1. Universidad Autónoma de Baja
California
Escuela de Ciencias de la Salud
Campus Valle Dorado
Patología Básica
Base Molecular del Cáncer
Integrantes:
Trejo Brau Raúl, Uribe Del Castillo Fernanda, Valle Gutierrez Andrés, Verdugo Santoyo
Bertha Patricia, Zamora Cerritos Remedios Erika.
2. Base molecular del cáncer
Principios fundamentales
En la base de la carcinogenia subyace un
daño genético no letal.
Daño genético que
Sustancias se hereda en la
Radiaciones Virus línea germinal
químicas
El daño genético puede adquirirse por la acción de agentes ambientales. Sin embargo no
todas las mutaciones están inducidas ambientalmente.
R. Erika Zamora Cerritos
3. Los tumores son monoclonales
Un tumor se forma por la expansión
clonal de una única célula precursora
que ha sufrido daño genético.
Análisis de los patrones de metilación
adyacentes al locus polimórfico del gen del
receptor de andrógenos humano, (AR).
La frecuencia de
marcadores polimórficos
ligados a X en la
población general es
mayor al 90%.
R. Erika Zamora Cerritos
4. Principales dianas del daño genético
Protooncogenes
Por lo tanto sus alelos
Cuando se produce una mutación en un alelo mutantes se consideran
se activan y se transforman en ONCOGENES. dominantes.
R. Erika Zamora Cerritos
5. Principales dianas del daño genético
Genes supresores Sus alelos mutantes se
consideran recesivos.
tumorales
Deben dañarse ambos alelos
normales para que se pueda
producir una transformación.
HAPLOINSUFICIENCIA
Existen excepciones…
6. Principales dianas del daño genético
Genes reguladores o
genes que regulan la
apoptosis
Mutación
Se comportan como Protooncogenes o
genes supresores tumorales.
p53
7. Principales dianas del daño genético
Genes
implicados en la Diana principal del
daño genético.
reparación del
ADN
Las células con mutaciones
en estos genes desarrollan
un FENOTIPO MUTADOR.
microARN o ARNmi: relacionadas con la regulación de la expresión génica.
8. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos.
Tanto a nivel fenotípico como
genético, resultante de la
acumulación de mutaciones
múltiples.
En un período de tiempo los
tumores se hacen más agresivos y
adquieren un mayor potencial
maligno. Este fenómeno se
conoce como PROGRESIÓN
TUMORAL.
A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad
asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples
que se acumulan independientemente en diferentes
células, generando subclones con capacidad variables de
crecer, invadir, metastizar y resistir o responder al tratamiento.
R. Erika Zamora Cerritos
10. Alteraciones esenciales para la transformación maligna.
Autosuficiencia en las señales de
crecimiento.
Insensibilidad a las señales inhibitorias
del crecimiento.
• Siete cambios
fundamentales de Evasión de la apoptosis.
la fisiología
celular que juntos Potencial replicativo ilimitado.
determinan el
fenotipo maligno: Angiogenia mantenida.
Capacidad para invadir y metastatizar.
*GENES
asociados al
cáncer. Defectos en la reparación del DNA.
Fernanda Uribe Del Castillo
12. Autosuficiencia en las señales de crecimiento:
Oncogenes
Oncogenes
Genes que promueven el crecimiento de células cancerosas.
Creados
Por mutaciones en los protooncogenes.
Productos
Oncoproteínas.
Raul Trejo Brau
13. Oncoproteínas
Activación transitoria
La unión de un factor Transmisión de la
y limitada del receptor
de crecimiento a su señal translucida del
de factores de
receptor especifico. citosol hasta el núcleo.
crecimiento.
Inducción y activación
Entrada y progresión
de factores
de la celula en el ciclo
reguladores nucleares
celular, dando la
que inician la
división celular.
transcripción del DNA.
Raul Trejo Brau
14. Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas.
• Las proteínas codificadas por protooncogenes
pueden funcionar como:
Raúl Alberto Trejo Brau
Factores de crecimiento
o sus receptores.
Factores de
transcripción o
Transductores de señal.
componentes del ciclo
celular.
