2. Deben participar en forma ordenada, sincrónica a veces, pero de forma regulada, 5
miembros:
1.Vasos
2.Plaquetas
3.Factores de Coagulación (forman coágulo)
4.Inhibidores de la Coagulación (regulan al coágulo)
5.Fibrinolíticos (deshacen el coágulo)
3. XIIa
XIa
XI a
IX a
IX a
IX a
IX a
Xa
Xa
Xa
Xa
Xa
Xa
Xa
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
II a
Amplificación del Sistema
1 mol
Fibrina
2 x 108
4. Existen 2 vías de la coagulación:
KPTT
(h 34”) TP o
Quick
(70-100% 0
12-14”)
Factores K dependientes
II, VII, IX y X. Prot C y S
tromboplastina
(factor tisular y PL)
Caolín
(silicato de
Al) y PL
Ca + PL
La
tromboplastina
es “extrínsica
al plasma”.
Todos los componentes (salvo
caolin) son “intrínsicos del plasma”
5. Heparina
1916 - Jay Mc Lean, estudiante de Medicina, encontró un anticoagulante mientras
estudiaba sustancias procoagulantes.
1918 - Poco después Howell y Holt, descubren un mucopolisacárido hidrosoluble, al
que llamaron HEPARINA, por su abundancia en el hígado.
1933- Charles y scott: métodos de extracción.
1935 – Erik Jorpes define la estructura química.
La Heparina es un glucosaminoglicano presente en los gránulos de las células
cebadas.
Cuando se libera de estas células, los macrófagos las digieren rápidamente.
La heparina no es detectable en plasma en situaciones normales.
Se sintetiza como polímero de residuos alternantes de
Acido D – glucurónico + N –acetil-D glucosamina
6. Mecanismo de Acción
La antitrombina III (AT III), polipeptido glicosilado de cadena única sintetizado
en el hígado, que inhibe a la trombina (F II) SOLO en PRESENCIA de HEPARINA.
La AT III inhibe a los Factores de la vía intrínsica (IX y X) y común (trombina)
(poco al F VII).
7. Xa
AT- III
AT- III
Xa
Xa
Trombina
Trombina
AT- III
AT- III
HNF
HBPM
Secuencia del p en tasacárido común a la HNF y HBPM
HBPM: mecanismo de acciónHBPM: mecanismo de acción
Arg -Ser
La Heparina aumenta 1000 veces la reacción trombina – AT III
La heparina induce cambio conformacional en AT III y expone más el sitio Arg – Ser.
Luego de la unión T – AT III, la heparina se libera del complejo.
El sitio de unión en la heparina con la AT III es un pentasacárido con un residuo glucosamina 3 O
sulfatado, que se ve en el 30% de las moléculas de heparina.
PENTASACARIDO
8. HeparinasHeparinas
Tipos de heparina
Con el nombre de heparinas hay 3 tipos de compuestos:
a) Heparinas no fraccionada (HNF), (15,000 daltons)
Heparina cálcica
Heparina sódica
b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
Formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden
obtenerse químicamente.
Poseen un PM que va desde 2,500 a 8,000 daltons.
Hay varias HBPM: enoxaparina, deltaparina,
nadroparina, logiparina,
OP-2123, CY-222
9. HeparinaHeparina no fraccionadano fraccionada
• Su mayor efecto anticoagulante está
centrado en un único pentasacárido con gran
afinidad por antitrombina III estructura solo
presente en un tercio de las moléculas de
heparina (H).
• La unión de H con la ATIII acelera su
labilidad para inactivar trombina y los
factores X y IX de coagulación.
10. La H es heterogénea en relación a su pesoLa H es heterogénea en relación a su peso
molecular, actividad anticoagulante ymolecular, actividad anticoagulante y
farmacocinéticafarmacocinética
• El PM oscila entre 5 y 30 mil daltons con un
promedio de 15.000
• La actividad es heterogénea porque:
a) solo 1/3 de las moléculas de H tienen
actividad anticoagulante
b) el perfil anticoagulante está dado por la
longitud de la cadena
c) la metabolización se relaciona al PM
11. HeparinaHeparina
• Se utiliza únicamente por vía parenteral, no
intramuscular por hematomas
• La eficacia y seguridad de vías IV y SC es
relativamente similar, pero se prefiere la
iniciación por bolo para lograr efecto más
rápido.
