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Dra. Indira CentenoMarzo. 2013HORMONOTERAPIAEN REPRODUCCION
• Simular el cicloendometrial yovárico de maneracontrolada paralograr la fecundacióne implantaciónHORMONOTERAPIA EN REPROD...
• Activación del generador de pulsos deGnRH.• Activación de la producción degonadotrofinas.• Neurotransmisores.• Esteroide...
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Folículo primordial• Folículo preantral• Folículo antral• Folículo preovulatorio60-65 díasindependientede FSHDependiente...
• La degeneración del cuerpo lúteo provoca las concentracionescirculantes más bajas de estradiol, progesterona e inhibina....
EstradiolFSHLHProgesteronaSperoff L. Fritz M. Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad. Lippincott Williams & Wil...
Reclutamiento Selección DominanciaTransición Luteo FolicularTamañofolicularmmFSHAtresiaUmbralVentanaReclutamiento: Transic...
• Generar el desarrollo y crecimiento folicular• Actúa sobre receptores de la célula granulosa induciendo:• Proliferación ...
EstradiolHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Nivel sérico mínimo de FSH para que éste estimule eldesarrollo folicular.• Después de alcanzado se necesita muy poca can...
FSHUmbralFolículo reclutadoFolículos atrésicosNivelplasmáticoTerapiaFSHOBJETIVO: RESPUESTA MONOFOLICULARHORMONOTERAPIA EN ...
• Incremento en elTIEMPO que persiste de FSH porencima del umbral .• Debido a la prolongada vida media de lasgonadotrofina...
TerapiaFSHUmbralFSHNivelplasmáticoFolículos reclutadosFolículos atrésicosOBJETIVO: RESPUESTA MULTIFOLICULARHORMONOTERAPIA ...
EstradiolFSHLHProgesteronaHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Inducción de la ovulación Monofolicular.• Superovulación.• Hiperestimulación ovárica controlada (HOC)HORMONOTERAPIA EN R...
• INDUCCIÓN DE OVULACIÓN MONOFOLICULAR• Se trata del uso de medicamentos para la estimulación de uno o dosfolículos maduro...
• Es la estimulación ovárica mediante el bloqueo del sistema deregulación de la paciente, seguido con estimulación con dro...
• Citrato de clomifeno• Tamoxifeno• Inhibidores de aromatasa• Gonadotropinas• FSH/LH• FSH• LH• Gonadotropina Coriónica hum...
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Greenblat y cols en 1961.• Es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, que tiene propiedadestanto de agonista como...
CITRATO DECLOMIFENOHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN• Reduce el feeback (-) de losestrógenos sobre la hipófisis ohipotálamo, ...
• Administración:• 50 a 150 mg/d (no deberiasuperar 750mg/ciclo)• Desde el 3ro o 5to dìa por 5días• Ovulación:• 50 mg/ dia...
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNCITRATO DE CLOMIFENOVentana de implantación: período que inicia con la decidualización delen...
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Bloquea la enzima aromatasa,provocando un ambientehipoestrogènico; sin afectar losreceptores de estrógenos.• El mecanism...
Macklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• “Step up” (dosis ascendente) S. Franks, 1996• “Step down” (dosis descendente) K. Fauser, 1997• “Step up y Step down secu...
Protocolo Standard (dosis fija)37,5 – 50 Ó 75 UIUS día 8INDUCCIÓN DEOVULACIÓN (HCG)folículo líder  18mmDosis Inicial<75 U...
Protocolo “Standard”Dosis inicial : 37,5 a 50 UI /día de FSHr• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7.• D...
Baja respuesta:• Si el día 8 no hay folículos  10 - 12 mm,incrementar la dosis a 75 ó 100 UI, hasta encontrarfolículo dom...
PROTOCOLO STEP UP37.5 a 50 UIAumentar la dosis37.5 a 50 UI ó másUSHCG 10.000 UIfolículo líder  17mmDosis Inicial37,5 a 50...
PROTOCOLO STEP DOWNHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNDosis inicial : 100 a 150 UI /día de FSHr• Iniciar estimulación el 3° día...
PROTOCOLO STEP DOWNHCG 10.000 IUfolículo líder  17mmDosis Inicial100 a 150 UIDía 8Día 2 ó 3USMás de 4 folículos 10-12m; ...
