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1
Biosintesi degli acidi grassi
2
Confronto tra β-ossidazione e biosintesi degli acidi grassi
3
Sistema di trasporto dei tricarbossilati:
con queste reazioni si trasferisce
l’acetil CoA dal mitocondrio al citosol
4
Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi:
sintesi del malonil CoA
con una reazione catalizzata dall’enzima
Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)
5
HCO3
-
+ ATP
E-biotina
E-biotina-CO2
E-biotina-CO2
CH3-C-SCoA
O
+
-O2C-CH2-C-SCoA
O
+ E-biotina
Malonil CoA
6
L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi
è sotto controllo allosterico
e ormonale
7
L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri
ciascun protomero è costituito da tre subunità
1. La biotina carbossilasi
2 . La carbossil trasferasi
3. Il carrier della biotina
Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo:
1. depolarizzazione e polarizzazione
2. fosforilazione e defosforilazione
8
È attivo quando è defosforilato e polimerizzato
E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato
Regolazione dell’acil CoA carbossilasi
9
L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale:
• L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito
attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazione
Glucagone
Adrenalina
Nor-Adrenalina
Stimolano la fosforilazione AMP-
dipendente di un sito dell’enzima
inattivando e depolimerizzando
l’enzima
INOLTRE
Il citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima
che è attiva
In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la
forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri
costituenti
10
La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni
enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico
acido grasso sintasi
e parte da
acetil CoA + malonil CoA
Il complesso contiene 7 attività enzimatiche e
una proteina trasportatrice degli acili
11
• La sintesi degli acidi grassi non è
semplicemente l’ inverso della via
degradativa
• Entrambe le vie sono sempre
distinte,hanno infatti sede diverse
• Gli intermedi nella sintesi degli acidi
grassi sono legati covalentemente ai gruppi
sulfidrilici di una proteina trasportatrice
di Acili ( ACP )
• La catena dell’acido grasso in crescita
viene allungata dall’addizione sequenziale
di unità bicarboniose derivate dall’ acetil
CoA
Il donatore attivato di unità bicarboniose
è la malonil ACP
12
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’ACIDO
GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE
TRE DOMINI
(ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI)
( E NZIMA CONDENSANTE )
Primo dominio Secondo dominio Terzo dominio
( tioesterasi )
( β-chetoacil riduttasi )
( enoil reduttasi )
( deidratasi )
13
• traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo
solfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante
• il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina
trasportatrice di acili determinano la crescita della catena
• Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il
prodotto palmitico
14
Reazioni catalizzate
Dall’acido grasso sintasi
15
L’allungamento è mediato da un altro
complesso multienzimatico, l’acido
grasso elongasi, situato sul reticolo
endoplasmatico.
Le unità a due atomi di C che si
aggiungono derivano dal malonil CoA.
16
ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E.
- OSSIDASI A FUNZIONE MISTA -
GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI
+ NADH + H+
+ O2
+ NAD+
+ 2H2O
R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH
R-CH-CH-(CH2)7-COOH-
Stearoil CoA
oleoil CoA
doppio legame cis-∆9
17
Allungamento mitocondriale degli acidi grassi
Anche i MT sono in grado di allungare gli
acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come
donatore di unità bicarboniose.