Raul Trejo Brau
15. Factores de crecimiento
Parácrina Autócrina
Raúl Alberto Trejo Brau
Fisiológica Fisiológica
(normal) (normal)
Patológica
Raul Trejo Brau
16. Receptores de factor de crecimiento
• Las proteínas transmembrana con dominio citoplasmático
para tirosina cinasa es una clase importante de receptores
de factor de crecimiento.
Raúl Alberto Trejo Brau
• La cinasa se activa transitoriamente por la
unión de los factores de crecimiento
Esto es
causado por:
específicos.
• Por la dimerizacion del receptor y la
fosforilación con tirosina de varios sustratos
que forman parte de la casacada de señales.
Raul Trejo Brau
17. Receptores de factor de crecimiento
Las variaciones oncogenas de estos
receptores se asocian con la dimerización y
Raúl Alberto Trejo Brau
la activación constitutivas sin unión al factor
de crecimiento.
Receptores mutantes liberan señales
mitogenas continuas a la célula.
Raul Trejo Brau
18. Receptores de factor de crecimiento
Mutaciones.
Raúl Alberto Trejo Brau
Los receptores
pueden
activarse en Redistribución génica.
los tumores
por:
Sobreexpresión.
Raul Trejo Brau
19. Proteínas transductoras de señal.
Interior de la
membrana.
Imitan PTS
Reciben señales del
Oncoproteínas
exterior al núcleo.
Mas conocida RAS.
Andrés Valle Gutiérrez
20. Oncogén RAS/ Rat Sarcoma.
HRAS, KRAS, NRAS
Existen 3 en el genoma
humano:
15 – 20% Anomalías
genéticas en tumores.
Oncogén Ras
Cascada de señales.
Mitosis
Factores de crecimiento.
Andrés Valle Gutiérrez
21. Oncogen RAS
HRAS 20%
• Tumores Vejiga.
KRAS 50-90%
• Carcinomas colon, páncreas, endometrio y tiroides.
NRAS 30%
• Tumores hematopoyéticos y adenocarcinoma de pulmón.
Infrecuente
• CaCU y Mama.
Andrés Valle Gutiérrez
23. Estimulación Oncogén RAS
del Receptor
GDP - GTP
Bloqueo de
Hidrolisis de GTP
por GAP
RAS
Activo, acumulo
de GTP
Activación de
la MAP Cinasa
Fuerza
mitosis
Andrés Valle Gutiérrez
24. Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas.
Melanoma Alteración
y Nevos
de BRAF
NO ES SUFICIENTE
PARA CAUSAR
ONCOGENIA, Oncogén
requiere de factores RAS
genéticos (p53) y
epigenéticos.
Neurofibro-
matosis Alteración
familiar del
tipo I
de GAP
Andrés Valle Gutiérrez
26. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor
ABL translocación del
Tirosina cinasa c-ABL
LMC- LLA cromosoma 9 al 22
Tirosina cinasa BCR-
Se fusiona con el gen ABL oncógena
BCR Gen quimérico constitutivamente
activa
La fracción BCR
Prot. de fusión BCR- promueve la
ABL actividad autoasociación BCR-
cinasa ABL
B. Patricia Verdugo
28. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor
Mutaciones
Tirosinas cinasas puntuales que Mantienen la
no asociadas a se activan anulan la función normalmente actividad
receptor. de dominios enzimática bajo
reguladores control.
negativos.
Ejemplo: trastornos mieloproliferativos (policitemia
vera y la mielofibrosis primaria)
Se asocian
Mutaciones Proliferación
independiente de
puntuales Factores de factor de
activadoras de la Activa transcripción de Promueve crecimiento y
tirosina cinasa la familia STAT n supervivencia de
JACK2. células tumorales.
B. Patricia Verdugo
29. Factores de transcripción
Todas las vías de transducción de la señal
Convergen
Núcleo; donde se activa un gran banco de
genes respondedores que orquestan el
avance ordenado de la célula a través del
clico mitótico .
La consecuencia final de la señal a través
de oncogenes como RAS o ABL es:
Estimulación inapropiada y
continua de factores de La autonomía del crecimiento
transcripción nucleares que puede producirse como
conducen genes promotores consecuencia de mutaciones que
del crecimiento. afectan a los genes que regulan la
transcripción.
