Tài liệu hướng dẫn các thẩm định liên quan đến QC, Tài liệu GLP ban hành bởi WHO và được chia sẻ bởi GMPc Việt Nam - Nhà tư vấn Sáng tạo, Chuyên nghiệp, Toàn diện Dự án Nhà máy GMP (EU, PIC/S, WHO, ASEAN), ISO 13485:2012, ISO/IEC 17025:2005, ISO 15189:2012, ISO 15378:2011, ISO 9001:2008

1. Validation Part 4:
Thẩm định Phần 4
QC-related validation
Thẩm định liên quan tới QC
Supplementary Training Modules on
Good Manufacturing Practice

2. Validation (Thẩm định)
Introduction
(Giới thiệu)
• Why is analytical monitoring necessary?
Tại sao cần giám sát phân tích?
• What is the purpose of analytical validation?
Mục đích của việc thẩm định phân tích là gì?

3. Validation (Thẩm định)
Objectives (Các mục tiêu)
To introduce the concepts of : (Để giới thiệu các khái niệm)
• Protocol development (Xây dựng đề cương)
• Instrument qualification (Tiêu chuẩn dụng cụ)
• Analytical procedure (Thủ tục phân tích)
• Extent of validation (Phạm vi thẩm định)
• Method transfer (Cách thức vận chuyển)
• Chemical and physical, biological, and microbiological test
validation (Thẩm định thử nghiệm hoá lý, sinh học và vi sinh)

4. Validation of analytical procedures requires:
(Thẩm định các quy trình phân tích cần)
• Qualified and calibrated instruments (Các dụng cụ đủ tiêu
chuẩn và được hiệu chỉnh)
• Documented methods (Các phương pháp đã được chứng
minh - bằng tài liệu)
• Reliable reference standards (Các tiêu chuẩn tham khảo tin
cậy)
• Qualified analysts (Cán bộ phân tích đủ năng lực)
• Sample integrity (Tính toàn vẹn của mẫu)
Validation (Thẩm định)

5. Validation protocol for analytical method
(Nguyên tác thẩm định phương pháp phân tích)
• Statement of purpose and scope (Công bố mục đích và phạm
vi)
• Responsibilities (Trách nhiệm)
• Documented test method (Phương pháp thử đã được chứng
minh bằng tại liệu)
• List of materials and equipment (Danh sách nguyên liệu và
thiết bị)
• Procedure for the experiments for each parameter (quy trình
thử nghiệm đối với mỗi thông số)
• Statistical analysis (Phân tích thống kê)
• Acceptance criteria for each performance parameter (Tiêu chí
chấp nhận cho mỗi thông số thực hiện)
Validation (Thẩm định)

6. Qualification of the instrument (Đánh giá dụng cụ)
• Make, model and maker’s manual (Sản xuất, model và hướng
dẫn của nhà sản xuất)
• Modifications (Sửa đổi)
• Installation and operational qualification (Thẩm định lắp đặt
và vận hành)
• Calibration programs (Các chương trình hiệu chỉnh)
• Maintenance schedules (Lịch trình bảo trì)
Validation (Thẩm định)

7. Characteristics of analytical procedures (1)
(Những đặc điểm của quy trình phân tích)
• Accuracy (Độ đúng)
• Precision (Độ chính xác)
• Repeatability (Khả năng lặp lại)
• Reproducibility (Khả năng tái tạo)
Validation (Thẩm định)

8. Inaccurate &
imprecise
Inaccurate but
precise
Accurate but
imprecise
Validation (Thẩm định)
Relationship between accuracy and precision
Mối liên hệ giữa độ chính xác và sự chính xác
Accurate AND Precise

