Casos de éxito en el desarrollo de innovadores y biosimilares

Casos de éxito en el desarrollo de
innovadores y biosimilares
Desarrollo de pequeñas moléculas de síntesis
química frente al desarrollo de biológicos / biosimilares

Índice
1. Introducción ¿Quién es quién?.
2. Desarrollo.
3. Particularidades de los medicamentos biosimilares.

¿QUIÉN ES QUIÉN?
Introducción

Descubrimiento de nuevos fármacos
Desarrollo de un nuevo fármaco: Proceso largo y costoso.
Objetivo: demostrar durante la f. descubrimiento, f. preclínica y f.
clínica que el nuevo fco cumple con requisitos de
EFICACIA / SEGURIDAD Y CALIDAD
• La búsqueda comienza identificando
las áreas médicas con necesidades no
cubiertas.
• Se estudia muy detenidamente la
biología que explica la enfermedad:
¿Dónde se puede intervenir?
El propósito es desarrollar un
medicamento que actúe sobre una diana
de un modo tal que interfiera en el
proceso patológico:
“¿Qué diferencias existen entre las
células sanas y las patológicas?”

Dianas terapéuticas: moléculas localizadas en cualquier parte de la
célula, capaces de reconocer un fármaco y producir una respuesta
celular que modifique el curso de una enfermedad.
Tipos: lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.
Moléculas pequeñas
1. Evaluación de las dianas terapéuticas: identificación,
caracterización y validación
2. Diseño y síntesis de las nuevas moléculas:
• estructura de síntesis química,
• compuesto de origen natural,
• de origen biotecnológico
Normalmente: moléculas de síntesis química o
“Moléculas pequeñas”

→El descubrimiento de un producto innovador da derecho a su
inventor a la solicitud de una patente.
→En el caso de un fármaco el periodo de exclusividad no suele superar
los 10 años. Cuando finaliza el periodo de exclusividad, otras empresas
pueden comercializar fármacos con el mismo principio activo.
Fármacos Genéricos 1
Estos fármacos se conocen con el nombre de
“Fármacos Genéricos”
Los “Estudios de bioequivalencia”, se realizan sobre un número
reducido de voluntarios sanos (de 15 a 50) para determinar si la
versión genérica del fármaco libera sus principios activos en sangre
de la misma manera que la marca original.

Los Medicamentos Genéricos son productos que tienen la misma
composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma
forma farmacéutica y cuya bioequivalencia con el medicamento de
referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de
biodisponibilidad.
Fármacos Genéricos 2
Son productos sintetizados químicamente:
moléculas pequeñas
Dado que son pequeños y sintetizados químicamente, se pueden
hacer productos exactos al original.

Los fármacos biológicos, son sustancias de origen biológico
cuya estructura y composición es mucho más compleja que la de los
fármacos convencionales.
Fármacos Biológicos
Se producen en un organismo vivo, por lo que su
naturaleza biológica y en consecuencia, su complejidad
estructural y funcional, los distingue de los medicamentos
obtenidos mediante procedimientos de síntesis química (o
“moléculas pequeñas”).

El vencimiento de las patentes que protegen los fármacos biológicos ha
sido relativamente reciente, dejando vía libre al desarrollo y
comercialización de sus “versiones similares” en este caso, conocidos
como
Fármacos Biosimilares
Como resultado, los biosimilares no son fármacos genéricos, son
medicamentos biológicos y como tales se producen mediante un
procedimiento equivalente al biológico innovador o de referencia y con
los mismos criterios de calidad.
Fármacos Biosimilares 1

Al tratarse de moléculas biológicas complejas, se desconocen los
efectos que podrían tener pequeñas modificaciones y por ello, los
estudios necesarios para la obtención de un biosimilar son mucho más
exigentes que los solicitados para un genérico, sobre todo, a nivel de
los
atributos de calidad,
con una extensa caracterización:
• fisicoquímica,
• estructural y
• funcional
tanto del producto innovador como del biosimilar propuesto,
realizándose una gran comparación entre ellos en distintos momentos
de producción del candidato biosimilar.
Perfil clínico de eficacia y seguridad comparable entre los dos
medicamentos
Fármacos Biosimilares 2