B. Patricia Verdugo
30. El oncogén MYC
Inducidos Después de un
rápidamente incremento
Genes de respuesta cuando las células transitorio del ARN
precoz inmediata. quiescentes mensajero MYC, la
reciben una señal expresión disminuye
para dividirse. hasta un nivel basal.
B. Patricia Verdugo
31. Actividades moduladas por MYC
Acetilación de
histonas.
Reducción de la
adhesión celular.
Aumento de la
motilidad celular.
Aumento de actividad de
proteínas y otros cambios del
metabolismo celular que
permiten una elevada
velocidad de división de la
célula.
B. Patricia Verdugo
32. El oncogén MYC
La sobreexpresión de MYC
puede dirigir la activación
de mas orígenes de los
necesarios para la división
celular normal, o
puentear puntos de
control implicados en la
replicación, conduciendo a
daño genómico y Conjunto de factores
acumulación de de transcripción que
mutaciones. pueden actuar
concertadamente para
reprogramar las
Se puede decir células somáticas
hacia células madres
pluripotenciales.
B. Patricia Verdugo
33. Ciclinas y CDK
Se han identificado
mas de 15 ciclinas
de las cuales
D, E, A y B aparecen
secuencialmente durante
el ciclo celular y se unen
a una o mas CDK.
Fernanda Uribe Del Castillo
34. Ciclinas y CDK
Los contratiempos que afectan la
expresión de ciclina D o de CDK4 parecen
constituir un fenómeno frecuente en la
transformación neoplasia.
Sobreexpresión del gen de Amplificación del gen
ciclina D: CDK4:
Mama
Esófago
Melanomas
Hígado Sarcomas
Subgrupo de linfomas Glioblastomas
*También ocurren mutaciones que afectan a las ciclinas B y E y otras CDK, pero son
mucho menos frecuentes.
Fernanda Uribe Del Castillo
35. CDK y CDKI
Familia CIP/WAF:
Inhibe de
•CDKN1-A, B y C
forma extensa
o
a las CDK.
•P21, p27 o 057
Mientras que las ciclinas
activan a las
CDK, existen inhibidores
(CDKI) que ejercen un
control negativo sobre el
ciclo celular. Familia INK4:
Tiene efectos
selectivos
•CDKN2-B, A, C y D
sobre la ciclina
o
D/CDK4 y
•p15, p16, p18 y p19
D/CDK6.
Fernanda Uribe Del Castillo
36. CDK y CDKI
CIP/WAF
INK 4
*P27 inhibe
a la ciclina
E/CDK2
Fernanda Uribe Del Castillo
37. CDK y CDKI
Deleción o inactivación adquirida somática
de p16 se observa en:
75% de los carcinomas pancreáticos.
*Las mutaciones
de p16 en la línea
40-70% de los glioblastomas. germinal se
asocian con un
50% de los canceres esofágicos. 25% de los
gemelos
20-70% de las leucemias
predispuestos a
linfoblásticas agudas. melanoma.
20% de los carcinomas pulmonares de
células no pequeñas, sarcomas de partes
blandas y canceres de vejiga.
Fernanda Uribe Del Castillo
38. Puntos de control del ciclo celular
• Existen dos puntos de control principales en el ciclo celular:
G1/S: G2/M:
Comprueba si existe Monitoriza la finalización
de la replicación de DNA y
daño en el DNA y, de
comprueba si la célula
haberlo, impide la puede iniciar la mitosis de
replicación de las forma segura y separar las
células. cromátidas hermanas.
De no poder reparar los
problemas con el ADN, se
activan las vías apoptósicas.
Fernanda Uribe Del Castillo
39. Puntos de control del ciclo celular
• Para poder funcionar adecuadamente, los puntos de control
del ciclo celular requieren de sensores de lesión del
DNA, transductores de señal y moléculas efectoras.
Sensores Transductores Efectores
• Proteínas de la • Familias de la cinasa • G1/S: gen p53 a
familia RAD. CHK. través de la proteína
• Proteína mutada de p21.
la ataxia • G2/M:mecanismos
telangiectasia (ATM). tanto dependientes
como
independientes de
p53.
*Los defectos de los componentes del punto de control del ciclo
celular son una causa fundamental de inestabilidad génica en las
células cancerosas. Fernanda Uribe Del Castillo
