Fisiopatología

1. C A P I T U L O 1
Etiopatogenia y fisiopatología de la E A
Etiopatogenia y fisiopatología de la
Enfermedad de Alzheimer
Carlos A. Mangone
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la etiología más fre- fosforilaciones anormales de proteínas citoesqueléti-
cuente de los síndromes demenciales. La sintomatología cas como la Tau.
incluye pérdida progresiva de la memoria, disminución de
las habilidades cotidianas, compromiso de la judicación, Factores de Riesgo. (Mangone CA-1996)
desorientación temporal y espacial, dificultad en el apren-
dizaje y progresiva pérdida de la comunicación verbal. No podemos comenzar el tratamiento de este tema sin ha-
El curso evolutivo es término promedio de 6 a 12 años, siendo cer referencia a los factores de riesgo. Basados en estu-
más tórpido y agresivo en su forma clínica presenil. dios de prevalencia y de casos y controles se han comen-
Dado que su etiopatología es aún poco conocida debemos zado a identificar factores de riesgo (FR):
basarnos en su fisiopatología para comprender mejor su 1. Edad: es el FR (Evans et al, 1989) más importante
clínica y proyectar terapéuticas racionales. descripto hasta el presente. Cifras epidemiológicas de
Como hipótesis (Mangone et al.,1997) la fisiopatología de países europeos y EEUU indican que aproximadamen-
la EA es plurifactorial. Factores ambientales, genéticos y te 1 de cada 9 individuos mayores de 60 años y 1 de
etáreos actuarían sinérgicamente generando alteraciones cada 5 mayores de 85 padece un síndrome demencial,
de la homeostasis celular, disrregulando de esta manera el 65% de los cuales son degenerativos primarios tipo
plasticidad sináptica y generando daño mitocondrial. Alzheimer.
Este proceso genera una serie de eventos: 2. Sexo: la mujer presenta mayor riesgo que el hombre
1. Desorganización de proteínas citoesqueléticas y alte- de presentar EA. Si este hallazgo es correcto, un efec-
ración de síntesis y función de ubiquitina; to hormonal debería influir (Henderson,1990).
2. Disregulación de los segundos mensajeros lo suficien- 3. Historia Familiar: La presencia de un antecedente de
temente severa como para disminuir sus funciones y al- EA en parientes directos (padre, madre, hermanos) in-
terando el procesado de la información de los neuro- crementa 4 veces el riesgo de padecerla. Existen for-
transmisores pudiendo afectar la síntesis de los mismos. mas esporádicas y formas genéticas de las EA, en don-
3. Aumento de la disponibilidad intracelular de calcio de por su carácter autosómico dominante, el 50% del
que estimula kinasas y proteasas con un aumento de árbol genealógico de ese sujeto padecerá de la enfer-
la actividad de las proteinquinasas A y C y generando medad. (ver el apartado de genética) (Hoffman et al,
1989)
4. Traumatismo cerebral: El traumatismo de cráneo con
Médico Neurólogo. Docente Adscripto de Neurología, Facultad de pérdida de conocimiento o los microtraumatismos de
Medicina, Universidad de Buenos Aires. Jefe (a/c) del Servicio de y cráneo repetidos como el caso de los boxeadores pre-
Director Centro Estudios Cognitivos del Hospital Santojanni sentan un riesgo relativo para EA 2 a 3 veces mayor
Correspodencia: Htal Santojanni-Neurologia
Pilar 950 (1408) Cap. Federal que la población general.3 El trauma repetido o severo
Recibido: 03/08/98 actuaría a través de la producción de placas difusas
Aceptado: 03/09/98 (Mortimer et al, 1991).