18
SCHEMA RIASSUNTIVO
ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI
GRASSI
Sistema mitocondriale
• il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio
• il sistema di trasporto è carnitina dipendente
• condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA
• riduzione NADH(H)+
dipendente del chetoacil-CoA
• deidratazione dell’idrossiacil-CoA
• riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA
Palmitoil-CoA Stearil-CoA
NAD(P)H(H)+ NAD(P)+
Acetil-CoA CoA
19
SISTEMA MICROSOMIALE
• questo sistema utilizza maloni-CoA
• e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+
Palmitoil CoA
Stearil-CoA + CO2
Malonil-CoA CoA
2 NADPH(H)+
2 NADP
20
• La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono
regolate reciprocamente
• Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I
impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice
mitocondriale nei momenti di abbondanza
• Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi
liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone
stimolano la lipasi delle cellule adipose
REGOLAZIONE GLOBALE
1
21
• Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della
sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi:
Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi,
l’acido grassi sintasi
Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve
emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta
in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:
aumento dei
glucidi
Stimola la biosintesi degli enzimi
della lipogenesi
conversione dei glucidi in lipidi
2
22
La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi
ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo
Aumenta in seguito ad alimentazione
glucidica (questi formano ac. grassi
saturi) e in seguito all’azione
dell’insulina
Diminuisce dopo somministrazione di
ac. grassi insaturi
23
IMPORTANTI ACIDI GRASSI
Acido stearico 18:0
Acido linoleico 18: 2(9,12)
Acido oleico 18: 1(9)
Acido linolenico 18:3 (9,12,15)
L’acido linolenico è particolarmente importante poiché
viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e
desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della
sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
24
Desaturazione dell’acido linoleico
18:2(9, 12)
acido linoleico
18:3 (6,9,12)
ac.γ-linoleico
2CO2
20:3(8,11,14)
20:4(5,8,11,14)
ac.arachidonico
O2
2H2O
NADPH(H)+
NADP
Nell’uomo le desaturasi non sono in
grado di introdurre doppi legami tra
l’atomo di C 10 e l’atomo di C del
gruppo metilico terminale, per cui
devono essere introdotti con la
dieta e quindi sono essenziali:
L’acido linoleico
L’acido linolenico
NAPH(H)+
NADP+
O2 2H2O
25
L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI
ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline,
trombossani )
L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione
della lipossigenasi
Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre
doppi legami coniugati
ciclo-ossigenasi
FANS
-
CORTICO-
STEROIDI - -
26
METABOLISMO DEL COLESTEROLO
27
Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari,
il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari.
Il suo deposito nelle arterie è associato a malattie cardiovascolari.
In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra:
biosintesi, utilizzo e trasporto
28
L’acetil CoA è il precursore di partenza
per la biosintesi del colesterolo.
Principalmente nel fegato
l’acido mevalonico contiene 6 C che derivano da
3 molecole di acetil CoA
29
condensazione
30
reazione di condensazione
31
32
CONTROLLO DEL METABOLISMO
DEL COLESTEROLO
1)Attività dell’ HMG CoA reduttasi
2)velocità di sintesi del recettore per le LDL
3)velocità di esterificazione del colesterolo
da parte di ACAT
33
L’HMG-CoA reduttasi è il principale sito di controllo
della biosintesi del colesterolo.
Controllo retroattivo a lungo termine
meccanismo di controllo principale
Controllo a breve termine
fosforilazione reversibile
34
Due strategie per contrastare
l’ipercolesterolemia
1) ingestione di resine che legano gli acidi biliari
-conversione del colesterolo in acidi biliari
-aumento della sintesi dei recettori per le LDL
!!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi
2) trattamento con inibitori
competitivi dell’ enzima
HMG-CoA reduttasi (statine)
35
La concentrazione intacellulare del colesterolo è finemente regolata
36
REGOLAZIONE DELL’ HMG-CoAREGOLAZIONE DELL’ HMG-CoA
• la velocità di sintesi è regolata dalla proteina che lega l’ elemento
di regolazione degli steroli ( SREBP )
• questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del
DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ),
che si trova sul lato 5’ del gene per la riduttasi
• nel suo stato inattivo la proteina SREBP è ancorata al reticolo
endoplasmatico o alla membrana nucleare.
• quando la concentrazione di colesterolo si abbassaabbassa , il dominio
amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la
membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche
1
37 2
La proteina libera migra fino al nucleo e lega l’SRE del gene per
la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella
biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione
• quando la concentrazione di colesterolo sale,sale, la liberazione da
proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella già
presente nel nucleo viene degradata rapidamente .
• la degradazione della riduttasi è strettamente regolatala degradazione della riduttasi è strettamente regolata.