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
• Presencia de 1 a 3 foliculos de:• 17 mm con FSH pura• 18 mm con hMG, o• Debera evaluarse siempre el riesgo potencial de:...
• La ovulación ocurre unas 10-12 horasposterior al pico de LH y 24-36 horasdespués del pico de estradiol.• El pico de LH i...
• Sustituto del pico de LH.• Genera luteinización de las células de la granulosa.• Desencadena la ovulación entre 36 y 40 ...
• Ecografia transvaginal• > 3 folículos de 16 mm o mayores y/o 10 folículos de 10 a 15 mm. sinaspiración folicular.• Estra...
HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
Flare-upGnRH receptordesensibilizaciònProtocoloLargo GnRH AgonistaPituitariaGnRHsupresiònGonadotropinaFSHLHGnRHreceptorHip...
GnRH antagonistFSH ProtocoloAntagonistaGnRHGnRH agonistFSH Protocolo largoGnRH(a)Flare-upPituitarydownregulationDirectgona...
Benavida CA., et al. Comparasion of different regimens of a gonadotropin-realising hormone analog during ovarian stimulati...
• Monitorización de los ciclos:• Ecografía transvaginal:• Crecimiento folicular (1.7mm/diario)• Grosor y tipo deendometrio...
• Utilizar dosis adecuada• Evitar hiperestimulación severa• Evitar embarazos múltiples• Conocer momento adecuado dehCG• Ev...
• Defecto en la secreción de LHpodría inducir a defecto en lafase lutea de ciclos estimulados(20%).• Retroalimentación neg...
Jabbour et al. Regulation of menstrual Function. Endocrine Reviews, 27(1):17-46.2004Agentes vasoactivosFactores quimiotati...
Progesterona Oral IM VaginalAbsorción Requiere altas dosis paraabsorciónRápida RápidaBiodisponibilidad Baja Alta AltaEfect...
• La fisiología del CM es labase para lograr una buenaestimulación ovárica.• Teoría Umbral.• TeoríaVentana.• Tendencia en ...
• Monitoreo ecosonograficode los folículos yendometrio.• Evitar embarazos múltipleso SHEO• > 3 folículos de 16 mm omayores...
POR QUE SE INICIA ELCICLO OVARICO??FSH / LHGnRH
Hormonoterapia en reproduccion 2013
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Hormonoterapia en reproduccion 2013

  1. 1. Dra. Indira CentenoMarzo. 2013HORMONOTERAPIAEN REPRODUCCION
  2. 2. • Simular el cicloendometrial yovárico de maneracontrolada paralograr la fecundacióne implantaciónHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  3. 3. • Activación del generador de pulsos deGnRH.• Activación de la producción degonadotrofinas.• Neurotransmisores.• Esteroides.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  4. 4. HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  5. 5. • Folículo primordial• Folículo preantral• Folículo antral• Folículo preovulatorio60-65 díasindependientede FSHDependiente deFSHHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  6. 6. • La degeneración del cuerpo lúteo provoca las concentracionescirculantes más bajas de estradiol, progesterona e inhibina.• La reducción de la inhibina A elimina una influencia supresora sobre lasecreción de FSH en la hipófisis.• La reducción de estradiol y progesterona se traduce en un incrementoprogresivo y rápido de la frecuencia de GnRH• El incremento de la FSH es esencial para el rescate de la atresia a ungrupo de folículos y comenzar nuevamente otro ciclo menstrual.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  7. 7. EstradiolFSHLHProgesteronaSperoff L. Fritz M. Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad. Lippincott Williams & Wilkins. 7 ª EDICION. 2006
  8. 8. Reclutamiento Selección DominanciaTransición Luteo FolicularTamañofolicularmmFSHAtresiaUmbralVentanaReclutamiento: Transición de folículo independiente a dependiente de gonadotropinasSelección: Folículo que gana dominancia sobre el resto de la cohorte folicularHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  9. 9. • Generar el desarrollo y crecimiento folicular• Actúa sobre receptores de la célula granulosa induciendo:• Proliferación celular• Síntesis de enzimas (aromatasas) responsables de la conversión deandrógenos en estrógenos• Síntesis de receptores de FSH y estradiol, y mas tardíamente de LHHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNFSHCélula de la granulosaEstradiolFSHFSHFSH
  10. 10. EstradiolHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  11. 11. • Nivel sérico mínimo de FSH para que éste estimule eldesarrollo folicular.• Después de alcanzado se necesita muy poca cantidadde FSH por arriba de este nivel para mantener laestimulación.• Dicho nivel “umbral” es diferente en los distintosfolículos de una misma cohorteHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNBrown JB. J Obstet Gynaecol 1978;18:47-54.
