Émile Nelligan - poète québécois, pris entre deux solitudes : la poèsie et la...
Bertrand Nadel : prix du jeune chercheur 2010
1. Prix du jeune chercheur 2010 :
Avancement du projet lymphome folliculaire
Sandrine ROULLAND
2. • LNH: 7ème cause de cancer
Incidence • ‘70-2000: augmentation constante de 3-4%/an
• Plateau: 11-18 nouveaux cas/100 000/an
• ~10 000 nouveaux cas/an en France
Mortalité
• Facteurs de risque méconnus
Pourquoi ce projet?
3. Identifier Identifier Identifier
facteurs de Individus « patients » aux
risque « à risque » stades précoces
PREVENTION
THERAPIE
Suivi maladie résiduelle & rémission
Un problème de santé publique..
4. Labo B NADEL
Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy
?
cancer
cellule
normale
Comprendre comment une cellule
devient cancéreuse
5. très complexe:
altération de
nombreuses
fonctions…
cancer
cellule
normale
Comprendre comment une cellule
devient cancéreuse
6. très complexe:
altération de limitation de la prolifération
nombreuses dans un organe
fonctions…
réponse aux signaux
de « suicide »
cancer
cellule capacité d’être reconnu
normale et éliminé par notre
système immunitaire
immunitaire
programmation de la
destinée cellulaire
Comprendre comment une cellule
devient cancéreuse
7. très complexe:
altération de limitation de la prolifération
nombreuses dans un organe
fonctions…
réponse aux signaux
de « suicide »
cancer
cellule capacité d’être reconnu
normale …et de et éliminé par notre
nombreux système immunitaire
immunitaire
gènes
programmation de la
destinée cellulaire
Comprendre comment une cellule
devient cancéreuse
8. 10-20-30 ans
Mutations
« engagée »
Lymphome
mort diagnostic
Un long processus « à la Darwin »
9. 10-20-30 ans
Mutations
« engagée »
Phase asymptomatique Lymphome
mort diagnostic
Un long processus « à la Darwin »
10. Infection
H Pylori
Lymphome
Cellule MALT
normale
Phase précoce
H Pylori-
dépendente:
antibiothérapie
possible
MALT et H Pylori
11. ns
Infection mutatio
H Pylori
Lymphome
Lymphome MALT
Cellule MALT
normale
Phase précoce Phase tardive
H Pylori- H Pylori-
dépendente: indépendente:
antibiothérapie thérapie
possible conventionnelle
MALT et H Pylori
12. Bio-marqueur
Cellule engagée cancer
normale
Nouvelles cibles:
Savoir reconnaitre:
options thérapeutiques
dépistage
adaptées
Dépistage et thérapie adaptées à des
stades précoces
13. Clinique • 2ème lymphome de l’adulte
• ~6 nouveaux cas/100,000/an
• Course clinique variable (indolente)
• Episodes récurrents de prolifération
• Progrès thérapie maladie chronique
• Mais insidieux: détection souvent tardive, stade avancé/disséminé
Biologie • Lymphome du ganglion
• Evènement initiateur: translocation chromosomique t(14;18)
Comprendre la pathogénèse du lymphome
folliculaire
14. cassure
Erreur de
réparation:
réparer
réparer
Translocation
chromosomique
OK
Les translocations chromosomiques
15. Erreur de
réparation
14
18
conséquences
sur la cellule?
Un seul gène dérégulé: BCL2 SURVIE cellulaire
Translocation t(14;18)
16. Signaux de suicide
Survie anormale • Prolifération
dans le ganglion • Transformation
t(14;18) maligne
• Dissémination
(dizaines) d’années
BCL2 entraine une cascade d’évènements
17. Signaux de suicide
Survie anormale • Prolifération
dans le ganglion • Transformation
t(14;18) maligne
• dissémination
progression
non
irrémédiable!! (dizaines) d’années
BCL2 entraine une cascade d’évènements
18. >70% de la population porte la Incidence du Lymphome:
translocation ~6 pour 100,000/an
(~45 millions de français) (~4,000 nouveaux cas/an en France)
t(14;18): causatif mais pas suffisant
19. Mutations X
LF
t(14;18)
engagée
Risque
élevé de
progression
Bio-marqueur prédictif de risque?