9. Characteristics of analytical procedures (2)
(Những đặc điểm của quy trình phân tích)
• Ruggedness (Độ thô??)
• Robustness (Độ thô)
• Variability caused by: (Sự khác nhau do)
– Day-to-day variations (Sự khác nhau giữa các ngày)
– Analyst-to-analyst (Các nhân viên phân tích khác nhau)
– Laboratory-to-laboratory (Các phòng thí kiểm nghiệm khác nhau)
– Instrument-to-instrument (Các dụng cụ kiểm nghiệm khác nhau)
– Chromatographic column-to-column (Các cột sắc ký khác nhau)
– Reagent kit-to-kit (thuốc thử khác nhau)
– Instability of analytical reagents (Sự không ổn định của các thuốc thử)
Validation (Thẩm định)

10. Characteristics of analytical procedures (3)
(Những đặc điểm của quy trình phân tích)
• Linearity and range (...)
• Specificity (Tính đặc hiệu)
• Sensitivity (Độ nhạy)
• Limit of detection (Giới hạn phát hiện)
• Limit of quantitation (Giới hạn định lượng)
Validation Validation (Thẩm
định)

11. Linearity
of an analyte in a material
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
0.035
0.040
0.01 0.015 0.02 0.025 0.03 0.035 0.04
Reference material mg/ml
Calculatedanalyteinmg/mL
Table of values
(x,y)
x y
#
Reference
material mg/ml
Calculated
mg/ml
1 0.0100 0.0101
2 0.0150 0.0145
3 0.0200 0.0210
4 0.0250 0.0260
5 0.0300 0.0294
6 0.0400 0.0410
Validation (Thẩm định)

12. Linearity Statistics
• Intercept -0.0002
• Limit of Linearity and Range 0.005 – 0.040
mg/mL
• Slope 1.0237
• Correlation coefficient
– Pearson 0.9978
– Olkin and Pratt 0.9985
• Relative procedure standard
deviation 3.4%
Validation (Thẩm định)

13. LOQ, LOD and SNR
• Limit of Quantitation (Giới hạn định lượng)
• Limit of Detection (Giới hạn phát hiện)
• Signal to Noise Ratio (Dấu hiệu tỉ lệ tiếng ổn)
noise
Peak A
LOD
Peak B
LOQ
Baseline
Validation (Thẩm định)

14. Different classes of analytical tests
(Các nhóm khác nhau của các phép phân tích)
• Class A: To establish identity (Thiết lập định tính)
• Class B: To detect and quantitate impurities (Phát hiện và
định lượng tạp chất)
• Class C: To determine quantitatively the concentration
(Định lượng nồng độ)
• Class D: To assess the characteristics (Đánh giá các đặc
tính)
Validation (Thẩm định)

15. * A degree of bias may be allowed
Characteristic A B
quant.
B
Limit
test
C D
Accuracy X X X*
Precision X X X
Robustness X X X X X
Linearity and range X X X
Specificity X X X X X
Limit of detection X
Limit of quantitation X
Validation (Thẩm định)

16. Extent of validation (Phạm vi thẩm định)
• New methods require complete validation (Các phương
pháp mới cần phải được thẩm định đầy đủ)
• Pharmacopoeial methods require partial validation (or
verification) (Các phương pháp dược được cần phải được
thẩm định từng phần (hoặc xác minh)
• Significant changes mean partial revalidation (Các thay đổi
quan trọng cần phải tái thẩm định từng phần)
– equipment changes (các thay đổi về trang thiết bị)
– formula changed (công thức thay đổi)
– changed suppliers of critical reagents (thay đổi nhà cung cấp
các thuốc thủ quan trọng)
Validation (Thẩm định)

17. Analytical method transfer
(Chuyển đổi phương pháp phân tích)
• Method transfer protocol and procedure (Phương pháp chuyển
đổi nguyên tắc và thủ tục)
– precision (độ chính xác)
– accuracy (độ đúng)
– ruggedness (độ thô)
• Written and approved specific test method (Phương pháp phân
tích cụ thể được phê duyệt và trong tài liệu)
• Proficiency check (Kiểm tra độ thành thạo)
• Formal acceptance by new laboratory (Sự chấp nhận chính thức
bởi phòng thí nghiệm mới)
Validation (Thẩm định)