L’enzima è costituito da due domini: il dominio citosolico, che
porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che è un
sensore dei segnali che determinano la sua degradazione
• la fosforilazionela fosforilazione determina la riduzione dell’attività dell’enzima come
l’acetil-CoA-carbosilasi
38
La rimozione del colesterolo dai tessuti è un processo mediato dalle HDL
39
40
41
L’ossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali è
importante per la funzione delle pareti dei vasi
sanguigni.
bassi livelli di NO: sviluppo dell’ipertensione
alti livelli di NO: effetto protettivo contro l’aterosclerosi
riduce l’adesione dei monociti all’endotelio
riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce
42
Fine
43
gruppo malonile
in seguito alla sua
decarbossilazione, al malonil
CoA si lega l’acetil CoA
gruppo acetile
acetoacetil - ACP
44
Due subunità multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero
45
Controllo del metabolismo del colesterolo
Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero
46
R-C-
O
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trasportato dalle lipoproteine
Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)
47
48
L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi
sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori
I sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di
introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga
Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene
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Biosintesi Acidi Grassi

  • 2. 2 Confronto tra β-ossidazione e biosintesi degli acidi grassi
  • 3. 3 Sistema di trasporto dei tricarbossilati: con queste reazioni si trasferisce l’acetil CoA dal mitocondrio al citosol
  • 4. 4 Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi: sintesi del malonil CoA con una reazione catalizzata dall’enzima Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)
  • 6. 6 L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi è sotto controllo allosterico e ormonale
  • 7. 7 L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri ciascun protomero è costituito da tre subunità 1. La biotina carbossilasi 2 . La carbossil trasferasi 3. Il carrier della biotina Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo: 1. depolarizzazione e polarizzazione 2. fosforilazione e defosforilazione
  • 8. 8 È attivo quando è defosforilato e polimerizzato E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato Regolazione dell’acil CoA carbossilasi
  • 9. 9 L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale: • L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazione Glucagone Adrenalina Nor-Adrenalina Stimolano la fosforilazione AMP- dipendente di un sito dell’enzima inattivando e depolimerizzando l’enzima INOLTRE Il citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima che è attiva In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti
  • 10. 10 La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico acido grasso sintasi e parte da acetil CoA + malonil CoA Il complesso contiene 7 attività enzimatiche e una proteina trasportatrice degli acili
  • 11. 11 • La sintesi degli acidi grassi non è semplicemente l’ inverso della via degradativa • Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse • Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP ) • La catena dell’acido grasso in crescita viene allungata dall’addizione sequenziale di unità bicarboniose derivate dall’ acetil CoA Il donatore attivato di unità bicarboniose è la malonil ACP
  • 12. 12 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’ACIDO GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE TRE DOMINI (ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI) ( E NZIMA CONDENSANTE ) Primo dominio Secondo dominio Terzo dominio ( tioesterasi ) ( β-chetoacil riduttasi ) ( enoil reduttasi ) ( deidratasi )
  • 13. 13 • traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo solfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante • il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina trasportatrice di acili determinano la crescita della catena • Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il prodotto palmitico
  • 15. 15 L’allungamento è mediato da un altro complesso multienzimatico, l’acido grasso elongasi, situato sul reticolo endoplasmatico. Le unità a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.
  • 16. 16 ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E. - OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI + NADH + H+ + O2 + NAD+ + 2H2O R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH R-CH-CH-(CH2)7-COOH- Stearoil CoA oleoil CoA doppio legame cis-∆9
  • 17. 17 Allungamento mitocondriale degli acidi grassi Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come donatore di unità bicarboniose.