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5. Educación: o más bien, la falta o bajo nivel de educa- En la EA, en cambio el PPAB se fragmenta en un residuo de
ción sería un FR tanto para EA como para demencia mayor número de AA dando el AB de 42 o 43 residuos que
vascular, habiendo controlado la muestra por edad y forman fibras muy insolubles en el core de las PS. El gen
sexo. Las bases biológicas se explican por una «me- autosómico dominante que codifica esta PPAB que puede
nor reserva cerebral» o «menor desarrollo sináptico» dar esta anomalía descripta está en el cromosoma 21.
en los iliteratos y de bajo nivel intelectual. Un buen Podríamos decir que existen 4 genes implicados en la EA.
nivel intelectual «protegería» o al menos retardaría la Tres de ellos dan una forma precoz que se hereda en forma
aparición de los primeros síntomas. Cabe consignar autosómica dominante, uno ya descripto que se localiza
que esta hipótesis de reserva cerebral o desarrollo si- en el cromosoma 21; otro localizado en el cromosoma 14
náptico no se relaciona sólo con los años que un suje- que codifica la presenilina 1, PS1; otro en el cromosoma 1
to asistió al colegio sino más bien con una actividad que codifica la presenilina 2, PS2 y el cuarto es un factor
intelectual productiva durante toda la vida del indivi- de riesgo biológico para las formas de inicio tardío, locali-
duo (Fratiglioni et al, 1991). zado en el cromosoma 19 que codifica la Apolipoproteína
6. Trabajo: expuesto a campos magnéticos puede posi- 4 (ver apartado correspondiente). Como ya fue expuesto
blemente ser un factor de riesgo para un síndrome de- el locus en el cromosoma 21 está en relación gen precur-
mencial tipo Alzheimer (Feychting et al, 1998) sor del beta amiloide (PPAB) y la superóxido dismutasa
7. Tabaquismo: Se ha reportado una relación inversa entre en formas de inicio precoz. Ciertas formas familiares pre-
consumo de cigarrillos y desarrollo de la EA, conclusión coces muestran mutaciones en la posición 717 del APP y
muy controversial dado el gran número de concomitan- para algunos autores, por ejemplo, esto incrementaría la
cias al acto de fumar (desarrollo de patologías vasculares, formación de beta amiloide insoluble.
cáncer, etc.) Es decir, a pesar de algunos resultados epide- La búsqueda de marcadores genéticos ha revelado que en
miológicos internacionalmente no es acertado decir que las formas de inicio precoz, el defecto subyacería a nivel
el fumar tiene un efecto protector para la EA. del brazo largo del cromosoma 21 en donde se encontraría
8. Incremento plasmático de mercurio: (Hock et al, 1998) el gen precursor del PPBA y de la superóxido dismutasa.
los pacientes con EA tìenen el doble de concentración La PS1 cuando se encuentra mutada es otra causa de EA
plasmática de mercurio con respecto a los controles o de inicio precoz . Esta PS1 puede estar involucrada en la
depresivos. Se ha encontrado una correlación signifi- patogénesis de la angiopatía amiloide en los cerebros de
cativa entre las concentraciones del mercurio plasmá- la EA por favorecer la concentración de péptidos de AB
tico y los niveles del péptido beta amiloide en LCR de mayor residuo y por ende amiloideogénicos (Hayashi
mientras no se ha hallado tal correlación con los nive- et al, 1998; Borchelt 1998).
les de la proteína TAU. Este incremento plasmático de
mercurio puede deberse a un factor ambiental aún no El gen de la Apolipoproteina E (APOE) y EA
registrado y/o a una liberación del tejido cerebral da- (Saunders et al, 1993)
ñado con el avance de la muerte neuronal.
EL gen de la APOE se encuentra en el cromosoma 19. La
Alteraciones Genéticas. APOE y función conocida de la APOE es el transporte del coleste-
susceptibilidad. rol hacia las células. Su síntesis se produce en el hígado,
cerebro, riñón, vasos y otros órganos. En el cerebro está
La identificación de las fibrillas amiloideas en las placas sintetizado en los astrocitos, células que como sabemos
seniles permitió la identificación de la primera causa ge- son muy importantes en la manutención y regulación del
nética de la EA. (Morelli et al, 1997) La purificación de entorno. El gen de la APOE tiene tres variantes diferen-
este amiloide determinó que el péptido constitutivo lla- tes: E2, E3, y E4. Las proteínas sintetizadas por estas va-
mado beta amiloide (AB) tiene entre 40 y 43 residuos. A riantes (E2, E3 y E4) tienen sutiles diferencias químicas
partir de su secuencia se clonó el gen de la proteína pre- pero importantes diferencias en cuanto a función. Así, la
cursora del AB conocida como PPAB del cual el AB es APOE 4 es más efectiva en movilizar el colesterol hacia
una resultante por proteólisis interna. Fisiológicamente las células que el resto. Cada ser humano tiene dos copias
este procesamiento da un AB que es soluble en el medio de la APOE. Así, el genotipo de cada individuo puede ser
extracelular, actúa como factor trófico de las membranas, una de seis posibilidades: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/E3,
neuroprotectores o bien median la interacción célula-cé- E2/E4, E3/E4. Si la persona tiene una de las tres primeras
lula o célula-sustrato. variantes sólo una APOE será producida, E2, E3 o E4 res-
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3. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A
pectivamente. Si una persona tiene cualquiera de los otros Las alteraciones glutamatérgicas y neuropeptidérgicas (so-
tres genotipos tendrá dos tipos diferentes de APOE lipo- matostatina, vasopresina, oxitocina, neuropéptido Y, ga-
proteína (por ejemplo, E2 o E3). En 1991 se reportó que lanina, opiáceos, etc) se relacionan con la desconexión
algunas familias de inicio tardío presentaban un factor córtico-cortical y el síndrome afaso-apraxo-agnósico (Koo
genético ligado al cromosoma 19. En 1993 se reportó que et al, 1993).
