1. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
Radiologe 2005 · 45:178–185 D. F. Braus · S. Brassen
DOI 10.1007/s00117-004-1156-z NeuroImage Nord, Psychiatrie sowie Zentrum für Psychosoziale Medizin,
Online publiziert: 24. Dezember 2004
© Springer Medizin Verlag 2004
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Funktionelle Magnet-
resonanztomographie und
Antipsychotika
Überblick und eigene Daten
Eine wesentliche Aufgabe der Psychi- raumer Zeit eine immer größere Rolle. en aus der Schizophrenieforschung unter
atrie liegt im nichtinvasiven Identifi- Neben der verfeinerten morphologischen besonderer Berücksichtigung von Medi-
zieren der kognitiven Defizite und der Quantifizierung über die voxelbasierte kationseinflüssen zusammengefasst und
der Psychopathologie zugrunde lie- Morphometrie (VBM) ermöglichen die um eigene Befunde erweitert werden. Da-
genden Mechanismen auf Gen-, Zell- Weiterentwicklungen der funktionellen rüber hinaus werden derzeitige Grenzen
und Systemebene. Die funktionel- Magnetresonanztomographie (fMRT), der Methode in ihrer klinischen Anwen-
le Magnetresonanztomographie er- die MRT-spektroskopische Bildgebung dung diskutiert sowie zukünftige Perspek-
laubt, funktionelle Aktivierungsland- (MRSI) sowie die Diffusionstensorbildge- tiven des Verfahrens aufgezeigt.
karten im Gehirn während perzeptu- bung (DTI), eine nichtinvasive Untersu-
eller, kognitiver und emotionaler Pro- chung nicht nur metabolischer und mi- fMRT und Antipsychotika
zesse nichtinvasiv räumlich und zeit- krostruktureller Parameter, sondern – auf
lich hoch aufgelöst abbzubilden. Ihr Systemebene – auch funktioneller Abläufe Funktionelle
zunehmender Einsatz in der psycho- mit bisher ungeahnten Einblicken in die Magnetresonanztomographie
pharmakologischen Evaluation könn- Konnektivität und Plastizität des mensch- (fMRT)
te das künftige medizinische Hand- lichen Gehirns.
lungsspektrum besonders hinsicht- Seit kurzer Zeit wird die fMRT in der Mit der fMRT steht seit den 990er Jahren
lich detaillierter Rückschlüsse auf das Grundlagenforschung auch verstärkt zur ein Verfahren zur Verfügung, das nichtin-
Wirkprinzip neu entwickelter Substan- Betrachtung regional spezifischer Hirnakti- vasiv Einblick in die Arbeitsprozesse des
zen im menschlichen Gehirn sowie vität unter psychopharmakologischen Sub- lebenden Gehirns ermöglicht [24]. Sie
dem rationaleren Einsatz therapeu- stanzen wie Antipsychotika eingesetzt. Da- nutzt die Eigenschaften der „neurovaskulä-
tischer Ressourcen entscheidend er- bei werden sowohl Effekte nach einmaliger ren Kopplung“ zur indirekten Analyse zen-
weitern. Medikamentengabe als auch adaptive Pro- tralnervöser Aktivierungszustände. Nach
zesse unter chronischer Applikation in Tier- diesem biologischen Grundprinzip reagie-
experimenten, bei Gesunden und bei an ren die Blut zuführenden Gefäße des zent-
Gerade im Bereich der Neurowissenschaf- Schizophrenie erkrankten Patienten in un- ralen Nervensystems auf eine lokale Erhö-
ten hat sich gezeigt, dass sich über eine terschiedlichen Krankheitsphasen evaluiert. hung neuronaler Feuerungsraten mit ei-
reine Analyse von Körperflüssigkeiten Die Ergebnisse erlauben Rückschlüsse auf ner reflektorischen Erweiterung. Neben
(z. B. Liquor), elektrischer bzw. magneti- hirnphysiologische und psychopharmakolo- der Zunahme des regionalen zerebralen
scher Phänomene oder postmortal erho- gische Prozesse, die beispielsweise im Rah- Blutflusses (rCBF) ändern sich auch die
bener Befunde weder die physiologischen men präklinischer Wirksamkeitsstudien, Oxygenierungseigenschaften des Bluts:
noch pathologischen Funktionszustände Responderanalysen und der Erforschung pa- Der lokale O2-Partialdruck steigt mit einer
des ZNS auf Systemebene hinreichend ab- thogenetischer Fragestellungen schizophre- Zeitverzögerung von etwa 2–5 s deutlich
bilden lassen. In diesem Zusammenhang ner Erkrankungen relevant sein können. über das Ausmaß des tatsächlichen meta-
spielen die methodischen Entwicklungen Im Folgenden sollen Methodik und re- bolischen Bedarfs an (Überkompensati-
der Magnetresonanztomographie seit ge- levante Ergebnisse bisheriger fMRT-Studi- on). Der nachfolgend erhöhte intrakapilla-
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2. Zusammenfassung · Abstract
re Konzentrationsgradient bedingt eine er- Radiologe 2005 · 45:178–185
höhte Sauerstoffsättigung der aktivierten DOI 10.1007/s00117-004-1156-z
© Springer Medizin Verlag 2004
Gewebeanteile. Wie schon in den 930er
Jahren gezeigt werden konnte, unterschei- D. F. Braus · S. Brassen
den sich die magnetischen Eigenschaften
des oxygenierten Hämoglobins von denen Funktionelle Magnetresonanztomographie und Antipsychotika.
