El documento describe la historia y los conceptos fundamentales de la biotransformación de fármacos. Resume las principales etapas en el descubrimiento de las enzimas y mecanismos involucrados en el metabolismo de fármacos, así como los factores que afectan la biotransformación y las reacciones mediadas por enzimas como la oxidación, reducción e hidrólisis.

1. Dr. Marco Velasco. FM-UNAM.

2. Historia
• 50s
– Descubrimiento de diversas enzimas y los mecanismos
empleados en la biotransformación de fármacos (P450, función
monooxigenasa hepática)
– Fenómenos de inducción e inhibición metabólica
• 60s
– Relación de diferencias metabólicas con el efecto
farmacológico. Importancia farmacocinética en estudios de
metabolismo
• 70s
– Modelos de eliminación hepática
– Polimorfismo genético
– Conocimiento de isoformas específicas de enzimas
– Medicamentos marcadores del funcionamiento hepático
MV. FM-UNAM.

3. BIOTRANSFORMACION
• Conjunto de reacciones metabólicas
que generan cambios estructurales
en un fármaco.
• Condiciona la actividad farmacológica
(inactiva, activa, potencia o modifica
el perfil toxicológico)
• Mecanismo de eliminación del
fármaco
MV. FM-UNAM.

4. Factores que afectan la biotransformación.
MV. FM-UNAM.

5. MV. FM-UNAM.

6. La biotransformación está mediada
por ENZIMAS
• Son proteínas que actúan como catalizadores biológicos
• Generalmente requieren de compuestos no proteínicos
para realizar su función: Coenzima o Cofactor
• Se clasifican de acuerdo a sus especificidad
• Las involucradas en la biotransformación de fármacos
son capaces de reconocer a uno o varios sustratos
MV. FM-UNAM.

7. Complejo enzima-sustrato
• La unión enzima
sustrato realiza a
través del “sitio
activo”
• Tres tipos de fuerzas
son las responsables de
la unión enzima-
sustrato
MV. FM-UNAM.

8. Cinética Enzimática
• La velocidad del proceso
enzimático es proporcional a
las concentraciones de enzima
y de sustrato.
• La cantidad de enzima en el
organismo es constante.
• Inicialmente la velocidad
depende de la cantidad de
sustrato.
• Cuando la enzima se satura, la
velocidad ya no depende de la
concentración del sustrato.
MV. FM-UNAM.

9. Factores que afectan la actividad
enzimática
• Estimulación
enzimática
• Inhibición enzimática
* Competitiva
* No Competitiva
MV. FM-UNAM.

10. Inducción Enzimática
• La administración de ciertos compuestos
químicos induce la producción de enzimas
microsomales
• La inducción da como resultado una
aceleración del metabolismo y una
reducción de la actividad farmacológica
del inductor
• Se induce al citocrómo P450
MV. FM-UNAM.

11. Inhibición Enzimática Competitiva
• Un agente interfiere con la unión de sustrato en
el sitio activo
• El inhibidor puede ser otro sustrato de la enzima
• El inhibidor es estructuralmente parecido al
sustrato
• La unión inhibidor-enzima es reversible
• Ejemplo de inhibición competitiva:
Metilcolina y Acetilcolina con la enzima
Colinesterasa
• Es reversible con altas concentraciones de
sustrato
MV. FM-UNAM.

12. Efecto inhibidor de cimetidina sobre el metabolismo de
la warfarina
MV. FM-UNAM.

13. Inhibición No competitiva
• El agente inhibidor no es estructuralmente
parecido al sustrato
• La combinación inhibidor-enzima no se da
en el sitio activo
• Esta unión provoca cambios
conformacionales en el sitio activo
• Se inhibe la unión enzima-sustrato
MV. FM-UNAM.

14. Polimorfismo genético
MV. FM-UNAM.

15. MV. FM-UNAM.

16. MV. FM-UNAM.

17. MV. FM-UNAM.

18. Metabolismo hepático
• El principal órgano donde ocurre la
biotransformación es el hígado, pero también
puede haber biotransformación en otros
órganos (i.e. pulmón o riñón).
• Actividad metabolizadora en hepatocitos.
• Enzimas responsables del metabolismo
se encuentran en el reticulo
endoplásmico de los hepatocitos.
• Sistema enzimático mas importante:
oxidasa de función mixta (P450).
MV. FM-UNAM.

19. Efecto del primer paso
• Pérdida de
fármaco antes de
su entrada a la
circulación
sistémica y
debido a su
primera
exposición del
sistema
responsable de su
biotransformación
(metabolismo
presistémico).
MV. FM-UNAM.

20. • Significación clínica
Cuando es superior al 50% es necesario
administrar dosis mucho mas altas por vía oral.
Pentazocina i.v. 30 mg
Pentazocina oral 100 mg
MV. FM-UNAM.