la APOE 4 es tres veces más común en pacientes con for-
mas familiares de inicio tardío que en la población gene- Alteraciones neuropatológicas
ral, situación que posteriormente fue demostrada en gran Neuropatológicamente, la angiopatía amiloide, la pérdida
porcentaje de formas esporádicas. Estos hallazgos indi- neuronal regional, y pérdida sináptica, la degeneración
carían a la concentración de APOE 4 como el primer fac- neurofibrilar (DNF); las placas seniles en el neuropilo par-
tor de riesgo biológico para las formas tardías. El tener la ticularmente en áreas límbicas y corteza de asociación y la
forma genotípica E4/E4 no significa necesariamente que degeneración granulovacuolar, son lesiones características.
el individuo desarrollará la enfermedad como tampoco el Dado que existe depósito de amiloide y placas difusas (ami-
no tenerla que no la haga. Es decir, estamos ante la pre- loide sin alteración neurítica) en envejecimiento fisiológi-
sencia de un gen de susceptibilidad, desconociéndose en co, se deben buscar diferencias cuantitativas que han sido
cuanto la presencia de la APOE 4 incrementa la posibili- determinadas en criterios anatomopatológicos. Se consi-
dad de desarrollar Alzheimer en un sujeto. derará patológico el hallazgo de placas seniles en número
Este gen parece tener relación no sólo con el riesgo sino mayor de 2 a 5 por mm2 para menores de 50 años, de 8 en
con la edad de inicio de la enfermedad, encontrándose un sujetos entre 51 y 65 años, de 10 para individuos de 66 a
patrón muy interesante: Sujetos con EA y dos copias de 75 años y de 15 para mayores de 75. Esta cuantificación
APOE 4 tienen una edad promedio de inicio de 68 años, debe ser realizada con una magnificación de 200X.
sujetos con EA y sujetos con una sólo copia de APOE 4 y Por microscopía electrónica se demostró que existe una pér-
que desarrollan EA, la misma desarrolla cuando tienen dida presináptica del 25-40% en varias zonas del cerebro
una edad de 76 años, mientras que sujetos sin ninguna (principalmente hipocampo, cortex entorrinal, frontal y oc-
copia de APOE 4 y que desarrollan EA la misma es poste- cipital y el nucleus basilis y locus coeruleus. Estudios in-
rior a los 66 años. Si un sujeto tiene una copia del gen de munohistoquímicos con sinaptofisina demostraron que es
la APOE 2 (y máximo si tiene las dos copias), el riesgo de mayor la pérdida sináptica que la pérdida neuronal y que la
desarrollar EA esta disminuído y si llegasen a desarro- pérdida sináptica precedería al depósito de amiloide.
llarla la hacen muy tardíamente. Este descubrimiento re- Todas estas lesiones presentan en común alteraciones pro-
ferido a la APOE va a permitir mejorar los estudios acer- teicas. La degeneración neurofibrilar (DNF) representa la
ca de FR dado que va a poder identificarse la población alteración de proteínas citoestructurales de la neurona
de riesgo. (neurotúbulos y neurofilamentos) como la proteínas TAU
Actualmente se ha descubierto que el alelo A de la alfa 1 y las MAP2 (microtubule associated proteins) que se fos-
-antiquimotripsina representa el segundo factor de riesgo forilan anormalmente. La DNF entorpece el flujo axonal.