des Desoxyhämoglobins (diamagnetisch Überblick und eigene Daten
vs. paramagnetisch). Die lokale Variation
der Magnetfeldhomogenität in Abhängig- Zusammenfassung
keit von der Sauerstoffsättigung verschie- Zunehmend wird die funktionelle Magne- einer Aktivitätsabnahme im sensomotori-
dener Gehirnbereiche wird bei der Un- tresonanztomographie (fMRT) auch in der schen Kortex kommt bzw. sich eine vorab
tersuchung im Magnetresonanztomogra- Evaluation psychopharmakologischer Sub- vorliegende frontoparietale Aktivitätsmin-
phen als eine Art „natürliches Kontrastmit- stanzen eingesetzt. fMRT-Studien bei Ge- derung sowie neuropsychologische Testbe-
tel“ genutzt. Dieser so genannte „BOLD- sunden und psychiatrischen Patienten kon- funde normalisieren. Dies stützt die Annah-
Kontrast“ (von „blood oxygenation level zentrierten sich auf die veränderte zere- me, wonach atypische Antipsychotika zur
dependent“) aktivierter Areale äußert sich brale Aktivität bei akuter Substanzapplika- Normalisierung frontoparietaler Dysfunkti-
in Form einer lokalen Signalerhöhung in tion und adaptive Effekte der Langzeitme- on bei Schizophrenie beitragen können. Ei-
den MRT-Bildern. Unter Einsatz standar- dikation auf neuronale Netzwerke. In eige- ne große Zahl methodologischer Einschrän-
disierter Stimulationsparadigmen kön- nen fMRT-Studien wurde longitudinal der kungen gilt es jedoch bei der Bewertung
nen so die lokalen Veränderungen neuro- Effekt von Olanzapin bzw. Amisulprid in der bildgebenden Befunde zu beachten.
naler Erregungszustände indirekt erfasst neuroleptikanaiven und medikamenten-
und nach statistischer Analyse in Form freien schizophrenen Patienten mit motori- Schlüsselwörter
von Aktivierungslandkarten dargestellt schen und visuo-akustischen Aufgaben un- Funktionelle Magnetresonanztomographie ·
werden. Die räumliche Auflösung der tersucht. Dabei zeigte sich in Übereinstim- fMRT · Atypische Antipsychotika ·
funktionellen Magnetresonanztomogra- mung mit Literaturbefunden, dass es im Neuroleptika · Hirnfunktion
phie liegt in Abhängigkeit von der Mess- Gegensatz zu traditionellen Neuroleptika
sequenz bei etwa ,5 mm×,5 mm×3 mm. unter atypischen Antipsychotika nicht zu
Die zeitliche Auflösung ist physiologisch
durch das komplexe räumlich-zeitliche Di-
spersionsmuster (so genannter „hämody- Functional magnetic resonance imaging and antipsychotics. Over-
namischer Filter“) des Gefäßbetts auf et- view and own data
wa 200 ms limitiert.
Trotz intensiver Grundlagenforschung Abstract
[20] sind die exakten Zusammenhänge Recently, there has been growing interest not decrease the activation of the sensori-
zwischen neuronaler Aktivität, erhöhtem in using functional magnetic resonance motor cortex but rather normalize the re-
rCBF, rCBV, pO2, pCO2 und den Signal- imaging (fMRI) for the evaluation of psy- duced frontoparietal activation as well as
veränderungen in der fMRT noch nicht chopharmacological drugs. fMRI studies the neuropsychological test results. This en-
vollständig geklärt. Das BOLD-Signal ist in healthy human volunteers and psychi- courages the assumption that atypical an-
aufgrund der Komplexität der Interakti- atric patients focus on cerebral activity fol- tipsychotics seem to support the recovery
on auch nicht ganz mit den PET-Ergeb- lowing acute drug administration (single or normalization of frontoparietal brain
nissen vergleichbar, möglicherweise wer- challenge) and on adaptive effects on neu- dysfunction in schizophrenia. However,
den zusätzliche physiologische Abläufe ab- ral networks due to long-term medication. with these new opportunities additional
gebildet. In our own fMRI studies, the effects of olan- methodological considerations and limita-
Neuere Studien an Primaten mit simul- zapine or amisulpride in never treated or tions emerge.
