Interacciones de quimioterapia y radioterapia
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Interacciones de quimioterapia y radioterapia Chemo-radiation interactions Heterogeneidad tumoral Quimioterapia de inducción Resistencia tumoral a qumioterapia y radioterapia Inmunoterapia Inhibidores de PARP
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Interacciones de quimioterapia y radioterapia
- 1. QT desde la perspectiva del radioterapeuta Dr. Gonzalo Pavez Residente de Radioterapia Oncológica U. De Chile – INC - CLC
- 2. Tabla de contenidos • Introducción • Relación de QT con hipoxia • Resistencia a drogas • Relación con RT • Nuevos target e interacción con RT • Conclusiones
- 4. Heterogeneidad de respuesta de QT CHO cells CHO cells CHO cells Ca. pulmón V79 Chinese hamster V79 Chinese hamster Curvas con Dósis-Rpta variables por tumor y droga Una misma droga tiene Curva dósis.- respuesta disímil por tipo de tumor. Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 5. Heterogeneidad de respuesta a QT Ca. Gástrico con heterogeneidad de respuesta in vitro Un mismo astrocitoma con distintos clones que muestran disímiles a Me CCNU Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 6. Dósis-Respuesta • Drogas con “hombro” en curva dosis- respuesta, dada sensibilidad no uniforme a QT de población celular. • Si células se reproducen en forma sincrónica no tendrán hombro (in vitro). • Drogas sin hombro: Doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina. Cinética es de primer orden, mata fracción CONSTANTE celular (importancia de céls iniciales)
- 7. Hipoxia y difusión de fármacos Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 8. Quimiosensibilidad e hipoxia EMT6 cells Chinese hamster cells Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 9. Mecanismos de reparación de daño potencial letal y subletal Chinese hamster cells tratadas con bleomicina Reparación de daño subletal: primeras 4-6 hr, por distancia temporal de fracciones. Reparación de daño potencialmente letal: Varias horas. Por inhibición de mitosis post irradiación. Mecanismo importante de radiorresistencia en melanomas. Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 10. Quimiorresistencia inducida por droga Agentes de QT inducirán resistencia de forma inevitable a través del tiempo. Eventual sustrato genético Ca. Mama R a Metrotrexato con DHF aumentada Ca. Pulmonar SCLC R a Metrotrexato con amplios “Double Minutes”. Chinese hamster tratadas con adriamicina por distintos períodos
- 11. Resistencia a QT y relación con resistencia a RT Cepas de hámster con resistencia a colchicina, también lo son para melfalán (pleiotropismo). Mecanismo no muestra relación a respuesta a RT. Cepa parental Cepa resistente a colchicina
- 12. Cooperación espacial, un paradigma? Objetivos de QT+RT según Steel and Peckham: 1.-Cooperación especial 2.-Toxicidad independiente 3.- Aumento de respuesta tumoral. 4.- Protección de tejidos normales.