Investigación y Desarrollo de Fármacos
Identificación
diana
terapéutica
Identificación
HITS
PRECLINICA
(toxicología GLP,
ADME, seguridad
farmacológica)
Lanzamiento
del producto
Optimización de la
dosis clínica, estudios
de seguridad y eficacia
Optimización
(toxicología no
GLP, metabolismo,
farmacología)
Seguridad clínica, tolerancia,
farmacocinética
Validación
Diana
Proteómica
Genómica Productos
naturales
Estudios Post-
marketing/
evaluación a largo plazo
Fabricación del
producto clínico
Química
sintética
Biotecnología
Optimizar el ciclo de vida del producto/nuevas
formulaciones e indicaciones
Escalado
y formulación
¿Funciona el
medicamento
en humanos?
Identificación
Leads
¿Se podrá
desarrollar como
fármaco?
ESTUDIOS
Clínicos
APROBACION
comercialización
Venta del
medicamento

→ Tres grandes áreas:
• Farmacodinamia.
• Farmacocinética (incluye metabolismo)
• Toxicología.
→ Los estudios farmacodinámicos se utilizan para conocer el
Mecanismo de acción del fármaco.
→ Revelan lo qué le ocurre al organismo en respuesta al fármaco y sirven
también para poder tener ya una idea sobre si el fármaco resulta
perjudicial o tóxico para las células o sistemas.
→ Se analizan los efectos dosis-respuesta y
→ Se controlan los cambios bioquímicos y fisiológicos (como actividades
enzimáticas, frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura
corporal) en los animales evaluados.
→ Esto nos dará ya idea de su farmacología de seguridad también.
Investigación Preclínica
Farmacodinamia

→ Los análisis farmacocinéticos (PK) aportan datos para responder
preguntas:
 ¿Cómo se absorbe y transporta el fármaco?
 ¿Donde se acumula?
 ¿Qué enzimas del organismo degradan el medicamento y con
qué rapidez?
 ¿Cómo se elimina el medicamento o sus metabolitos (productos
de degradación) del organismo?
Farmacocinética

→ En los estudios toxicológicos se aborda el potencial del fármaco o
sus metabolitos:
→ Eliminando células,
→ Causando cáncer
→ O bien, problemas relacionados con la reproducción, como defectos
congénitos o esterilidad.
El objetivo es demostrar cualquier tipo de efecto tóxico que afecte
morfológica o funcionalmente a los distintos órganos o sistemas del
individuo.
→ Existen guías específicas sobre los estudios a completar en
Toxicología GLP durante el desarrollo de un fármaco.
Toxicología
…también en fase preclínica: Desarrollo químico y farmacéutico, para valorar la viabilidad
de la síntesis en gran escala, la estabilidad del compuesto en diversas condiciones y el
desarrollo de una formulación adecuada para los estudios clínicos.

«Toda investigación efectuada en seres
humanos para determinar o confirmar:
 los efectos clínicos,
 farmacológicos,
 efectos farmacodinámicos,
 para detectar reacciones adversas,
 estudiar la absorción, distribución,
metabolismo y excreción
de uno o varios medicamentos en
investigación con el fin de determinar su
seguridad y/o su eficacia»
Investigación experimental en humanos:
Ensayos Clínicos

Para la búsqueda y obtención de nuevos fármacos, se utilizan
diferentes aproximaciones:
1. Compuestos de origen natural.
2. Síntesis química/ Mejora de medicamentos ya existentes.
3. Biotecnología.
Procedencia de los nuevos fármacos
Fármacos Biotecnológicos, también
denominados Medicamentos Biológicos
(MB) o Biofármacos, son aquellos en los
que es necesaria la participación de
organismos vivos o sus extractos (células,
tejidos, fluidos) para producir el principio
activo.
Se obtienen mediante procedimientos
biotecnológicos a partir de ADN
recombinante y procesos de hibridación.