taner Ableitung der Elektrophysiologie medication-free schizophrenic patients us-
und des BOLD-Signals bestätigen einen ing robust motor, visual, and acoustic tasks Keywords
direkten Zusammenhang zwischen dem were longitudinally examined. In agree- Functional magnetic resonance imaging ·
Anstieg von Letzterem und der neurona- ment with previous reports in the litera- fMRI · Atypical antipsychotics ·
len Aktivität [20, 2, 22]. Der Zeitverlauf ture it could be shown that, in contrast to Brain function
der hämodynamischen Antwortfunktion traditional neuroleptics, atypical drugs do
entspricht grob dem durch einen Tiefpass
gefilterten Neuronensignal. Der oft auf-
tretende „undershoot“ beim Abklingen
des BOLD-Signals wird auf eine Inhibiti-
on des neuronalen Signals zurückgeführt.
In diese Richtung weisen auch die jünge-
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3. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
Tabelle 1
fMRT-Befunde zur pharmakologischen Modulation des dopaminergen Systems
Jahr/ Stichproben fMRT-Paradigma Hauptbefund
Quelle
Tierexperimente
1997 [12] Ratten Amphetamin akut/2β- Korrelation des pharmakologisch modulierten BOLD-Signalsa frontal,
Carbomethoxy-3β- im Cingulum und im Striatum mit den mit PET, Mikrodialyse
(4-Fluoropheny)tropane und Verhaltensbeobachtung erfassten Veränderungen
(CFT) akut
1998 [14] Ratten Bromocriptin akut/Haloperidol Hypothesengerechter akuter Anstieg/Abfall des Signals in Thalamus,
akut und chronisch Amygdala und perirhinalem Kortex, chronische Haloperidolgabe führt
zu verstärkter Signalminderung
2000 [26] Ratten Bicucullin (GABA-Antagonist) Dosisabhängige Erhöhung des Blutflusses in Kortex, Nucleus caudatus,
akut Putamen, Thalamus und Zerebellum
2000 [34] Affen Apomorphin akut Signalanstieg im nigrostriatalen System, der beim anästhesierten Tier
geringer ausfällt
2001 [25] Ratten Sulpirid akut Signalanstieg im Frontalkortex
2002 [18] Affen Ketamin akut+visuelle Fortbestehende dosisabhängige neuronale Verarbeitung visueller
Stimulation Stimuli trotz Anästhesie
Humanstudien/akute Effekte
1997 [6] Gesunde Haloperidol akut/Lorazepam Akute BOLD-Signala-Abnahme unter beiden Substanzen in den
akut+sequenzielle Fingeroppo- beteiligten Regionen (visueller Kortex, sensomotorischer Kortex, SMA)
sition/visuelle Stimulierung
1999 [17] Gesunde Diazepam akut/ Globale Signalabnahme in folge Diazepam, Signalzunahme in folge
Metamphetamin akut/ Metamphetamin in subkortikalen, frontotemporalen und zerebellären
Plazebo Strukturen, Plazebo verursacht leichten Signalanstieg
2003 [5] Gesunde Visuo-akustische Stimulation Akute BOLD-Signal-Veränderung nach 1 h; Normalisierung
vor Haloperidolgabe, nach 24 h
nach 1 und nach 24 h
2004 [31] Gesunde Metamphetamin akut; Signalzunahme unter Methamphetamin im medialen orbitofrontalen
Rating „Gedankendrängen“ Kortex, dem rostralen anterioren Cingulum und im ventralen Striatrum,
„Gedankendrängen“ korreliert positiv mit dem BOLD-Signal im
rostralen anterioren Cingulum und dem ventralen Striatum
Humanstudien/Behandlungseffekte
1999 [7] Neuroleptikanaive Sequentielle Keine BOLD-Signala-Unterschiede zwischen neuroleptikanaiven
Patienten Fingeropposition Personen und Kontrollen im sensomotorischen Kortex und SMA
Stabil eingestellte Veränderter Lateralitätsindex
Patienten mit Atypika/ Patienten unter Typika zeigen in diesen Regionen Signalabnahmen,
Typika Patienten unter Atypika dagegen nur im SMA
Gesunde Kontrollen
1999 [15] Patienten mit Typika Umstellung auf Risperidon Unter Risperidon kommt es zu einer Normalisierung der unter Typika be-
Gesunde Kontrollen bei n=10 Patienten+verbale obachteten Signalabnahmen im präfrontalen Kortex, SMA
Arbeitsgedächtnisaufgabe und posterioren parietalen Kortex