18. Chemical laboratory validation requirements (1)
(Các yêu cầu thẩm định phòng thí nghiệm hoá học)
• Balances (Các cân)
• Chromatography (Sắc ký)
– HPLC, HPTLC, GC, TLC
• Dissolution or disintegration apparatus (Dụng cụ đo độ hoà
tan hoặc độ rã)
• Karl Fischer moisture determination (xác định độ ẩm Karl
Fischer)
• Melting, softening or freezing point apparatus (Các dụng cụ
đo độ chảy, độ đóng băng, độ mềm)
• Ovens, refrigerators, incubators (Lò sấy, tủ lạnh, tủ hấp)
Validation (Thẩm định)

19. Chemical laboratory validation requirements (2)
(Các yêu cầu thẩm định phòng thí nghiệm hoá học)
• pH meter (máy đo pH)
• Polarimeter - optical rotation (Máy đo độ phân cực quang học
quay)
• Refractometer (Máy đo độ khúc xạ)
• Spectrophotometer UV/Vis, IR, FTIR, Raman, AA (Máy
quang phổ)
• Timers (Đồng hồ bấm giờ)
• Viscometer (Máy đo độ nhớt)
• Volumetric equipment (Dụng cụ đo thể tích)
Validation (Thẩm định)

20. Validation (Thẩm định)
Typical validation of HPCL assay (1)
(Thẩm định tiêu biểu của việc định lượng bằng
HPLC)
• System suitability (performance check) (Sự phù hợp
của hệ thống (Kiểm tra hiệu suất)
– system precision (độ chính xác của hệ thống)
– column efficiency (hiệu quả của cột)
– symmetry factor (yếu tố đối xứng)
– capacity factor (yếu tố công suất)

21. Validation (Thẩm định)
Typical validation of HPCL assay (1)
(Thẩm định tiêu biểu của việc định lượng bằng
HPLC)
• Method validation (Thẩm định phương pháp)
– specificity (tính đặc hiệu)
– accuracy (độ đúng)
– precision (độ chính xác)
– linearity (độ tuyến tính)
– robustness (độ thô)

22. Biological assays (Định lượng sinh học)
• Can be difficult to "validate“ (Có thể khó để thẩm
định)
• "Validity" on a case by case basis (“Giá trị” dựa trên
từng trường hợp)
• Strictly adhere to the Biological Testing monographs
in pharmacopoeias (Tuân theo các chuyên luận về thử
nghiệm sinh học trong các dược điển)
Validation (Thẩm định)

23. Microbiological testing requiring validation
(Các thử nghiệm vi sinh cần phải thẩm định)
• Microbial limit testing (Thử giới hạn vi khuẩn)
• Microbial count (Số lượng vi khuẩn)
• Sterility testing (Thử độ vô khuẩn)
• Preservative effectiveness testing (Thử hiệu quả chất bảo quản)
• Environmental monitoring program (Chương trình giám sát
môi trường)
• Biological testing (Thử nghiệm sinh học)
Validation (Thẩm định)

24. Validation of microbial test procedures (1)
(Thẩm định các quy trình thử nghiệm vi khuẩn)
• Virtually impossible to completely validate test procedures
for every microorganism (Không thể thẩm định toàn bộ các
thử nghiệm cho mọi vi sinh vật)
• Neutralize /inactivate inhibitory substances, or dilute (Những
chất ức chế/kiềm chế, trung hoà hoặc pha loãng)
• Periodic media challenge (Kiểm tra môi trường theo chu kỳ)
• Media QC (Kiểm tra chất lượng môi trường)
• Reliable methods (Các phương pháp tin cậy)
Validation (Thẩm định)

25. Validation of microbial test procedures (1)
(Thẩm định các quy trình thử nghiệm vi khuẩn)
• Incubation temperature and time (Thời gian và nhiệt độ ủ)
• Media may not grow all microorganisms (Môi trường có thể không phát triển tất cả
các vi sinh vật)
• Variations in media may affect recovery (Các biến đổi của môi trường có thể ảnh
hưởng tới khả năng phục hồi)
• Inhibitory disinfectants or preservatives (Sự ức chế các chất tẩy rửa hoặc chất bảo
quản)
• Sample (Mẫu)
– procedures (Các quy trình)
– handling, storage, transport (xếp dỡ, bảo quản, vận chuyển)
Validation (Thẩm định)