Diferencias esenciales entre fármacos
tradicionales y biotecnológicos
• La elaboración y administración de los m. biológicos está sujeta a normativas y
exigencias específicas y mas complejas para garantizar su eficacia y seguridad lo que
hace que comparativamente resulten más costosos que los fármacos tradicionales.
• Fármacos biotecnológicos suponen alrededor del 20% del total de medicamentos que
alcanzan el mercado y el 50% de los nuevos fármacos en desarrollo.

Para la obtención de fármacos biológicos se suele emplear la
tecnología del ADN recombinante e hibridomas.
Desarrollo de Medicamentos Biológicos 1
Desde el punto de vista bioquímico:
• son esencialmente cadenas polipeptídicas, proteínas o glucoproteínas, y
esto explica que durante todo el proceso de su producción sea preciso
un control riguroso.
• Es fundamental que la unión de los aminoácidos, así como la posterior
glicosilación de la molécula proteica, se efectúe de forma adecuada
para lograr el plegamiento correcto que determina la estructura
tridimensional del compuesto, con el fin de conservar los procesos
farmacodinámicos y farmacocinéticos inherentes al producto,
garantizando además su eficacia, tolerancia y seguridad.
Una de las consideraciones mas importantes en el
desarrollo de productos biotecnológicos es el proceso de
fabricación.

Desarrollo de Medicamentos Biológicos 2
3. Los parámetros que definen los
procesos de fabricación deben estar
bien especificados para una correcta
valoración de la calidad del producto.
4. Una parte fundamental en el proceso es
la de mantener condiciones de asepsia
durante el proceso de fabricación, ya
que en la mayoría de los casos no es
posible someter los productos a
procesos de esterilización.
1. La calidad de los productos biológicos
viene definida por el proceso de
producción y fabricación elegido.
2. Pequeños cambios en el proceso pueden
afectar de forma importante la calidad
del producto.

Clases de medicamentos biológicos
→ Existe una clasificación muy simple que es la mas utilizada
actualmente y que clasifica los m. biológicos según su
estructura química en:
• Proteínas o citoquinas recombinantes.
• Anticuerpos Policlonales o monoclonales.
• Proteínas de fusión.

Anticuerpos Monoclonales
La técnica de producción de anticuerpos monoclonales, se
desarrolló principalmente en las décadas de 1970 y 1980 y
dio lugar a la concesión del premio Nobel en Medicina y
Fisiología a Köhler, Milstein y Jerne en 1984.

Ventajas y Desventajas
de los M. Biológicos
Ventajas:
•Permiten detener, controlar o suprimir los procesos que dan lugar al
avance de determinadas patologías.
•Refuerzan el poder destructor del sistema inmune e impiden la
diseminación de las células neoplásicas y precancerosas.
•Modifican el curso de la enfermedad y en algunos casos permiten
obtener un mayor sinergismo con las terapias convencionales.
→ Desventaja: coste
Medicamentos Biosimilares

Desarrollo de Medicamentos Biosimilares 1
En 2003 entró en vigor en la Unión Europea (UE) el término “medicamento
biosimilar”, actualmente adoptado por la Organización Mundial de la Salud
(OMS).
• La UE fue la primera región de todo el mundo en definir un marco
jurídico y una vía normativa para los biosimilares, aprobando en 2006
Omnitrope®, biosimilar para la hormona del crecimiento.
Debido al complejo proceso de obtención:
• Difíciles de analizar y caracterizar, con una regulación específica.
• La caracterización de la molécula se considera crítica con exigencias de
calidad, incluso superiores a las del producto de referencia.
• Se deben aportar datos de calidad, preclínicos y clínicos que respalden
la biosimilitud.
o Se llevan a cabo estudios de comparabilidad entre m. biosimilar y el m.
biológico de referencia.