- 13. The concurrent chemoradiation paradigm—general principles Tanguy Y Seiwert, Joseph K Salama and Everett E Vokes Nature Clinical Practice Oncology (2007) 4, 86-100 doi:10.1038/ncponc0714
- 16. Comparación de agentes citotóxicos Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 17. Estrategias Controlar Hipoxia Incrementar daño por radiación Inhibición de reparación celular Fomentar redistribución Inhibición de repoblación Otros • Inhibir vías de radiorresistencia • Target a microambiente • Destruir stem cells tumoralesEj: Pirimidinas halogenadas Ej: Gemcitabina Ej: Taxanos Ej: Tirapazamina, Taxanos Cuidado con repoblación acelerada y toxicidad Pérez and Brady. Radiation Oncology, Sixth edition. 2013
- 18. Estrategias Estrategia Ventajas Desventajas QR y RT secuenciales Menos tóxica Maximiza terapia sistémica Disminución de campo RT Incrementa tiempo terapéutico Falta de sinergismo QT-RT concurrente Menor tiempo terapéutico Potenciación de RT Compromete terapia sistémica Incrementa toxicidad Sin citorreducción tumoral. QT-RT concurrente Y QT adyuvante Maximiza terapia sistémica Potenciación de RT Frente local y a distancia Incrementa toxicidad Incrementa tiempo terapéutico Dificulta completar QT sistémica tras RT Qt inducción seguida de QT-RT concurrente Maximiza terapia sistémica Potenciación de RT Incrementa toxicidad Incrementa tiempo terapéutico Dificulta completar QT sistémica tras RT Pérez and Brady. Radiation Oncology, Sixth edition. 2013
- 19. Mecanismos de interacción QT-RT 1. Platinos: Inhibición de síntesis de DNA, inhibición de transcripción por Crosslinks, inhibición de reparación. 2. Taxanos: Quiescencia en G2/M , Inducción de apoptosis, reoxigenación. The concurrent chemoradiation paradigm—general principles Tanguy Y Seiwert, Joseph K Salama and Everett E Vokes Nature Clinical Practice Oncology (2007) 4, 86-100 doi:10.1038/ncponc0714
- 20. Mecanismos de interacción QT-RT 3. Inh topoisomerasa I: Inhibición de reparación de daños de hebra, redistribución a fase G2, conversión de daños monohebra a doble hebra. 4. Antimetabolitos: Perturbación de nucléotidos, disminución de umbral apoptótico, redistribución del ciclo celular, reoxigenación tumoral. 5. Temozolamida: Inhibición de reparación de DNA. The concurrent chemoradiation paradigm—general principles Tanguy Y Seiwert, Joseph K Salama and Everett E Vokes Nature Clinical Practice Oncology (2007) 4, 86-100 doi:10.1038/ncponc0714
- 22. Beneficio de QT y RT concomitante Drogas Secuencia Beneficio Cabeza y cuello localmente avanzado Cisplatin, 5-FU , hydroxyurea, carboplatin, Cetuximab • Definitiva concurrente • Postoperativa concurrente Definitive: preservación/OS Postoperative: DFS /LRC benefit; OS en subgrupos. GBM Temozolomide • Postop • Definitiva concurrente (irresecable) OS NSCLC irresecable Cisplatin, carboplatin, paclitaxel, cisplatin, etoposide, vinblastine • Definitiva concurrente • Secuencial OS SCLC limitado Cisplatin/etoposide • Definitiva concurrente OS Pérez and Brady. Radiation Oncology, Sixth edition. 2013
- 23. Beneficio de QT y RT concomitante Drogas Secuencia Beneficio Esófago Cisplatin, 5-FU , • Preop concurrente • Definitiva concurrente Control local, OS Gástrico 5-FU , leucovorin • Postop concurrente OS Páncreas 5-FU , gemcitabine • Postop concurrente • Definitiva concurrente si irresecable. Control regional, eventual OS Recto localmente avanzado 5-FU , Xeloda • Preop concurrente Preservación de esfínter, DFS Anal 5-FU , mito-C • Definitiva concurrente Sobrevida libre de colostomía Cérvix Cisplatin, 5-FU , hydroxyurea • Definitiva concurrente Beneficio en OS Vejiga Cisplatin, 5-FU , mitomycin-C • Definitiva concurrente Preservación de vejiga.
- 24. Inhibición de EGFR y RT en Tu.de cabeza y cuello Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11:21–28
- 25. Toxicidad Toxicidad Mecanismo Bleomicina Neumonitis, fibrosis pulmonar Mediación por macrófagos, células I, II Actinomicina D Hepatopatía Hígado irradiado metaboliza menos el fármaco y mayores concentraciones perpetúan toxicidad. Doxorrubicina Cardiomiopatía RT afecta célula endotelial, doxorrubicina tejido conectivo miocárdico y produce efecto “recall”. Metotrexato Leucoencefalopatía RT en plexo coroídeo disminuye clearance de fármaco. Cisplatino Ototoxicidad sensorioneural Cisplatino tiene riesgo, pero aumenta con RT. Mecanismo no dilucidado. Pérez and Brady. Radiation Oncology, Sixth edition. 2013
- 26. Inmunoterapia y radiosensibilización Andrew B Sharabi,, et al. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncology 2015; 16: e498–509
- 27. Inmunoterapia y radiosensibilización Andrew B Sharabi,, et al. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncology 2015; 16: e498–509
- 28. Inmunoterapia y radiosensibilización Andrew B Sharabi,, et al. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncology 2015; 16: e498–509
- 29. Terapias antiangiogénicas Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.