biológico para la EA (Thome et al,1998). La porción carboxílica de la proteína tau es aparentemen-
te el componente antigénico más importante de la dege-
Fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer neración neurofibrilar, permitiendo la detección de dicha
proteína por medio de anticuerpos monoclonales (Shankar
Alteraciones neuroquímicas et al, 1992; Blass et al, 1991). Las Tau proteinquinasas I y
Existen múltiples alteraciones neuroquímicas. La disfun- II han sido aisladas como responsables de la hiperfosfori-
cion colinérgica (atrofia de las células del núcleo basal de lación de la proteína Tau. Experiencias con el anticuerpo
Meynert-hipocolinergia), se relaciona con el síndrome de contra la proteinquinasa I demostraron que esta enzima
desconexión córtico-subcortical, exteriorizándose por un se hallaba sobreexpresada en la EA (Imahori et al, 1998).
severo cuadro hipomnésico. Recientemente se pudo ob- La proteína beta amiloide, principal componente del core
servar la contribución que el defecto colinérgico tiene en de las placas seniles y la angiopatía congofílica, es una
el procesamiento de PPBA amiloidogénico (Rossner 1997). proteína de 42 Kd que se produce por clivaje de un pre-
La disrregulación de aminas biógenas centrales como la cursor conocido como PPAB y cuyo gen de síntesis se
adrenalina, dopamina, noradrenalina y serotonina se rela- halla en el brazo largo del cromosoma 21. Existen evi-
ciona con el trastorno conductual observado en los pa- dencias que avalan el origen cerebral de esta proteína
cientes. amiloide. Se discute la posibilidad de que este amiloide
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4. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A
sea producto de una desrepresión génica o de un camino • Disfunción Olfatoria en la EA: testeo de la capacidad
metabólico alternativo de la PPAB. de identificar olores o diferenciar los mismos se aso-
Regularmente se produce PPAB pero su metabolismo lleva cia con esta enfermedad. Puede servir como diagnós-
a un 95% de producción de un amiloide soluble. Existe una tico diferencial entre EA y depresión en ancianos (So-
vía alternativa que clivaría a la PPAB en sectores distintos lomon et al, 1998)
dando formas insolubles de amiloide que se depositan. Cuál En vista al creciente hallazgo de alteraciones fuera del
es el mecanismo por el cual se vira a mayor prevalencia de sistema nervioso en esta entidad (marcadores periféricos),
esta vía alternativa en la EA es punto de discusión. se considera que la Enfermedad de Alzheimer es una en-
Otros investigadores postulan alteraciones postransduc- fermedad sistémica, a máxima expresión neuro-
cionales del amiloide. Es decir el amiloide se sintetiza psiquiátrica.
normalmente pero modificaciones en el medio generarían Recientemente se publicó un consenso sobre este tema
modificaciones en su estructura y podrían convertirlo en diciendo que el marcador periférico ideal para la EA debe
insoluble (Shankar et al, 1992, Blass et al, 1991 y Koo et estar neuropatológicamente validado, tener una sensibili-
al, 1993). dad > 80% para detectar casos de EA y una especificidad
>80% para diferenciación con otras demencias, debe ser
Alteraciones neuroinmunológicas (Mangone CA reproducible, no traumático, fácil de realizar y barato (The
et al, 1997) Ronald & Nancy Reagan Research Institute, 1998).
Se han descripto alteraciones neuroinmunologicas en es-
tos pacientes. La microglía está involucrada en la forma- El cerebelo en la EA
ción de placas compactas. En el examen del tejido cere- El cerebelo ha sido olvidado durante mucho tiempo por-
bral de la EA se observa: a) microglia reactiva expresan- que se creía que no se afectaba en esta enfermedad. Sin
do receptores a Ig, receptores a complemento y niveles embargo gracias a estudios inmunohistoquímicos se pu-
aumentados de glicoproteínas del complejo mayor de his- dieron identificar amplios depósitos de amiloide difuso,
tocompatibilidad; b) un pequeño pero significativo nú- neuritas distróficas con aumento de microglía pero no se
mero de linfocitos T; c) aumento de citokinas y de recep- han hallado DNF (Larner AJ, 1997).