  12. 12. FSHUmbralFolículo reclutadoFolículos atrésicosNivelplasmáticoTerapiaFSHOBJETIVO: RESPUESTA MONOFOLICULARHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNUMBRAL DE FSH
  13. 13. • Incremento en elTIEMPO que persiste de FSH porencima del umbral .• Debido a la prolongada vida media de lasgonadotrofinas (20-25 hs.), se alcanza un “plateu”circulante luego de 5 días de su administración.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNVENTANA DE FSHBaird DT. J Steroid Biochem.1987 27:15–23
  14. 14. TerapiaFSHUmbralFSHNivelplasmáticoFolículos reclutadosFolículos atrésicosOBJETIVO: RESPUESTA MULTIFOLICULARHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNVENTANA DE FSHBaird DT. J Steroid Biochem.1987 27:15–23
  15. 15. EstradiolFSHLHProgesteronaHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  16. 16. • Inducción de la ovulación Monofolicular.• Superovulación.• Hiperestimulación ovárica controlada (HOC)HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  17. 17. • INDUCCIÓN DE OVULACIÓN MONOFOLICULAR• Se trata del uso de medicamentos para la estimulación de uno o dosfolículos maduros en pacientes con ciclos anovulatorios.• SUPEROVULACIÓN• Es la estimulación del crecimiento folicular con medicamentos para laobtención de hasta 3 folículos.• Técnicas de Reproducción Asistida Baja ComplejidadHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  18. 18. • Es la estimulación ovárica mediante el bloqueo del sistema deregulación de la paciente, seguido con estimulación con drogas defertilidad.• Finalidad:• Crecimiento de múltiples folículos• Programación de la ovulación• Prevención de picos prematuros de LH• Técnica de Reproducción asistida de alta complejidad.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  19. 19. • Citrato de clomifeno• Tamoxifeno• Inhibidores de aromatasa• Gonadotropinas• FSH/LH• FSH• LH• Gonadotropina Coriónica humana• GnRHa• Agonistas• AntagonistasHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  20. 20. HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  21. 21. • Greenblat y cols en 1961.• Es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, que tiene propiedadestanto de agonista como de antagonista estrogénico.• Es degradado por vía hepática y excretado por las heces.• Cerca del 85% de la dosis administrada es eliminada en unos 6 días, apesar que se pueden encontrar trazas en sangre durante un tiempomayor.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  22. 22. CITRATO DECLOMIFENOHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN• Reduce el feeback (-) de losestrógenos sobre la hipófisis ohipotálamo, ya que se uneirreversiblemente a susreceptores y los depleta• Eventos adversos:• Manifestaciones antiestrogénicassobre el endometrio, mococervical• Disminuye irrigación uterinaCITRATO DE CLOMIFENOHuges E, Collins J,Vamderkerckhove P, Liford R. Database Syst Rev DC00056,2000
  23. 23. • Administración:• 50 a 150 mg/d (no deberiasuperar 750mg/ciclo)• Desde el 3ro o 5to dìa por 5días• Ovulación:• 50 mg/ dia: 46%• 100 mg/d:21%• 150mg/dia: 8%HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN• 71 a 87.5% de los embarazos con CCSe logran en los 3 primeros ciclos.(Gysler et al; 1982; Imani et al., 1998)• Un maximo de 6 ciclos es suficiente paraevaluar el logro de embarazo con CC,antes de pasar a otro tto.(Homburg R,2005)CITRATO DE CLOMIFENORostami-Hokjegan et al.2004. Metanàlisis
  24. 24. HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNCITRATO DE CLOMIFENOVentana de implantación: período que inicia con la decidualización delendometrio necesaria para hacerlo receptivoCCPgVEhCG
  25. 25. HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  26. 26. • Bloquea la enzima aromatasa,provocando un ambientehipoestrogènico; sin afectar losreceptores de estrógenos.• El mecanismo final será laelevación de gonadotropinasendógenas.• Dosis: 2.5 a 5 mg diarios por 5días desde el 3ero a 5to día ciclo.• Sus tasas de ovulación yembarazo son comparables alcitrato de clomifeno.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNHananel Holzer, Robert Casper, andTogasTulandi.A new era in ovulation induction.FertilSteril. 2006;85(2): 277-284