La comparabilidad entre el medicamento biológico de referencia y el
medicamento biosimilar es el principio central del desarrollo de los
biosimilares.
Las bases son una evaluación analítica
comparativa que demuestre que el producto
biosimilar y el producto biológico de
referencia son altamente similares.
Concepto de "huella dactilar" se refiere a
que el candidato biosimilar debe poseer
unos atributos de calidad que han de ser
altamente similares a los del producto de
referencia.

PARTICULARIDADES
DE LOS
MEDICAMENTOS
BIOSIMILARES

Los medicamentos biológicos, así como los Biosimilares requieren
un procedimiento de autorización centralizado para su aprobación y
comercialización.
→El Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)
quien evalúe si el nuevo producto biosimilar tiene el mismo perfil de
eficacia, calidad y seguridad que el medicamento biológico de
referencia.
→Directrices específicas para abordar todos los aspectos del
desarrollo, la producción y calidad de los biosimilares.
Medicamentos Biosimilares:
Regulación
• Similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Effective date: 30 April
2015
• Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005
Rev. 1. Effective date: July 2015
• Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: quality issues. EMA/CHMP/BWP/247713/2012. Effective date:
December 2014

→Los medicamentos biosimilares se desarrollan con la finalidad de
que sean similares al producto de referencia en cuanto a calidad,
seguridad y eficacia.
→El desarrollo de un biosimilar se inicia con la definición de las
características moleculares y del perfil de los atributos de calidad.
→Después: ejercicio de comparabilidad con el medicamento de
referencia que se lleva a cabo en varias etapas (“stepwise approach”):
Comparabilidad
→Etapa 1: comparabilidad en cuanto a
calidad (comparabilidad físico-química
y biológica)
→Etapa 2: comparabilidad no clínica
(estudios pre-clínicos comparativos)
→Etapa 3: comparabilidad clínica
(estudios clínicos comparativos)

Actualmente, en Europa hay 19 Biosimilares autorizados:
en Europa
• 8 estimulantes de colonias de granulocitos (filgrastim).
• 5 epoetinas (3 alfa y 2 zeta).
• 2 hormonas folículo estimulantes (folitropin alfa).
• 2 anticuerpos monoclonales (infliximab).
• 1 hormona del crecimiento (somatropin).
• 1 insulina glargina.

Los nuevos proyectos de Biosimilares apuestan por los
anticuerpos monoclonales, los primeros aprobados por la
EMA han sido para el infliximab:
→Inflectra® y Remsima® (Celltrion Healthcare Hungary Kft. como
laboratorio titular de la autorización de comercialización; Hospira y
Kern Pharma como representantes en España respectivamente),
ambos comparten indicaciones con su medicamento de referencia:
Remicade® (Janssen-Cilag como laboratorio titular de la
autorización de comercialización y representado en España por Merck
Sharp & Dohme).
Tendencia

La extrapolación es el concepto de conceder una indicación clínica a
un medicamento sin demandar nuevos datos de eficacia y seguridad
clínica que respalden esa indicación.
→ La EMA hace extensivos los datos de eficacia a una enfermedad, o a
una población de pacientes, diferente de la estudiada durante el
desarrollo clínico del biosimilar.
Extrapolación

Existe una gran controversia relativa al intercambio terapéutico
de productos biológicos, que se da cuando un prescriptor cambia un
tratamiento por otro análogo.
→ Se estima que el intercambio recíproco entre dos productos que han
superado el ejercicio de comparabilidad no estaría asociado a un
riesgo clínico significativo.
→ Es el médico prescriptor quien debe de establecer la conveniencia o no
de intercambiar el producto biológico original por el biosimilar.
→ En los documentos publicados por la EMA para Biosimilares no
incluyen recomendaciones específicas sobre si se debería intercambiar
un biosimilar con su biológico de referencia.
→ La EMA solo recomienda que la decisión de tratar con un medicamento
biológico innovador o su biosimilar debería tomarse siguiendo la
opinión del clínico.
Intercambio terapéutico