21. FASE II
m de V
et Bi ías
ila (c Sin ot q
ci on té ra u í
Ac ón
e til
ju tic
ga as
ns mi
fo ca
ac ci rm s
i ón ón
lu ) ac
ió
co n
ró
ni
do
No
os sin
té
tic
as
MV. FM-UNAM.
Ox
id
ac
ió
Re n
du
cc
ió
Hi n
dr
ól
isi
s
FA
SE
I

22. NO SINTETICAS
• Son la primera parte de la biotransformación
• Se transforma al fármaco mediante
reacciones de oxidación, reducción o
hidrólisis
• Las posibles conversiones son
*fármaco activo – fármaco inactivo
*fármaco activo – fármaco’ activo
*fármaco inactivo – fármaco activo
• Algunos productos pueden ser tóxicos
MV. FM-UNAM.

23. Clasificación de reacciones no
sintéticas
No sintéticas
No sintéticas
Mediadas por enzimas
Mediadas por enzimas Mediadas por enzimas de
Mediadas por enzimas de
de mediana especificidad
de mediana especificidad baja especificidad
baja especificidad
(enzimas microsomales)
(enzimas microsomales)
Hidrólisis
Hidrólisis Oxidaciones
Oxidaciones Reducciones
Reducciones
MV. FM-UNAM.

24. Enzimas Microsomales
• Localizadas
predominantemente en
células hepáticas
• Asociadas al retículo
endoplásmico liso
• Capaces de metabolizar
fármacos estructuralmente
variables (no especificas)
• Sólo catalizan reacciones
de compuestos
liposolubles
MV. FM-UNAM.

25. • Sólo llevan a cabo una reacción sintética, la
conjugación del ácido glucurónico
• La mayoría de las enzimas microsomales
realizan reacciones redox
• Sus sustratos pueden ser:
* Fármacos principalmente
* Hormonas esteroides
* Ácidos grasos
• Reacciones similares son catalizadas por
estas enzimas en pulmón, riñón y mucosa
intestinal
MV. FM-UNAM.

26. Oxidación
• Reacción bioquímica mas realizada en
compuestos externos
Oxidación
Cambio de un grupo Eliminación de
Adición de Oxígeno a
Adición de -OH -NH2 por un -CH3,
un átomo de N o S
oxígeno -CH2-CH3
MV. FM-UNAM.

27. Ejemplos de oxidación
• Remover un grupo
etilo del oxígeno
fenacetina acetaminofen
• Oxidación de una
amina anilina
MV. FM-UNAM.

28. Citocromo P450
• Reacción metabólica mas importante:
Oxidación
• El sistema que la realiza consiste en dos
enzimas: citocromo P450 (CYP) y NADH-
citocromo P450 reductasa, requiere de
NADPH y oxígeno molecular para su
funcionamiento
MV. FM-UNAM.

29. ¿Cómo funciona el citocromo P450?
MV. FM-UNAM.

30. Isoformas del citocromo P450 que participan en reacciones
oxidativas durante el metabolismo de fármacos
P450 1A2 P450 2C9 P450 2D6 P450 3A4
Antipirina Alprenolol Amitriptilina Ciclosporina
Cafeína Diazepam Desipramina Eritromicina
Dantroleno Hexobarbital Dextrometorf Lidocaína
Lidocaína Mefenitoína ano Midazolam
Paracetamol Tolbutamida Imipramina Nifedipina
Tamoxifeno Warfarina Metoprolol Quinidina
Teofilina Perfenazina Triazolam
Verapamilo Propanolol
Warfarina Timolol
MV. FM-UNAM.

31. Nifedipina
Tolbutamida Fenacetina
Eritromicina
Sustratos Warfarina
Ciclosporina Cafeína
Fenitoína Teofilina
Cortisol Dextrometorfano
Debrisoquina
Cumarina Mefenitoína Clorzoxazona
3A3-5 1A2
2E1
2C8-10 2D6 1A1
2C1-8
2A6
2B6
Furafilina Quinidina Tetrahidrofurano
Inhibidores Sulfafenazol Ketoconazol
Methosalen
Fenobarbital Etanol
Fenobarbital Omeprazol
Fenobarbital Rifampicina Isoniazida
Rifampicina Tabaco
Inductores Rifampicina Dexametasona MV. FM-UNAM.

32. Reducción
tricloroetanol
nitrobenceno anilina
• Es la adición de H a dobles enlaces
• Adición de hidrógenos a átomos de nitrógeno
• Particularmente utilizado en el metabolismo de
hormonas
MV. FM-UNAM.

33. Hidrólisis
• Ocurre únicamente en
compuestos con grupos
éster o amida
AAS AS ác. acético
• Al hidrolizar un éster
obtenemos un ácido y un
alcohol
• Al hidrolizar una amida
obtenemos una amina y procaína
un ácido
• Son catalizadas por
PABA + dietil-aminoetanol
enzimas NO
microsomales
MV. FM-UNAM.