(„2-back“)
2000 [8] Stabil eingestellte Visuell-akustische Patienten unter Atypika zeigen eine stärkere Signalzunahme
Patienten mit Atypika/ Stimulierung kortikaler Hirnareale in folge visuo-akustischer Stimulation
Typika als Patienten mit typischer Medikation
Gesunde
2001 [30] Unmedizierte Olanzapin chronisch+ Normalisierung der funktionellen Konnektivität kortiko-thalamo-
schizophrene Patienten sequenzielle Fingeropposition zerebello-kortikaler Regelkreise
Gesunde Kontrollen
2003 [27] Schizophrene Patienten Arbeitsgedächtnisaufgabe Erhöhte interhemisphärische, kortikale Konnektivität in der Atypika-
mit Typika/Atypika „2-back“ im Vergleich zur Typikagruppe
Gesunde Kontrollen
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4. Tabelle 1 (Fortsetzung)
fMRT-Befunde zur pharmakologischen Modulation des dopaminergen Systems
Jahr/ Stichproben fMRT-Paradigma Hauptbefund
Quelle
2004 [3] Unmedizierte, jedoch Visuell getriggerte sequenzielle Nach 8 Wochen Olanzapin normale Aktivierung im primär
vorbehandelte schizo- Fingeropposition sensomotorischen Kortex, jedoch im Vergleich zu nach 4 Wochen
phrene Patienten nach unverändert reduzierter Lateralitätsindex
4 und 8 Wochen Behand-
lung mit Olanzapin
Gesunde Kontrollen
2004 [4] Akut erkrankte Patien- Arbeitsgedächtnisaufgabe Es zeigte sich eine genotypisch determinierte Variation des
ten mit Schizophrenie, „2-back“ Olanzapinbehandlungserfolgs: die Met/Met-Allele-Träger hatten nach
unbehandelt und nach COMT-Val/Met- 8 Wochen die beste Arbeitsspeicherfunktion bei optimierter Frontal-
4 und 8 Wochen mit Genotypisierung hirnfunktion im fMRT, verglichen mit den Val/Val-Allel-Trägern, die in
Olanzapin erster Linie eine Mobilisation der funktionellen Reservekapazität
zeigten
a BOLD(blood oxygenation level dependent)-Signalanstieg als indirekter Hinweis für neuronale Aktivität, angelehnt an Braus et al. [11]
ren Arbeiten über negative BOLD-Signale wie PET und Mikrodialyse [2]. In Unter- dien zur Akutwirkung atypischer Substan-
[29], welche die bisherige Erklärung durch suchungen zur Wirkung des Dopamin-D/ zen wie Sulpirid dokumentierten darüber
den so genannten „blood stealing“-Effekt D2-Agonisten Apomorphin bzw. des Dopa- hinaus einen Aktivitätsanstieg im Frontal-
als alleinige Ursache in Frage stellen und mintransporterantagonisten CFT konn- kortex, was sich über die Blockierung prä-
eher für relevante direkte neuronale Inhi- ten mit Hilfe der fMRT dopaminerge Ef- synaptischer D2-Rezeptoren erklären lässt.
bitionseffekte sprechen. Eine weitere Erklä- fekte im nigrostriatalen, mesolimbischen Solche Ergebnisse liefern somit einen wei-
rungsmöglichkeit wäre eine Kontrolle der und mesokortikalen System bei wachen teren Beitrag für das Verständnis des kli-
die Arteriolen umgebenden glatten Mus- und anästhesierten Rhesusaffen bzw. bei nischen Nutzens dieses atypischen Dopa-
kulatur durch Neurotransmitter im Sinne Ratten [2, 34] nachgewiesen werden, wo- minantagonisten in der Behandlung der
einer kontrollierten Blutverteilung („acti- bei sich die neuronale Antwort unter An- schizophrenen Negativsymptomatik und
ve blood redistribution“). Die beiden letzt- ästhesie deutlich verringerte. Ebenso wie der Depression. Im Zusammenhang mit
genannten Aspekte haben gerade für psy- vorausgegangene Studien zur visuellen Sti- beiden Krankheitsbildern wurden wieder-
chiatrische und psychopharmakologische mulation verdeutlichen diese Ergebnisse holt verminderte Frontalhirnaktivitäten
Fragestellungen hohe Relevanz. somit auch die Notwendigkeit differenzier- beschrieben („Hypofrontalität“), deren
ter Anästhesieprotokolle sowie geeigneter Restaurierung ein therapeutisches Ziel
Tierexperimentelle Befunde Analysemethoden zur Kontrolle von Be- darstellt.