  27. 27. Macklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  28. 28. • “Step up” (dosis ascendente) S. Franks, 1996• “Step down” (dosis descendente) K. Fauser, 1997• “Step up y Step down secuenciales”. N.Hugues, 1996• “Step up largo” (ajuste tardío dosis) R.Homburg,1999HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  29. 29. Protocolo Standard (dosis fija)37,5 – 50 Ó 75 UIUS día 8INDUCCIÓN DEOVULACIÓN (HCG)folículo líder  18mmDosis Inicial<75 UIContinuar igualBAJA COMPLEJIDADHugues JN. Human Reproduction vol 11 no 12 pp 2581-2584, 1996HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  30. 30. Protocolo “Standard”Dosis inicial : 37,5 a 50 UI /día de FSHr• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7.• Día 8 del ciclo realizar US y ajustar dosis según respuesta:• Presencia 1 a 3 folículos de 12 a 13 mm:Continuar con la misma dosis por 3 días• Presencia de 1 a 3 folículos  14mm:Continuar con la misma dosis por 2 días.• Presencia de 1 a 3 folículos  17 mm:Indicar aplicación de la HCGHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  31. 31. Baja respuesta:• Si el día 8 no hay folículos  10 - 12 mm,incrementar la dosis a 75 ó 100 UI, hasta encontrarfolículo dominante  17mm, criterio para laadministración de HCGPROTOCOLO STEP UPHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  32. 32. PROTOCOLO STEP UP37.5 a 50 UIAumentar la dosis37.5 a 50 UI ó másUSHCG 10.000 UIfolículo líder  17mmDosis Inicial37,5 a 50 UIDía 8Día 2 ó 3HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNFauser BCJM. Endocrine Review 1997;18:71-106
  33. 33. PROTOCOLO STEP DOWNHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNDosis inicial : 100 a 150 UI /día de FSHr• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7• Día 8 del ciclo realizar US y ajustar dosis según respuesta:Presencia de más de 4 folículos de  10 - 12 mm: Disminuirdosis hasta encontrar folículos dominantes  de 17mm,criterio para la administración de HCG o cancelar
  34. 34. PROTOCOLO STEP DOWNHCG 10.000 IUfolículo líder  17mmDosis Inicial100 a 150 UIDía 8Día 2 ó 3USMás de 4 folículos 10-12m; bajar dosis• Mejor control del número de folículos en desarrollo• Menor cantidad ciclos cancelados• Menor tasa embarazos múltiplesHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  35. 35. HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  36. 36. • Presencia de 1 a 3 foliculos de:• 17 mm con FSH pura• 18 mm con hMG, o• Debera evaluarse siempre el riesgo potencial de:• Embarazo multiple de acuerdo al numero de folículosmaduros (mayores de 16 mm.)• SHEO segun el numero de folículos secundarios de 10a 14 mm.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNDickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.
  37. 37. • La ovulación ocurre unas 10-12 horasposterior al pico de LH y 24-36 horasdespués del pico de estradiol.• El pico de LH inicia la continuación dela meiosis en el ovocito, laluteinización de la granulosa, laexpansión del cúmulo y la síntesis dePg y otros eicosanoides.• La FSH, la LH y la progesteronaestimulan una serie de enzimasproteolíticas lo que provoca ladigestión del colágeno en la paredfolicular y la liberación del ovocito.E2LHOVULACION14-24 H 10-12 H
  38. 38. • Sustituto del pico de LH.• Genera luteinización de las células de la granulosa.• Desencadena la ovulación entre 36 y 40 horas posterior a suadministración.• Actualmente se utiliza la hCG recombinante.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  39. 39. • Ecografia transvaginal• > 3 folículos de 16 mm o mayores y/o 10 folículos de 10 a 15 mm. sinaspiración folicular.• Estradiol plasmático > 2.500 pg/ml sin aspiración folicularHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNDickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.