- 30. Mecanismos de reparación de DNA y respuesta a RT Laurence H. Pearl1, Therapeutic opportunities within the DNA damage response . Nature Reviews Cancer 15, 166–180 (2015)
- 31. Principio de letalidad sintética y PARPi
- 32. Olaparib en BRCA 1/2
- 33. Estudios on going de la industria Drug Study Combination partners Disease AZD (DNAPK) Strong interest Plus RT NSCLC, SCLC AZD0156 (ATM) Strong interest Plus RT Not defined AZD6738 (ATR) PATRIOT/CRUK Plus RT Dose escalation; then parallel tracks above/below diaphragm AZD1775 (WEE1) PN018 Plus gemcitabine/RT Pancreas PN013/CTEP Plus temozolamide/RT Newly diagnosed GBM PN016/CTEP Plus RT Childhood pontine GBM PN015/CTEP Plus cisplatin/RT Cervix Olaparib (PARP) Study 25 Plus RT Inoperable metastatic breast Study 41 Plus RT +/- cisplatin NSCLC Study 61 Plus RT Relapsed GBM Study 31 Combo with C225 and RT HNSCC Study 42/COOLART Plus RT Laryngeal and oropharyngeal carcinoma Study 28 Combo with cis, pac and beva Ovary newly diagnosed Study 19 Plus RT Oesophageal
- 34. Conclusiones • Existe QT que es específica de fases de ciclo cellular, e independientes de él (Ej: S o M) • Clasificación Agentes alquilantes, Antibióticos, Antimetabolitos, otros. • Agentes de QT tienen “codo inicial” en curvas dosis respuesta, a diferencia de RT (excepción: doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, taxanos con curva cóncava).
- 35. Conclusiones • Mayoría de drogas de QT tienen cinética de primer orden (mejor si población celular es menor). • Concepto de “daño subletal” y “potencialmente letal” son menos claros que para RT. (Potencialmente letal: bleomicina y doxorrubicina. Daño por nitrosureas no sufren ambos efectos). • El efecto del oxígeno es más complejo para QT que para RT (bleomicina actúa a través de radicales libres, por lo que se comporta como RT, mitomicina-C y tirapazamina actúan por biorreducción). Independientes: 5- FU, metrotrexato, cisplatino, nitrosureas.
- 36. Conclusiones • Mecanismos de Resistencia a QT: pleiotrópicos (cruzados), por cambios genéticos (elevación de glicoproteína-p, glutatión y reparación de DNA). • Resistencia a RT y QT son mecanismos distintos e independientes. • La interacción con RT es variable (importante para doxorrubicina, gemcitabina.). • La nueva era de manejo desde la perspectiva del radioterapeuta también incluye avances en terapias target e inmunoterapia (multiples ECR on going).
- 37. Muchas Gracias
Editor's Notes
- Comparison of dose-response curves of a stomach cancer cell line in culture exposed for 1 hour to graded doses of nine anticancer drugs. There is a wide variation in sensitivity and in the shape of the various curves. (Adapted from Barranco SC, Townsend CM Jr, Quraishi MA, et al. Heterogeneous responses of an in vitro model of human stomach cancer to anticancer drugs. Invest New Drugs. 1983;1[2]:117–127, with permission.) Dose-response data for three permanent clones derived from a common astrocytoma cell line exposed to the anticancer drug Me CCNU. Note the great variation in sensitivity. (Adapted from Rubin NH, Casantelli C, Maerk BG, et al. In vitro cellular characteristics and survival responses of human astrocytoma clones to chloroethyl-nitrosoureas and dianhydrogalacticol. Invest New Drugs. 1983;1:129–137, with permission.)