Im Tierexperiment hat die fMRT-Metho- wegungsartefakten bei der Untersuchung Zusammenfassend stehen diese tierex-
de bei Feldstärke über 4 T schon lange ih- pharmakologischer Fragestellungen im perimentellen fMRT-Befunde in Einklang
re hohe Sensitivität und Validität demonst- fMRT-Tiermodell. mit der bekannten Wirkungsentfaltung
rieren können: Die mechanische Stimulati- Auch der tierexperimentelle Einsatz von Dopaminagonisten und traditionel-
on eines einzelnen Schnurrbarthaars einer von Dopaminantagonisten mit fMRT lie- len Neuroleptika im dopaminergen Sys-
Ratte führt zur spezifischen Kortexaktivie- ferte bereits nützliche Hinweise zur Wirk- tem. Darüber hinaus spiegeln sie – wenn
rung, die sich valide mit BOLD-fMRT lo- samkeit pharmakologischer Substanzen auch indirekt – eine mit anderen Metho-
kalisieren lässt [33]. Auch die elektrophy- und deren potenzieller Nebenwirkungen. den belegte günstige Wirkung von atypi-
siologisch charakterisierte Area 8 (V2) Neben dem anatomischen Wirkungsort schen Antipsychotika auf die Funktion
des visuellen Systems kann bei entspre- wurde dabei v. a. der zeitliche Wirkungs- des präfrontalen Kortex wider.
chender Stimulation exakt im Katzenmo- verlauf des zu prüfenden Pharmakons be-
dell reproduziert werden [6]. leuchtet. Unter chronischer Haloperido- Wirkungen von Antipsychotika
Im Rahmen der Evaluation pharmako- lapplikation konnten beispielsweise länger- auf das menschliche Gehirn
logischer Effekte wurden insbesondere fristige Aktivitätsveränderungen in den
die Wirkungen von Dopaminagonisten Basalganglien, dem Thalamus, den Amyg- Akute Effekte
und -antagonisten auf die neuronale Akti- dalae und frontalen kortikalen Arealen Dank der Nichtinvasivität der fMRT-Me-
vität untersucht (. Tabelle 1). Erste Studi- im Vergleich zur Akutwirkung im Ratten- thode gelingt es zunehmend, auch Pro-
en belegten dabei den Nutzen der Metho- hirn beobachtet werden. Dieser Befund banden für psychopharmakologische For-
de als indirekten Indikator der dopami- spiegelt möglicherweise die zeitverzöger- schungsvorhaben zu gewinnen. Gerade
nergen Neurotransmission durch Validie- ten Behandlungseffekte bei an Psychose er- Untersuchungen an Gesunden ermögli-
rung mit anderen funktionellen Verfahren krankten Menschen wider [4]. fMRT-Stu- chen das differenzierte Studium psycho-
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5. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
troper Substanzwirkungen auf neurona- fikant geringerer Glukoseumsatz in Neo- ale im Vergleich zu Gesunden nachgewie-
le Funktionslandkarten beim Menschen. kortex, limbischem System, Thalamus sen werden. Das BOLD-Signal der Patien-
Das dopaminerge System ist dabei auch und Basalganglien beobachtet [2]. In einer ten unter atypischen Antipsychotika (Cloza-
in der bildgebenden Forschung am Men- eigenen fMRT-Studie [5] wurden 6 gesun- pin) war dagegen nur im SMA reduziert.