  • 18. 18 SCHEMA RIASSUNTIVO ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI GRASSI Sistema mitocondriale • il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio • il sistema di trasporto è carnitina dipendente • condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA • riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA • deidratazione dell’idrossiacil-CoA • riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA Palmitoil-CoA Stearil-CoA NAD(P)H(H)+ NAD(P)+ Acetil-CoA CoA
  • 19. 19 SISTEMA MICROSOMIALE • questo sistema utilizza maloni-CoA • e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+ Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO2 Malonil-CoA CoA 2 NADPH(H)+ 2 NADP
  • 20. 20 • La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente • Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza • Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose REGOLAZIONE GLOBALE 1
  • 21. 21 • Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi: Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi, l’acido grassi sintasi Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con: aumento dei glucidi Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi conversione dei glucidi in lipidi 2
  • 22. 22 La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito all’azione dell’insulina Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi
  • 23. 23 IMPORTANTI ACIDI GRASSI Acido stearico 18:0 Acido linoleico 18: 2(9,12) Acido oleico 18: 1(9) Acido linolenico 18:3 (9,12,15) L’acido linolenico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
  • 24. 24 Desaturazione dell’acido linoleico 18:2(9, 12) acido linoleico 18:3 (6,9,12) ac.γ-linoleico 2CO2 20:3(8,11,14) 20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico O2 2H2O NADPH(H)+ NADP Nell’uomo le desaturasi non sono in grado di introdurre doppi legami tra l’atomo di C 10 e l’atomo di C del gruppo metilico terminale, per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali: L’acido linoleico L’acido linolenico NAPH(H)+ NADP+ O2 2H2O
  • 25. 25 L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani ) L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati ciclo-ossigenasi FANS - CORTICO- STEROIDI - -
  • 27. 27 Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari, il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari. Il suo deposito nelle arterie è associato a malattie cardiovascolari. In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra: biosintesi, utilizzo e trasporto
  • 28. 28 L’acetil CoA è il precursore di partenza per la biosintesi del colesterolo. Principalmente nel fegato l’acido mevalonico contiene 6 C che derivano da 3 molecole di acetil CoA
  • 31. 31
  • 32. 32 CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO 1)Attività dell’ HMG CoA reduttasi 2)velocità di sintesi del recettore per le LDL 3)velocità di esterificazione del colesterolo da parte di ACAT
  • 33. 33 L’HMG-CoA reduttasi è il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo. Controllo retroattivo a lungo termine meccanismo di controllo principale Controllo a breve termine fosforilazione reversibile
  • 34. 34 Due strategie per contrastare l’ipercolesterolemia 1) ingestione di resine che legano gli acidi biliari -conversione del colesterolo in acidi biliari -aumento della sintesi dei recettori per le LDL !!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi 2) trattamento con inibitori competitivi dell’ enzima HMG-CoA reduttasi (statine)
  • 35. 35 La concentrazione intacellulare del colesterolo è finemente regolata
  • 36. 36 REGOLAZIONE DELL’ HMG-CoAREGOLAZIONE DELL’ HMG-CoA • la velocità di sintesi è regolata dalla proteina che lega l’ elemento di regolazione degli steroli ( SREBP ) • questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5’ del gene per la riduttasi • nel suo stato inattivo la proteina SREBP è ancorata al reticolo endoplasmatico o alla membrana nucleare. • quando la concentrazione di colesterolo si abbassaabbassa , il dominio amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche 1
  • 37. 37 2 La proteina libera migra fino al nucleo e lega l’SRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione • quando la concentrazione di colesterolo sale,sale, la liberazione da proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella già presente nel nucleo viene degradata rapidamente . • la degradazione della riduttasi è strettamente regolatala degradazione della riduttasi è strettamente regolata. L’enzima è costituito da due domini: il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che è un sensore dei segnali che determinano la sua degradazione • la fosforilazionela fosforilazione determina la riduzione dell’attività dell’enzima come l’acetil-CoA-carbosilasi
  • 38. 38 La rimozione del colesterolo dai tessuti è un processo mediato dalle HDL
  • 39. 39
  • 40. 40
  • 41. 41 L’ossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali è importante per la funzione delle pareti dei vasi sanguigni. bassi livelli di NO: sviluppo dell’ipertensione alti livelli di NO: effetto protettivo contro l’aterosclerosi riduce l’adesione dei monociti all’endotelio riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce
  • 43. 43 gruppo malonile in seguito alla sua decarbossilazione, al malonil CoA si lega l’acetil CoA gruppo acetile acetoacetil - ACP
  • 44. 44 Due subunità multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero
  • 45. 45 Controllo del metabolismo del colesterolo Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero
  • 46. 46 R-C- O Colesterolo esterificato trasportato dalle lipoproteine Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)
  • 47. 47
  • 48. 48 L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori I sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene inserito un doppio legame cis 9 da un’ossidasi che impegna ossigeno molecolare

Editor's Notes

  1. CO