12. MetabolismoMetabolismo 2 mecanismos2 mecanismos
• Rápido: saturable, se une a receptores en
células endoteliales y macrófagos se
despolimeriza y metaboliza en formas
más pequeñas
• Lento: no saturable, por vía renal
13. Metabolismo IIMetabolismo II
• En dosis terapéuticas la mayor proporción se
metaboliza por el sistema saturable dosis
dependiente, el efecto anticoagulante se
incrementa en duración e intensidad con el
aumento de la dosis
Un bolo de 25 UI/Kg tiene vida 1/2 de 30´
otro 100 UI/Kg 60´
400 UI/KG 150´
14. LaboratorioLaboratorio
• El efecto anticoagulante de H es medido
por el KPTT, prueba sensible a sus
efectos sobre trombina y los factores X y
IX
• El margen terapéutico recomendado es la
prolongación del KPTT de 1,5 a 2,5 veces.
15. Esquemas para iniciar tratamiento por vía IV
• IV Consenso Americano: bolo de 75 UI/Kg +
infusión de 1250 UI/hora.
• Protocolo por peso: bolo 80 UI/Kg + infusión de
18 UI/Kg/hora.
• La comparación de infusión continua vs
intermitente muestra una diferencia de
complicaciones hemorrágicas de 6,8 vs 14,2
respectivamente.
16. Indicaciones Según dosis utilizadas
• Altas: angioplastias, bypass, hemodiálisis
• Intermedias: infarto agudo, angina inestable,
prevención de trombo mural post-IAM, TVP,
embolia pulmonar, ayudante del activador
tisular de plasminógeno
• Bajas: profilaxis de TVP y embolia de pulmón
17. Efectos indeseables de las heparinas
Hemorragia (< 3%)
Trombocitopenia (< 150.000 0 menor 50% del basal). 3%.
5 a 10 días de inicio!!!
Osteoporosis (>20000 U/d x 3 o mas meses)
Necrosis dérmica
Inhibición de la producción de aldosterona
adrenal (hiperkalemia)
18. HEPARINA CONVENCIONALHEPARINA CONVENCIONAL
ContraindicacionesContraindicaciones
Hipersensibilidad
Alteraciones de coagulación
Endocarditis infecciosa, TBC activa
Carcinoma visceral
Enfermedad hepática o renal avanzada
Amenaza de aborto
Sangrado gastrointestinal
Cirugía de cerebro, medula espinal, ocular
Punción lumbar o bloqueo anestésico regional
20. Heparinas de bajo peso molecular
• Tienen un peso molecular entre 5000 y 8000
daltons lo que les confiere 3 cambios de las
propiedades de heparina
Cambio del perfil anticoagulante: pérdida de la acciónpérdida de la acción
antitrombina y mayor acción antifactor Xantitrombina y mayor acción antifactor X
Reducción de unión proteica, mejora su farmacocinética,
mayor vida media
Reducción interacción con plaquetas, menor incidencia
de neutropenia y complicaciones hemorrágicas.
21. • Las características farmacocinéticas permiten 1 o
2 aplicaciones subcutáneas diarias, utilizando
dosis fijas, sin necesidad de monitoreo del
laboratorio.
• Son una alternativa válida en el tratamiento
antitrombótico en los síndromes isquémicos
agudos, sin las desventajas de las H fraccionadas.
• En 1997 ANMAT aprobó el uso de las LWMH de
para su uso en angina inestable e infarto no Q.
Heparinas de bajo peso molecular
22. Heparinas de bajo peso molecular
• Indicaciones:
- Prevención de enfermedades tromboembólicas
venosas (cirugía ortopédica y general)
- Tratamiento asociado con AAS en la fase aguda
de infarto no Q y angina inestable
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a heparinas
- Endocarditis infecciosa - Condiciones con alto
riesgo de hemorragia descontrolada
23. DosificaciónDosificación ej. Enoxaparinaej. Enoxaparina no requiere ajuste a
dosis profilácticas, en uso curativo monitorear
actividad anti Xa
• Pacientes con riesgo moderado de tromboembolia:
20mg (0,2 ml) 1/día, alto riesgo 40mg.
• En cirugía general aplicar 2 horas antes de la
operación, en cirugía ortopédica 12hs antes
• TVP: 1mg/Kg cada 12hs durante 10 días
• Angina inestable o infarto no Q: 1mg/Kg cada 12hs,
continuar hasta 8 días o estabilización del cuadro.
24. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS Y
FARMACODINAMICAS DE LA HEPARINA
HEPARINA NO HEPARINA DE BAJ
FRACCIONADA PESO MOLECULA
so Molecular 3000-30.000 D 1000-10.000 D
ividad Solo 1/3 de las Todas las molécula
icoagulante moléculas tienen contienen e
el sitio activo sitio activo
sorción 30% > 90%
bcutánea
ión a albúmina
. endoteliales Alta Baja
macrófagos
earence Las moléculas de Clearence renal
alto PM tienen un
clearence mas rápido
25. Reversión del efecto de Heparina/HBPM
Reversión de heparina y las formas de HBPM con PM
más alto (PM ~10 x 103) se puede hacer con protamina
sulfato.
La protamina corrige la prolongación del aPTT pero no
el efecto anti-Xa (el cual no prolonga la prueba).