schen das am meisten untersuchte Neuro- de Männer vor,  und 24 h nach i. v. Ga- Hinweise für messbare Performanceun-
transmittersystem. Studien zur Akutwir- be von 5 mg Haloperidol (pro 70 kg KG) terschiede als Erklärungsfaktoren der obi-
kung am Gesunden verdeutlichen die Sen- mit einem robusten visuo-akustischen Sti- gen Befunde fanden sich nicht. Das unter-
sitivität der Hirnprozesse bereits für die mulationsparadigma [0] und mit einer schiedliche Rezeptorprofil und die unter-
Einmalgabe einer auf Dopamin wirken- motorischen Aufgabe (sequenzielle Finge- schiedliche Affinität der eingesetzten Do-
den Substanz und unterstreichen die Not- roppositionsaufgabe) untersucht. Wir be- paminantagonisten und ihr verstärkender
wendigkeit von Studien an medikamenten- obachteten akute BOLD-Veränderungen Einfluss auf die Filterfunktion des Thala-
freien Patientengruppen z. B. im Rahmen bei der visuo-akustischen Stimulation im mus könnten die beobachtete Modulation
pathogenetischer Fragestellungen. mittleren okzipitalen Gyrus sowie dem lin- kortikaler Aktivierungsmuster jedoch gut
In einer plazebokontrollierten fMRT- gualen Gyrus bzw. eine akute Reduktion erklären.
Studie konnte beispielsweise der akut sti- der Aktivierung in primären und höheren Diese Untersuchungsbefunde waren
mulierende Effekt des Dopaminagonis- sensomotorischen Kortizes bei der Moto- allerdings durch das Querschnittdesign
ten Metamphetamin bzw. der inhibieren- rikaufgabe ohne messbare Performanceef- und die heterogene Medikamentenana-
de Effekt des Benzodiazepins Diazepam fekte. Nach 24 h trat jeweils Restaurierung mnese mit traditioneller Vorbehandlung
auf das BOLD-Signal bei gesunden Pro- ein. Die Befunde unterstreichen die Not- der atypischen Behandlungsgruppe in ih-
banden nachgewiesen werden [7]. Da- wendigkeit, mögliche Interaktionen durch rer Aussagekraft stark reduziert. Wir un-
bei zeigte sich nach Metamphetamininjek- akute Medikation bei klinischen Studien tersuchten deshalb longitudinal mit die-
tion sowohl eine umschriebene Aktivie- zu kontrollieren. sem sehr robusten motorischen Paradig-
rung in subkortikalen und frontotempo- ma sowohl neuroleptikanaive Patienten
ralen Regionen als auch im Zerebellum, Längerfristige Behandlungseffekte unter Monotherapie mit dem atypischen
wie es bereits am Rattenmodell beobach- In letzter Zeit werden vermehrt auch Präparat Olanzapin (n=8) sowie vorher
tet werden konnte [2]. Diazepam führte fMRT-Studien zur Untersuchung länger- unbehandelte Patienten unter Monothera-
dagegen, passend zu seinem inhibitorisch- fristiger adaptiver Effekte antipsychoti- pie mit dem selektiven D2/D3-Antagonis-
GABAergen Effekt, zu einer globalen kor- scher Medikamente auf funktionelle Netz- ten Amisulprid (n=9) und verglichen die
tikalen Aktivierungsabnahme. Darüber hi- werke durchgeführt [] (. Tabelle 1). Da- Kollektive mit gesunden Kontrollen. Hier-
naus dokumentierte die Studie einen sicht- bei fokussieren die Studien häufig auf die bei bestätigte sich die Robustheit des Pa-
baren, wenn auch nicht signifikanten Pla- differenziellen Wirkungs- und Nebenwir- radigmas: Es ließ sich keine signifikante
zeboeffekt, der sich in einer leichten Akti- kungsmechanismen unterschiedlicher Reduktion in der BOLD-Antwort longitu-
vierungszunahme äußerte und von den Neuroleptika. dinal bei den Gesunden feststellen. Glei-
Autoren auf die durch das experimentelle In einer eigenen Untersuchungsreihe ches galt für die atypisch behandelten Pati-
Setting ausgelöste Erwartungshaltung zu- wurde beispielsweise im Blockdesign die enten sowohl unter Olanzapin als auch un-
rückgeführt wurde [7]. Die Bedeutung Aktivitätslandkarte bei einer sequenziel- ter Amisulprid (. Abb. 1). Unsere Befun-
des Plazeboeffekts auf Hirnfunktion ist len Fingeroppositionsaufgabe bei neuro- de stehen in gutem Einklang mit aktuellen
zwischenzeitlich auch im Zusammenhang leptikanaiven Ersterkrankten sowie stabil Daten, die unter 8-wöchiger Olanzapinbe-