tores a citokinas; d) un aumento de la inmunorreactividad
para proteínas de complemento y e) presencia de protec- Patología modular en la EA (Kuljis R, 1997)
tina, clusterina y vitronectina. Estas son proteínas que «de- La EA es un proceso degenerativo corticocerebral, con
fienden» a las células de la lisis dada por el ataque de la áreas que son muy vulnerables al proceso patológico y
membrana neuronal por los factores de complemento. con otras que son más resistentes al mismo. Las alteracio-
Estas proteínas no se encuentran presentes en normales. nes subcorticales halladas sólo son significativas para el
Todos estos procesos se encuentran co-localizados en pla- funcionamiento de la corteza cerebral. Así las lesiones del
cas seniles, DNF y neuritas distróficas. núcleo basal de Meynert son importantes porque depri-
van a la corteza de su inervación colinérgica, las lesiones
Alteraciones tóxicas y metales en el pulvinar destruyen circuitos córtico-tálamo-cortica-
El depósito de aluminio que se encuentra en el cerebro de les que sirven de conexión de este núcleo con las áreas
estos enfermos pareciera ser más consecuencia que causa corticales asociativas. De esta forma el poder analizar es-
de la entidad (Gorelick et al, 1991). tos patrones de distribución topográfica de las lesiones en
La probable toxicidad de este metal estaría dada por su la EA agrega una nueva dimensión a la comprensión de la
ingreso al SNC por vía nasal como silicato de aluminio. fisiopatología de esta enfermedad. No se puede dejar de
lado la organización tridimensional altamente compleja
Alteraciones periféricas del cerebro.
• Se han reportado alteraciones en el flujo de membra- Las regiones con las más altas densidades de lesiones, PS,
na a nivel de plaquetas y eritrocitos como así también DNF, son las que se comprometen más temprano y las
disfunciones del metabolismo del oxígeno y la gluco- que alcanzan el grado de atrofia más severo durante todo
sa en los fibroblastos y linfocitos de estos enfermos. el proceso patológico. Aparte de este patrón topográfico,
• El metabolismo del Calcio también se halla disrregu- existe una predilección laminar cortical de las lesiones.
lado, actuando esto como gatillo de la cascada enzi- Existe una mayor densidad de lesiones en las capas con
mática que desestructura las proteínas citoesqueléti- neuronas de proyección córtico-corticales o córtico-sub-
cas de la neurona. corticales comparadas con las capas que reciben proyec-
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5. Etiopatogenia y fisiopatología de la E A
ciones subcorticales. Es decir la mayoría de los estudios nection in AD and related dementig conditions. In Alzhe-
avalan una desconexión de los circuitos cortico-cortica- imer’s Disease. Eds. Terry RD, Katzman R, Bick KL. New
les tanto en la neocorteza como en la alocorteza (Hof et York Publ Raven Press. pp 197-229.
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Estos patrones topográficos deben ser considerados a la
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luz de los cambios moleculares. 13. Hyman BT, Damasio AR, Van Hooesen GW et al. Alzhe-
La selectividad anatómica resulta ser cada vez más precisa imer’s Disease: cell specific pathology isolates the hippoc-
de lo que antes se sospechaba. Esta selectividad anatómi- ampal formation. Science 225: 1168-1170, 1984.
ca ofrece claves muy importantes como la que indica que 14. Imahori K, Hoshi M, Ishiguru K, et al. Possible role of tau
el proceso patológico selecciona neuronas o grupos de protein kinases in pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neu-
neuronas específicos mientras elementos adyacentes re- robiol-Aging 19(suppl 1): 93-98, 1998.
sultan ser resistentes al mismo proceso patobiológico. La 15. Koo EH, Price DL. The Neurobiology of dementia. In: De-
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resistencia que desencadena esta patología es fundamen-
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tal para comprender el proceso de las PS y la DNF. Esto es plinario. Mangone CA, Allegri RF, Arizaga RL, Ollari JA.
muy importante, junto a los conocimientos de los trastor- Eds. Public Sagitario, pp 143-156, 1997.
nos moleculares más conocidos de esta EA, para diseñar 17. Larner AJ. The cerebellum in Alzheimer’s Disease. Dement-
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