológicos: Meningitis crónica
aséptica
Complicaciones
Amiloidosis secundaria (≈25%)
Sordera Neurosensorial bilateral
(≈35%)
Ausente en pacientes
pediátricos!!!!!!
CINCA

46. -
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells
syndrome
Herencia dominante
Elevado número de casos esporádicos
Debut temprano
Exantema urticariforme
Afectación articular
Síntomas Neurológicos
Rasgos dismórficos
Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340
CINCA

47. CASO 5
‘Misión imposible’

48. Laia, *Enero 2001

49. Motivo de consulta en SUP
Niña de 9 años que acude por fiebre de máx. 40ºC de
15 días de evolución con buena respuesta a
antitérmicos
Hace 12 días se realizó Rx tórax con resultado normal y
Streptotest que fue negativo y se pautó tto sintomático
con diagnostico de viriasis. Por persistencia de la fiebre
recibe tto con amoxicilina sin mejoría.
La paciente mantiene buen estado general con ingesta
disminuida sin quejas álgidas ni otra sintomatología
asociada.

50. Curva de Temperatura al
ingreso
Recibe tratamiento antibiotico con amoxicilina-clavulanico oral durante 5
días y posteriormente cefotaxima ev durante 7 días sin mejoría.
Buena respuesta a antitermicos.

51. 0
200
400
600
800
1000
1200
0
20
40
60
80
100
120
Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas

52. PPCC - Micro
PPDASPIRADO NASOFARÍNGEO
FROTIS NASAL
SEROLOGIA
HEMOCULTIVO
COPROCULTIVOS
PARASITOS intestinales
UROCULTIVO
MEDULA OSEA
RX DE TÓRAX
ECOGRAFÍA ABDOMINAL
ECOCARDIO
ANGIO-TAC TORACO-ABDOMINAL
PET_TAC
PPCC - Imagen

53. PPCC - Inmunologia
INMUNOGLOBINAS: IgG 1600 mg/dl, IgA 245 mg/dl, IgM 160 mg/dl
SUBCLASSES IGG
COMPLEMENTO
AUTOANTICUERPOS
INMUNOFENOTIPO PERIFERIC0
INMUNOFENOTIPO EN MEDULA OSEA
PPCC otros
HORMONAS Y MARCADORES TUMORALES
SANGRE OCULTA EN HECES negativo
Calprotectina en heces
ECA
MEDULA OSEA GENETICA
IC OFTALMOLOGIA

54. PPCC adicionales
Genética:
No han sido detectadas mutaciones en el análisis de los genes responsables de la Fiebre
Mediterránea Familiar (gen MEFV), del sindrome TRAPS (gen TNFRSF1A), del síndrome
de Hiper-IgD y fiebre periódica (gen MVK), de los síndromes periódicos asociados a la
criopirina (gen NLRP3), del síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio precoz (gen NOD2),
del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) e
Hiperzincemia/hipercalprotectinemia (gen PSTPIP1), del síndrome CANDLE (gen
PSMB8) y de la deficiencia de adenosin deaminasa-2 (gen CECR1)

55. Derma – Lesiones nodulares
INTERCONSULTA DERMA: Consultan por lesiones cutáneas de unos 3-4 d de evolución en
extremidades inferiores pretibial y simétricas, en forma de placas-nódulos apenas palpables, que
hasta ayer eran eritematosos y hoy en su mayoría tienen un aspecto equimótico, no ulcerados, y
aparentemente no dolorosos.

56. Derma – Lesiones maculares
Al final de la segunda semana de ingreso inicia rash maculoso confluyente
predomino en tronco que coincide con los picos febriles compatible con
exantema evanescente

57. Ingreso Dx
Ante sospecha de posible AIJ sistémica sin afectación
articular se decide iniciar tratamiento con prednisolona
a 1mg/kg dia

58. Inicio Prednisolona
Curva de Temperatura al alta

59. 0
200
400
600
800
1000
1200
0
20
40
60
80
100
120
Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas

60. Evolución tras el alta
Permanece afebril y presenta
normalización de reactantes fase aguda
salvo VSG. Asintomática excepto
cushing leve.
Reducción semanal de prednisolona un
10%.

61. Evolución tras el alta II
Con dosis diario de prednisona 0.2 mg/kg dia reinicia
fiebre. Asocia exantema urticariforme circular con
descoloración violacea. Ademas aumento de reactantes
de fase aguda.

62. Evolución tras el alta II
Tras actitud expectante
durante una semana se
aumenta prednisona a
0.6 mg/kg dia con rápida
remision de la fiebre.
Las lesiones cutáneas
mejoran pero no
desaparecen
completamente.

63. Evolución tras el alta III
Tras nuevo descenso progresivo de
prednisolona a 0.2 mg/kg día presenta otra
vez la misma sintomatología: reinicio de la
fiebre, exantema urticariforme no pruriginoso y
aumento de reactantes de fase aguda. Esta
vez asocia durante pocos días artralgia de
rodilla y tobillo.

64. 0
200
400
600
800
1000
1200
0
20
40
60
80
100
120
Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas

65. Evolución - Anakinra
Se decide iniciar tratamiento con Anakinra
a dosis de 1 mg/kg dia sc.
Presenta remisión de la fiebre dentro de
24h pero las lesiones cutáneas
urticariformes se presentan mas intensas y
mas numerosas.
Después de 3 semanas de tratamiento
empiezan a mejorar sin desaparecer
completamente.

66. Evolución – Anakinra II
De forma intermitente presenta
febricula o fiebre de manera puntual, o
horas antes de la siguiente inyección
de anakinra o en momentos de estrés
emocional.
Debido a la respuesta parcial se
incrementa paulatinamente la dosis de
anakinra hasta 5 mg/kg día (200mg
total).

67. 0
200
400
600
800
1000
1200
0
20
40
60
80
100
120
Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas

68. Diagnostico
PRO CONTRA
Enf. autoinflamatorias
monogenéticas
• Reacción inflamatoria
sistémica
• Posibilidad de mutaciones
somáticas o mutaciones aun no
descritas
• Respuesta anakinra
• Estudio genético negativo
• Inicio a final de primera década
AIJs –
Enf. autoinflamatorias
poligeneticas
• Reacción inflamatoria
sistémica
• Respuesta a anakinra
• No artritis (no serositis,
adenopatias, splenomegalias)
Vasculitis • Lesiones cutáneas (nodulares,
urticariformes)
• Biopsia sin signos de vasculitis
• Angio-TAC normal

69. Síndrome inflamatorio
no definido
???