von Schmerzverarbeitung und Angstre- atypisch- bzw. typisch neuroleptisch me- handlung ebenfalls keine Aktivitätsminde-
duktion mittels fMRT belegt [32]. Diese dizierten schizophrenen Patienten und rung fanden, [3]. Insgesamt sprechen die
Ergebnisse verdeutlichen die Notwendig- Kontrollprobanden untersucht [7, 8]. Im Befunde in Übereinstimmung mit der kli-
keit entsprechender Kontrollbedingungen Gegensatz zum katatonen schizophrenen nischen Erfahrung und dem Wirkprofil
bei fMRT-Studien am Menschen. Subtyp [23] zeigten die erstmals erkrank- dafür, dass im Gegensatz zu Haloperidol
In der Erforschung antidopaminerg ten paranoiden Patienten keine Aktivie- weder Olanzapin noch Amisulprid einen
wirkender Substanzen kommt den Neuro- rungsänderung in den sensomotorischen ungünstigen Effekt auf das kortikale moto-
leptika aufgrund ihrer Verbreitung im kli- Kortizes und im supplementmotorischen rische Netzwerk bei an Schizophrenie Er-
nischen Alltag ein besonderer Stellenwert Areal (SMA) im Vergleich zu Kontrollen. krankten zu haben scheinen. Gleichzeitig
zu. Die Evaluation hirnphysiologischer Längerfristige Neuroleptikagaben schei- wird deutlich, dass eine relevante Aussage-
Prozesse infolge akuter neuroleptischer nen dieses motorische Aktivierungsmus- kraft über den Einfluss von Medikamen-
Medikation mit Hilfe bildgebender Verfah- ter zu modifizieren. So konnte im Quer- ten auf funktionelle Landkarten in pros-
ren eröffnet einen wesentlichen Zugang schnitt in einer mit „traditionellen“ Neuro- pektiven Studien, evtl. im Cross-over-De-
zum Verständnis pathogenetischer und leptika (Haloperidol, Fluphenazin) behan- sign, mit robusten Paradigmen zu errei-
prognostischer Faktoren psychotischer delten Patientengruppe in Übereinstim- chen ist.
Symptome. In einer PET-Untersuchung mung mit oben genannter Probandenmes- Ähnliche Fragestellungen wurden
an gesunden männlichen Probanden wur- sung eine signifikante Aktivierungsminde- auch durch Einsatz einer kognitiven Auf-
de nach akuter Haloperidolgabe ein signi- rung der beschriebenen motorischen Are- gabe geprüft, wo sich sogar eine Norma-
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6. lisierung zuvor gestörter präfronto-parie-
taler Aktivierungsmuster nach Umstel-
lung einer Gruppe typisch medizierter
chronisch schizophrener Patienten auf
das atypische Antipsychotikum Risperi-
don zeigte [5]. Im intraindividuellen Ver-
gleich konnte insbesondere eine verstärk-
te Aktivierung im präfrontalen Kortex so-
wie dem posterioren Parietallappen bei Abb. 1 9 Vergleich von
der Bearbeitung einer verbalen Arbeitsge- gesunden Kontrollen
und Patienten mit
dächtnisaufgabe nachgewiesen werden. Schizophrenie (n=9)
Dieses Ergebnis steht in Einklang mit frü- unter Amisulpridme-
heren Befunden, indem es die kritische dikation (im Durch-
Bedeutsamkeit des präfrontalen Kortex schnitt 400 mg) bei mo-
für die Vermittlung von Arbeitsgedächt- torischer Fingeroppo-
sitionsaufgabe, Gabe
nisleistungen und damit für die neuropsy- von Amisulprid beein-
chologischen Defizite schizophrener Pati- flusst Aktivierungs-
enten unterstreicht. Außerdem verdeut- muster in primären
licht es den differenziellen Effekt des tra- und höheren senso-
ditionellen Neuroleptikums Haloperidol motorischen Kortizes,
bei sequenzieller Fin-
verglichen mit atypischen Antipsychoti- geropposition nicht
ka auf die Frontalhirnfunktion. Vergleich- messbar
bare Ergebnisse wurden von unterschied-
lichen Arbeitsgruppen zwischenzeitlich
auch für Olanzapin, Clozapin und Que-
tiapin im Vergleich zu Haloperidol bei
unterschiedlichen fMRT-Paradigmen be-
richtet. Übereinstimmend damit erbrach-
te auch eine eigene Querschnittuntersu-
chung an medizierten chronisch schizo-
phrenen Patienten eine stärkere Beteili-
gung präfrontaler und posteroparietaler
Hirnareale bei der Integrationsleistung
einfacher visuo-akustischer Informatio-
nen in der Atypikagruppe im Vergleich
zu der typisch neuroleptisch medizierten
Patientengruppe [8]. Diesen Befund konn-
ten wir im Sinne eines normalisierenden