En Europa, la sustitución automática, estaría totalmente excluida en
el entorno de los medicamentos biológicos por las regulaciones
legales y administrativas.
Por sustitución se entiende la dispensación por parte del farmacéutico
de un medicamento distinto al prescrito por el médico sin previa
consulta a éste.
→ En la Orden Ministerial de Sanidad y Consumo (SCO 2874/2007)
queda prohibida la sustitución automática de productos
biotecnológicos sin autorización expresa del facultativo prescriptor.
Sustitución

Los productos biotecnológicos tienen la capacidad de activar la respuesta
inmune. Es el efecto adverso más destacado de este grupo de medicamentos.
→ La capacidad inmunógena esta relacionada con:
 Factores dependientes del fármaco (tipo de molécula, patrón de glicosilación, grado de
impurezas, mecanismo de acción, dosificación).
 Como del paciente (edad, comorbilidades, estado inmunológico, tratamiento con otros
biológicos o inmunosupresores).
 Puede traducirse en pérdida de eficacia, aparición de reacciones alérgicas o incluso
desarrollo de patologías autoinmunes.
→ La inmunogenicidad no se puede predecir, pero a de ser valorada antes de la
comercialización.
No existen evidencias ni fundamentos científicos que sugieran que los medicamentos
biosimilares puedan ocasionar más reacciones inmunes que sus correspondientes
medicamentos de referencia.
Inmunogenicidad

La Farmacovigilancia adquiere un papel muy importante en los
medicamentos biológicos y biosimilares.
→ A partir del 2011 y según la legislación vigente, todos los
medicamentos biológicos autorizados incluidos biosimilares
deberán ser incluidos en la lista de medicamentos de seguimiento
adicional.
Según la Directiva 2001/83/CE, dadas las especiales características de
los medicamentos biológicos y biosimilares, en la prescripción, debe
utilizarse siempre la marca comercial, con el fin de asegurar su
identificación inequívoca.
farmacovigilancia 1

→ Para una mayor farmacovigilancia la EMA definió un Plan de Gestión
de Riesgos (EU-RMP) con la descripción detallada del perfil de
seguridad del medicamento.
 El EU-RMP de un medicamento biosimilar es específico del producto, y
debe ser aprobado por las autoridades competentes antes de que el
producto pueda comercializarse.
→ El EU-RMP de un medicamento biosimilar debe considerar el perfil
de seguridad conocido del medicamento de referencia.
 Todos los medicamentos biosimilares del mercado disponen de un EU-
RMP con información que se incluye en el informe de evaluación
publicado por la EMA (EPAR).
farmacovigilancia 2

→ El uso seguro de los Biosimilares está garantizado gracias al
marco regulatorio establecido en términos de calidad,
criterios preclínicos y clínicos por autoridades reguladoras
como la EMA.
→ La intercambiabilidad y sustitución terapéutica de estos
medicamentos no debería hacerse de forma automática y bajo
criterios puramente económicos, el beneficio del paciente
debe guiar siempre las decisiones.
→ Tras la comercialización de un Biosimilar se recomienda un
estricto control, donde la trazabilidad/FV juega un papel
fundamental para un correcto seguimiento del producto.
…para finalizar

En Azierta somos expertos en Asuntos
Regulatorios y Farmacovigilancia, si quieres
conocernos visita:
www.azierta.eu
O síguenos en:
Azierta @Azierta

Casos de éxito en el desarrollo de innovadores y biosimilares

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to Casos de éxito en el desarrollo de innovadores y biosimilares

Similar to Casos de éxito en el desarrollo de innovadores y biosimilares (20)

More from Azierta

More from Azierta (16)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Casos de éxito en el desarrollo de innovadores y biosimilares