34. MV. FM-UNAM.

35. REACCIONES SINTETICAS
• Requieren de energía y un agente
conjugante, ambos proporcionados por el
cuerpo
• No son específicas para fármacos
• Producen compuestos iónicos y ácidos
fuertes
• Inactivan al fármaco
• Facilitan la eliminación del fármaco
MV. FM-UNAM.

36. • Involucran la combinación química de el
fármaco con un agente conjugante
• Agentes conjugantes: carbohidratos,
aminoácidos o derivados
• Centros de conjugación, contenidos en el
fármaco, como grupos -COOH, -OH, -SH o
–NH2 favorecen este tipo de reacciones
• A mayor cantidad de centros conjugados,
mayor facilidad de eliminación
MV. FM-UNAM.

37. Conjugación con ácido glucurónido
• El ácido glucurónido es un derivado de la
glucosa
• Los glucorónidos por ser iónicos, se eliminan
rápidamente por orina y bilis
ác. salicílico éter glucurónido de AS
MV. FM-UNAM.
ác. salicílico éster glucurónido de AS

38. Conjugación con aminoácidos
• Solamente reaccionan con grupos –COOH
• Se utilizan únicamente Glicina y Glutamina
• Se excretan por orina
ác. salicílico + glicina ác. salicilúrico
MV. FM-UNAM.

39. Acetilación
• Conjugación entre un ácido y un fármaco que
contenga un aminoácido
• El fármaco que mas sufre esta
biotransformación son las sulfonamidas
sulfanilamida + ác. acético acetilsulfanilamida
MV. FM-UNAM.

40. Conjugación con sulfatos
• Se realiza en fármacos que contienen el a.a cisteína
(azufrado)
• Se conjugan con grupos oxihidrilos
• Se producen tioéteres
• Aumentan la solubilidad en agua; se excreta por orina
fenol fenil-sulfato
MV. FM-UNAM.

41. Metilación
norepinefrina epinefrina
• Se agrega un grupo –CH3 al oxhidrilo de un
fenol, a cualquier amina o a un nitrógeno en un
anillo aromático
• La metilación evita la reabsorción glomerular
MV. FM-UNAM.

42. Comparación entre Biotransformaciones
Sintéticas y No Sintéticas
Reacciones Sintéticas Reacciones No Sintéticas
Tipo de Reacción • Número limitado • Determinada por el
• Relativamente grupo funcional
predecible • Gran variedad
• Determinada por grupo • NO fácilmente
funcional predecible
Metabolito • Casi siempre menos • Generalmente poco
liposolubles liposoluble
• Casi siempre inactivo • Puede tener menor,
farmacológicamente mayor igual o
diferente actividad
Reacciones catalizadas • Todas excepto la • Mayoría de las
por enzimas no conjugación con ácido hidrólisis, algunas
microsomales glucorínico oxidaciones y
reducciones
Reacciones catalizadas • Solo conjugación con • La mayoría de
por enzimas ácido glucorínico oxidaciones y
microsomales MV. FM-UNAM. reducciones y algunas
hidrólisis

43. Reacciones de fase I Reacciones de fase II
Oxidación (microsomal hepática) Glucuronidación
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática Glucurónidos tipo éster
N-, O-, S-desalquilación Glucurónidos tipo éter
Desaminación oxidativa Glucurónidos tipo amida
N-oxidación, N-hidroxilación Metilación
Formación de sulfóxidos N-, O- y S-metilación
Epoxidación
Desulfuración Acetilación
Oxidación (no microsomal) Conjugación con sulfato
Desaminación oxidativa Conjugación con péptidos
Oxidaciones de alcoholes y aldehídos
Oxidación de purinas Conjugación con glicina (hipuratos)
Reducción Síntesis de ácido mercaptúrico
Azoreducción y nitroreducción Transulfuración.
Alcohol deshidrogenasa
Hidrólisis
Hidrólisis de esteres y de amidas
H. De enlaces peptídicos
Hidratación de epóxidos
MV. FM-UNAM.

44. Rutas importantes de biotransformación de
ciertos grupos funcionales
Conjugación Conjugación Conjugación Metilación Acetilación Oxidación Hidroxilación Desaminación
Ácido Sulfatos Aminoácidos
Glucorínic
Alcohol
☼ ☼
-OH
Fenol ☼
☼ ☼
Alifático
☼ ☼
-COOH
Aromático
☼ ☼
Alifático
☼ ☼
-NH2
Aromático
☼ ☼ ☼
Anillo aromático ☼
MV. FM-UNAM.

45. Bibliografía
• Ruth R. Levine, Pharmacology Drug
Actions and Reactions, 5th edition,
Editorial Parthenon Publishing, 1996,
pag. 151-180.
• Goodman Alfred Gilman, Las bases
farmacológicas de la terapéutica , 9a
edición, McGraw-Hill, 1996, pag. 304-305
MV. FM-UNAM.

46. MV. FM-UNAM.

47. Factores que afectan la
biotransformación.
MV. FM-UNAM.