  40. 40. HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  41. 41. Flare-upGnRH receptordesensibilizaciònProtocoloLargo GnRH AgonistaPituitariaGnRHsupresiònGonadotropinaFSHLHGnRHreceptorHipotàlamoGnRHagonistaGnRHFSHLHProtocoloGnRH AntagonistaPituitariaGnRHSupresiòndirecta de gonadotropinasGnRHreceptorHipotàlamoGnRHantagonistaFSHLHGnRHagonistaHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN0 1 2 3 SEMANAS
  42. 42. GnRH antagonistFSH ProtocoloAntagonistaGnRHGnRH agonistFSH Protocolo largoGnRH(a)Flare-upPituitarydownregulationDirectgonadotropinsuppressionLHTimeBorm and Mannaerts. Hum Reprod. 2000;15:1490.GnRH Agonista vs GnRH Antagonista:PROTOCOLOSHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  43. 43. Benavida CA., et al. Comparasion of different regimens of a gonadotropin-realising hormone analog during ovarian stimulationfor in vitro fertilization. Fertil Steril 1990;53:479-85.ESQUEMAS AGONISTAS DE GnRHGnRH-a-7 1 2 3 HCGDía del cicloProtocoloUltracortoProtocoloCortoFase folicularDown-regulationFase lutealDown-regulationUltra largoDown-regulationGnRH-aGnRH-aGnRH-aGnRH-aFSHFSHFSHFSHFSH• Ultracorto• Ciclo Corto• Ciclo Largo• Ultra largoHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  44. 44. • Monitorización de los ciclos:• Ecografía transvaginal:• Crecimiento folicular (1.7mm/diario)• Grosor y tipo deendometrio• Moco cervical• Colocar hCG cuando folículo esteentre 19 – 21 Mm.• Debe evaluarse el riesgo deembarazo múltiple cuando haymas de 3 folículos > 16 Mm.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNDickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.
  45. 45. • Utilizar dosis adecuada• Evitar hiperestimulación severa• Evitar embarazos múltiples• Conocer momento adecuado dehCG• Evaluar respuestaHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  46. 46. • Defecto en la secreción de LHpodría inducir a defecto en lafase lutea de ciclos estimulados(20%).• Retroalimentación negativa anivel hipofisaria por altos nivelesde esteroides en FLT, puedeinducir a luteolisis prematura y/osecreción defectuosa deprogesterona.• Uso de GnRH (a) PL, llevan a unadisminución de la secreción deLH.• Remoción de células de lagranulosa durante larecuperación ovocitaria.HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNAhmet Erdem, et al. Fertility and Sterility.2009, 91 (6) :21508 -2513.
  47. 47. Jabbour et al. Regulation of menstrual Function. Endocrine Reviews, 27(1):17-46.2004Agentes vasoactivosFactores quimiotaticosCèlulas NKMonocitosmigracionMMPactivacionFISIOPATOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL
  48. 48. Progesterona Oral IM VaginalAbsorción Requiere altas dosis paraabsorciónRápida RápidaBiodisponibilidad Baja Alta AltaEfectossecundariosSedaciónSonrojoNauseasRetención liquidaDolorReacciónalérgicaInflamaciónAbsceso estérilInflamaciónLeucorreaDosis 200-800 diarios 100 mg diarios -Supositorios 25mg BID (Máximo200mg BID)-Gel 90 mg diarios-Cápsulas 200mg 2 a 4 veces al díaHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  49. 49. • La fisiología del CM es labase para lograr una buenaestimulación ovárica.• Teoría Umbral.• TeoríaVentana.• Tendencia en bajacomplejidad a estimulaciónovárica tipo monofolicularo superovulaciónHORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒNBartC. J. M. Fauser C.J.M and van Heusden AM. Manipulation of Human Ovarian Function: Physiological Concepts andClinical Consequences. Endocr. Rev. 1997 18: 71-106.
  50. 50. • Monitoreo ecosonograficode los folículos yendometrio.• Evitar embarazos múltipleso SHEO• > 3 folículos de 16 mm omayores y/o 10 folículos de10 a 15 mm. sin aspiraciónfolicular.• Soporte luteal en ciclo deHOCMacklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN
  51. 51. POR QUE SE INICIA ELCICLO OVARICO??FSH / LHGnRH

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