- Change in survival response to doxorubicin (Adriamycin) of Chinese hamster cells grown in culture and exposed continuously to a low concentration of the drug (0.05 g/ml) for prolonged periods, namely, 1, 17, 46, or 74 weeks. The closed circles show the survival response for the parent cell line. A dramatic resistance to the drug develops by 17 weeks; that is, prolonged exposure at a low concentration renders the cells resistant to subsequent high concentrations. (Adapted from Belli JA. Radiation response and Adriamycin resistance in mammalian cells in culture. Front Radiat Ther Oncol. 1979;13:9–20, with permission.) Most forms of drug resistance probably have a genetic basis. A few extreme examples can be seen in chromosome changes. A: The arrow indicates an elongated chromosome, which on banding shows the features of an extended homogeneously staining region. This karyotype was observed in the human breast cancer cell line (MCF-7), which is resistant to methotrexate. (From Cowan KH, Goldsmith ME, Levine R, et al. Dihydrofolate reductase gene amplifi cation and possible rearrangement in estrogen-responsive methotrexate-resistant human breast cancer cells. J Biol Chem. 1982;257:15079–15086, with permission.) B: Small-cell lung carcinoma line derived from a patient treated with methotrexate. These cells are very resistant to the drug and contain numerous double minute chromosomes. A pair is indicated by arrows. (From Curt GA, Carney DN, Cowan KH, et al. Unstable methotrexate resistance in human small-cell carcinoma associated with double minute chromosomes. N Engl J Med. 1983;308:199–202, with permission.)
- Although sublethal damage repair (SLDR) denotes the increase in cell survival when the radiation dose is split into two fractions of radiation separated by a time interval, potentially lethal damage repair (PLDR) designates the increase in cell survival as the result of postirradiation environmental conditions. SLDR is rapid, with a half-time of approximately 1 hour, and is complete within 4 to 6 hours after irradiation. This time between two radiation fractions allows radiation-induced DSBs in DNA to rejoin and repair. SLDR is expressed as the restitution of the shoulder on the cell survival curve for the second dose. PLDR occurs when environmental conditions prevent cells from dividing for several hours, such as keeping in vitro growing cells in plateau phase after irradiation. Preventing cells from division allows the completion of repair of DNA lesions that would have been lethal had DNA undergone replication within several hours after irradiation. PLDR is considered to be a major determinant responsible for radioresistance in some tumor types, such as melanomas. Th
- Agentes alquilantes: sustituyen grupo alquilo por átomos de hidrógeno del DNA (mostazas nitrogenadas, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, nitrosureas). Antibióticos: Se unen a DNA e inhiben síntesis de DNA y RNA (dactinomicina, doxorrubicina, daunorubicina, bleomicina). Antimetabolitos: Son análogos de metabolitos normales requeridos para función celular (metrotrexato, 5-FU, citarabina, 5-Azacitidina). Otros: Alcaloides vinca, taxanos, procarbazina, hidroxiurea, platinos, inhibidores de toposisomerasa, terapias target (Erbitux, herceptina, gleevac, rituxan, etc). Agentes de QT tienen “codo inicial” en curvas dosis respuesta, a diferencia de RT (excepción: doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, taxanos con curva cóncava).
- Mayoría de drogas de QT tienen cinética de primer orden. De esta manera, la oportunidad de erradicar el cáncer es mayor si población celular es menor. Concepto de “daño subletal” y “potencialmente letal” son menos claros que para RT. (Potencialmente letal: bleomicina y doxorrubicina. Daño por nitrosureas no sufren ambos efectos). El efecto del oxígeno es más complejo para QT que para RT (bleomicina actúa a través de radicales libres, por lo que se comporta como RT, mitomicina-C y tirapazamina actúan por biorreducción). Independientes: 5-FU, metrotrexato, cisplatino, nitrosureas.