20. Question de Sandrine: peut-on trouver un bio-marqueur
sanguin identifiant l’étape « d’engagement » ?
Mutations X
LF
t(14;18)
engagée
Risque
élevé de
progression
Bio-marqueur prédictif de risque?
21. Cohorte
d’individus
dépourvus
signes cliniques
de cancer
LF
Comparer sang
Sang Pré-diagnostique
t(14;18) +/- mutations X
Identifier un bio-marqueur de risque
22. Pb#1: chercher quoi?
Cohorte
d’individus Notre pari: quantité de
dépourvus cellules qui portent t(14;18)
signes cliniques
de cancer
LF
Comparer sang
Sang Pré-diagnostique
t(14;18) +/- mutations X
Identifier un bio-marqueur de risque
23. Pb#2: comment faire?
Cohorte
d’individus
dépourvus
signes cliniques
de cancer
LF
Comparer sang
Sang Pré-diagnostique
t(14;18) +/- mutations X
Identifier un bio-marqueur de risque
24. Pb#2: comment faire?
Cohorte
d’individus
dépourvus Patient
signes cliniques LF
de cancer
LF
Comparer sang
Sang Pré-diagnostique
t(14;18) +/- mutations X
Identifier un bio-marqueur de risque
25. Étude de >100,000
Étude de >100,000
individus
individus
Incidence:
Cohorte ~6/100,000/an
Suivi >10 ans
Suivi >10 ans
d’individus
dépourvus Patient
signes cliniques LF
de cancer
LF Comparer sang
fréquences t(14;18)
Sang Pré-diagnostique
t(14;18) +/- mutations X
Schéma d’étude
26. Étude de >100,000
Étude de >100,000
individus
individus
Incidence:
Cohorte ~6/100,000/an
Suivi >10 ans
Suivi >10 ans
d’individus
dépourvus Patient
signes cliniques LF
de cancer
LF Comparer sang
fréquences t(14;18)
Sang Pré-diagnostique
t(14;18) +/- mutations X
Convaincre épidémiologistes..
27. ½ Million suivi épidémiologique
volontaires dépourvus de >15 ans
signes cliniques de cancer
au recrutement
•incidence pathologies
•dont cancer (dont LF)
•Traçabilité informations/matériel
étude 4
Librairie x
500,000 échantillons biologiques étude 3
½ Million x
« pré-diagnostiques »
prélèvements étude 2
sang étude 1
x
GO
Stockés, archivés Comité EPIC
Cohorte EPIC (CIRC, Lyon)
28. CIRC
LYON
Test en « double-aveugle »
240 échantillons
anonymisés Ester
(dont 62 pré-LF)
ADN Sandrine
Quantification t(14;18)
« One shot »: pas le droit à l’erreur!!
29. Des fréquences jamais
fréquence
observées auparavant chez
les sujets sains !!
1. Facteur de risque 16x
2. Prédictif > 10 ans
3. Détection ~20% sujets à risque
Individus Cohorte Cohorte
sains EPIC EPIC
sans LF avec LF
Un bio-marqueur du lymphome folliculaire
30. 2 mois -10 ans
échantillons
Analyse Biopsie
« pré-diagnostiques »
clonalité tumeurs
t(14;18)
Analyse
mutation X? N mutations (dont X) génomique
CI mutations déjà présentes dans le Carte d’identité des
précurseur « engagé » mutations dans la tumeur
« Backtracking » génomique
31. • Court terme
- Compléter/renforcer capacité de dépistage (>20%)
- Identifier nouvelle cibles thérapeutiques
• Long terme
- Contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques peu
invasives, adaptées à des phases précoces/plus curables de la
maladie
Notre espoir..
32. Dialogue
chercheurs
industriels cliniciens
Un combat de longue haleine..
33. Dialogue
chercheurs citoyens patients
décideurs
industriels cliniciens
politiques
Un combat de longue haleine..