26. Microbiological viable count method validation (1)
(Thẩm định phương pháp đếm vi khuẩn)
• Methods (Phương pháp)
– pour plate / spread plate
– membrane filtration
– Most Probable Number
• Sample size (Kích thước mẫu)
• Test dilution (Thử độ pha loãng)
• Inoculation size (Kích cỡ tiêm chủng)
Validation (Thẩm định)

27. Microbiological viable count method validation (1)
(Thẩm định phương pháp đếm vi khuẩn)
• Membrane filtration conditions (Các điều kiện màng lọc)
• Incubation conditionts (Các điều kiện ủ)
• Acceptance criteria (Tiêu chí chấp nhận)
Validation (Thẩm định)

28. Sterility testing validation requirements
(Các yêu cầu thẩm định độ vô trùng)
• Media growth promotion, sterility, pH (Môi trường nuôi cấy,
độ vô khuẩn)
• Product validation (Thẩm định sản phẩm)
• Stasis testing (Thử nghiệm ngưng trệ)
• Environmental monitoring (Kiểm soát môi trường)
• Negative controls (Các kiểm tra tiêu cực)
• Challenge organisms (Các sinh vật nghi ngờ)
Validation (Thẩm định)

29. Validation Part 5:
Thẩm định phần 5
Review and summary
Rà soát và tổng kết
Supplementary Training Modules on
Good Manufacturing Practice

30. Objectives (Mục tiêu)
To review: (Nhằm rà soát)
• WHO validation definition (Định nghĩa về thẩm
định của WHO)
• Philosophy of validation (Nguyên lý của việc
thẩm định)
• Personnel requirements (Các yêu cầu về nhân sự)
• Protocol requirements (Các yêu cầu về nguyên
tắc)
• DQ IQ OQ and PQ summary (Tóm tắt DQ IQ OQ
và PQ)
• Checklist for validation (Danh mục thẩm định)
Validation (Thẩm định)

31. WHO validation definition
(Định nghĩa về thẩm định của WHO)
• The documented act of proving that any
procedure, process, equipment, material, activity or
system actually leads to the expected results.
• Các hoạt động bằng văn bản chứng minh rằng bất
cứ thủ tục, quy trình, thiết bị, nguyên vật liệu, hoạt
động hoặc hệ thống thực sự dẫn đến các kết quả
mong muốn.
Validation (Thẩm định)

32. The VMP
• The VMP provides a summary of the
company’s philosophy, policy, intentions and
approach to validation.
• VMP cung cấp tóm tắt nguyên lý, chính
sách, mục đích và cách tiếp cận của việc
thẩm định.
Validation (Thẩm định)

33. The WHO GMP Guidelines state:
(Hướng dẫn của WHO GMP)
Validation studies are an essential part of good
manufacturing practice and should be conducted in
accordance with predefined protocols. (Các nghiên cứu
thẩm định là một phần thiết yếu của thực hành sản xuất
thuốc tốt và cần được tiến hành theo những nguyên tắc
đa định trước)
• written report and conclusion (Kết luận và báo cáo
bằng văn bản)
• process and procedures (Quy trình và thủ tục)
– processing (chế biến)
– testing (thử nghiệm)
– cleaning procedures (quy trình vệ sinh)
Validation (Thẩm định)

34. Personnel - Validation team members
(Nhân sự - Các thành viên nhóm thẩm định)
• Quality Assurance (Đảm bảo chất lượng)
• Engineering (Kỹ sư)
• Manufacturing (Sản xuất)
• Other disciplines may be involved depending on the
product and process: (Những quy định khác phụ thuộc
vào sản phẩm và quy trình)
– laboratory, technical services (Phòng thí nghiệm, các
dịch vụ kỹ thuật)
– research and development, regulatory affairs
(Nghiên cứu và phát triển, công tác quản lý)
– clinical (lâm sàng)
– chemical engineering (kỹ sư hoá)
– purchasing/planning (mua sắm/kế hoạch)
Validation (Thẩm định)