HBPM y los inhibidores de trombina NO son
reversibles.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
26. NEUTRALIZACION CON PROTAMINA
PROTAMINA: Dosis = 1 mg por cada 100 UI de
heparina
La vida media de la heparina no fraccionada es de 60 minutos
en dosis anticoagulante, por ende esto se debe considerar en
el análisis de la dosis recibida en las últimas horas para hacer
el cálculo de la dosis de protamina.
No tiene efecto sobre la actividad anti-Xa.
Efectos adversos:
1) Hipotensión y bradicardia se se administra rápido (< 1 minuto)
2) Reacción alérgica (anafilaxia) si hay hipersensibilidad al pescado.
27. Anticoagulantes oralesAnticoagulantes orales
CLASIFICACIÓN AGENTES ANTICOAGULANTES
ORALES
Cumarinas
4-Hidroxicumarina
Warfarina sódica
Fenprocumón
Acenocumarol
Dicumarol
Indandionas
Indán-1,3-diona
Anisindiona
Fenindiona
Los ACO son ANTAGONISTAS de la VITAMINA K!!!!
28. Mecanismo de Acción
• Los factores II, VII, IX, X no tienen actividad
anticoagulante, a menos que 9-12 residuos de
ácido glutámico aminoterminal estén carboxilados.
• Esto requiere vitamina K reducida.
• La reductasa de époxido de vit K es un complejo de
enzimas que es inhibido por dosis terapéuticas de
Anticoagulantes Orales.
29. Anticoagulantes oralesAnticoagulantes orales
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
• Induce un déficit funcional de la forma reducida de
Vitamina K, ya que los factores II, VII, IX, X son
dependientes de la misma para su síntesis.
• La vida media de éstos factores es:
6hs para el VII,
24hs el IX,
36hs el X y
72hs el II
Así el efecto pleno anticoagulante se logra a las
72hs.
30. Anticoagulantes orales
Farmacocinética
Excelente absorción por vía oral con 100%
de recuperación plasmática.
Vida 1/2 acenocumarol 8hs, warfarina 40hs
Unión a PP 99%.
Metabolismo en hígado (CyP450)
Se excretan como metabolitos inactivos,
Cruzan barrera placentaria
31. ASPECTOS FARMACOCINETICOS Y
FARMACODINAMICOS DE LA WARFARINA
Características Implicancias clínicas
Absorción Completa V.O
Unión a Proteínas Alta, 99 % ligada Puede ser desplazada
por otras a Albúmina drogas o por
hipoalbuminemia
Metabolismo Citocromo P 450 Alta variabilidad con la
warfarina Puede interaccionar
con drogas
Vida media 36 hs (promedio) Una sola dosis día, lenta
respuesta a cambio de dosis
Efecto Inhibe factores K Efecto inhibitorio de trombosis
Farmacodinamico dependientes
Antagonismo Vitamina K Administración exógena
revierte
el efecto anticoagulante
32. Anticoagulantes orales
La acción debe controlarse por su efecto sobre el
tiempo de protrombina, que es el tiempo que
tarda en coagularse el plasma tratado con
oxalato, después del agregado de calcio y la
tromboplastina standar de referencia.
Los resultados se expresan como una proporción
entre el tiempo de protrombina del paciente y el
de un control: se denomina RIN
33. Anticoagulantes orales
Factores que ↑ el efecto de los ACO:
la deficiencia de vitamina K,
Los ATB de amplio espectro como las tetraciclinas.
Aspirina y otros AINES pueden provocar hemorragias
Sulfas, disulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina,
cimetidina, metronidazol.
Factores que ↓ el efecto de los ACO:
Los fármacos que inducen las enzimas microsomales
hepáticas (barbitúricos, rifampicina)
anticonceptivos orales
34. Anticoagulantes orales Indicaciones
- Procesos trombóticos venosos: TVP y embolia
pulmonar, después de 4-5 días en los cuales se
administra heparina intravenosa.
- IAM: Estudios clínicos demuestran que el éxito
terapéutico es similar con los ACO y con los
antiagregantes plaquetarios, por lo que se recomiendan
estos últimos por ser más inocuos.
- Prevención de embolias cerebrales: en personas con
válvulas cardíacas protésicas. En estos casos están
indicados de por vida, incluso asociados a
antiagregantes plaquetarios.
35. WARFARINA - Indicaciones
Eventos Tromboembólicos recurrentes
Fibrilación auricular
Prótesis valvulares
Contraindicaciones
Las de la Heparina
Insuficiencia hepática
Deficiencia de Vitamina K
Embarazo (teratogénesis)
Efectos adversos
Necrosis cutánea por actividad reducida de Proteína C
Síndrome de dedos morados
Urticaria
Embriotoxicidad