35. Validation (Thẩm định)
Protocol development (1) (Nguyên tắc xây dựng)
• Identification of process (Nhận biết quy trình)
• Objective and measurable criteria (Mục tiêu và những
tiêu chí đánh giá)
• Length and duration of the validation (Độ dài và thời gian
thẩm định)
• Shifts, equipment (Sự luận chuyển, trang thiết bị)
• Identification and quality of utilities (Nhận biết và chất
lượng hiệu quả)
• Identification of operators and operator training and
qualification (Nhận biết người vận hành và đào tạo người
vận hành và bằng cấp chuyên môn)

36. Validation (Thẩm định)
Protocol development (2) (Nguyên tắc xây
dựng)
• Complete description of the process (Mô tả đầy đủ
quy trình)
• Relevant specifications and tests (Các thử nghiệm
và tiêu chuẩn liên quan)
• Samples and sampling methods (Mẫu và phương
pháp lấy mẫu)
• Special controls or conditions (Các điều kiện hoặc
kiểm soát đặc biệt)
• Process parameters to be monitored (Những thông
số quy trình cần được giám sát)
• Methods for controlling and monitoring (Phương
pháp kiểm soát và giám sát)

37. Protocol development (3) (Nguyên tắc xây dựng)
• Objective and subjective criteria used to evaluate the
product (Mục tiêu và các tiêu chí khách quan dùng trong
đánh giá sản phẩm)
• Definition of non-conformance (Định nghĩa sự không phù
hợp)
• Statistical methods (Phương pháp thống kê)
• Maintenance and repairs (Bảo trì và sửa chữa)
• Criteria for revalidation (Tiêu chí tái thẩm định)
• Criteria for change control (Tiêu chí kiểm soát sự thay
đổi)
Validation (Thẩm định)

38. DQ IQ OQ PQ
Certification
GMP Process
under control
Review
periodically
Training
Calibration
Change
control
ValidationValidation

39. GMP Inspector’s check list for validation (1)
(Danh mục thẩm định của thanh tra GMP)
Check that the manufacturer has: (Kiểm tra xem nhà máy có:
• A VMP and multi-functional team for validation (Một
nhóm VMP và đa chức năng cho thẩm định không)
• Planned approach , defined requirements (kế hoạch tiếp
cận, xác định các yêu cầu không)
• Identified and described processes (Nhận biết và mô tả các
quy trình không)
• Analyse the amount of validation work to perform (Phân
tích khối lượng công việc thẩm cần tiến hành không)
Validation (Thẩm định)

40. GMP Inspector’s check list for validation (2)
(Danh mục thẩm định của thanh tra GMP)
Check that the manufacturer has: (Kiểm tra xem nhà máy
có:
• Selected methods and tools for validation (Lựa chọn các
phương pháp và công cụ thẩm định không)
• Created protocols (Thiết lập các nguyên tắc không)
• Performed DQ, IQ, OQ, PQ and documented results
(Thực hiện DQ, IQ, OQ, PQ và lưu giữ các kết quả
không)
• Exerted change control, set revalidation time (Áp dụng
kiểm soát sự thay đổi, đặt thời gian tái thẩm định)
Validation (Thẩm định)

41. Summary (Kết luận)
Validation (Thẩm định)
• A quality tool that makes sense (Một công cụ hiệu
quả có ý nghĩa)
• A prevention-based activity (Một hoạt động dựa
trên sự phòng ngừa)
• Expensive (Tốn kém)
• In danger of becoming overwhelming ...............
• Risk-based assessment of what needs to be
validated or verified (Rủi ro dựa trên đánh giá
những gì cần thẩm định hoặc xác nhận)
• The process must be under control (Quy trình cần
được kiểm soát)
Validation (Thẩm định)