Effekts im vorher gestörten frontoparieta-
len Netzwerk [0] im Anschluss in einer
prospektiven Untersuchung an 8 neuro-
leptikanaiven Patienten unter Monothera-
pie mit Olanzapin (mittlerer BPRS vor Be-
handlung: 50, nach mindestens 2-mona-
tiger Behandlung mit durchschnittlicher Abb. 2 8 Passive visuo-akustische Stimulation: a neuroleptikanaive Patienten mit Erstmani-
Dosis ,5 mg, BPRS: 22, WCST: 4,8 Kate- festation einer Schizophrenie (paranoider Subtyp), b gleiche Patienten mehr als 12 Mona-
gorien, 7±6 Perseverationsfehler, CPT: te später unter stabil eingestellter Monotherapie mit Olanzapin, c Vergleich zwischen unbe-
6±5 Fehler) replizieren (. Abb. 2). handelten Patienten und gesunden Kontrollen, d Vergleich zwischen Patienten unter Olan-
Aufbauend auf dem Modell der „kog- zapin und unbehandelt, Befund spricht für restaurierenden Effekt von Olanzapin auf fronto-
parietale Hirnfunktionen
nitiven Dysmetrie“ der Schizophrenie [],
das eine Dysfunktion im zerebellär-thala-
misch-präfrontalen Regelkreis postuliert, nach 3-wöchiger Behandlung mit Olan- chung des Einflusses der schizophrenen
untersuchten Stephan et al. [30] auch den zapin. Dabei zeigte sich eine normalisie- Erkrankung und ihrer medikamentösen
Effekt antipsychotischer Medikation auf rende Wirkung des atypischen Antipsy- Behandlung auf die effektive Konnektivi-
die zerebelläre funktionelle Konnektivi- chotikums auf die zerebelläre funktio- tät im Rahmen einer Arbeitsspeicherauf-
tät bei schizophrenen Patienten vor und nelle Konnektivität. Auch eine Untersu- gabe (so genannte „2-back“) unterstrich
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7. Funktionelle Bildgebung in der Psychiatrie
den Nutzen der fMRT-Methode in der Ab- erste grobe Annäherung zum Verständ- satz von MRT-Methoden verspricht nach
bildung differenzieller psychopharmako- nis biologischer Abläufe unter psycho- unserer Einschätzung nur ein multimoda-
logischer Effekte [27]. Besonders interes- pharmakologischer Intervention. Von Be- ler Untersuchungsansatz, der sich neben
sant ist jedoch der neue Ansatz, fMRT mit fürwortern der Methoden wird dabei ein- der oben beschriebenen endophänotypi-
Genotypisierung und Modulation durch gebracht, dass damit absehbar in der prä- schen Charakterisierung zusätzlich um
Antipsychotika zu kombinieren, um die klinischen Phase neue Substanzen einer das Identifizieren von spezifischen gene-
Varianz in den Ergebnissen zu reduzieren. „klinischen“ Prüfung unterzogen werden tischen Variationen (so genannter „sin-
Dabei zeigte sich beispielsweise, dass an können und sich somit frühzeitig Rück- gle nucleotide polymorphism“, SNP) ein-
Schizophrenie Erkrankte sowohl klinisch schlüsse auf pharmakodynamische Ei- schließlich deren Modulation durch Um-
als auch funktionell den größten funktio- genschaften, Nebenwirkungsprofile oder weltfaktoren bemüht. Erste Ansätze hier-
nellen und neuronalen Profit durch Olan- charakteristische Respondermerkmale zu bestehen [4, 3].
zapinbehandlung im Hinblick auf Ar- ziehen lassen [9]. In diesem Zusammen- Außerdem ist es notwendig, Hypothe-
beitsspeicherfunktionen hatten, wenn sie hang sei jedoch daran erinnert, dass die sen, die sich aus humanen Befunden mit
Met/Met-Allel-Träger des COMT-Gens fMRT auch heute noch eine sehr junge Psychopharmaka ableiten lassen, über
waren [4]. Bildgebungsmethode darstellt. Sie befin- Tierexperimente auf ihre Validität zu
Trotz dieser interessanten Befunde auf det sich in der Phase der Methodenwei- überprüfen. Damit wird die Hoffnung
Systemebene ist die Frage, wie atypische terentwicklung, in der Grenzen und Mög- genährt, dass sich auch in der Psychiat-
Antipsychotika auf Zellebene wirken, im- lichkeiten ständig weiter ausgelotet wer- rie absehbar weitere Möglichkeiten erge-
mer noch nicht vollständig geklärt: In den müssen. In dieser Phase sind die Be- ben, pathogenetische Aspekte zu untersu-
diesem Zusammenhang wird die Hypo- fürworter leicht dazu geneigt, die Bedeu- chen und einen Beitrag zur Ätiologie see-
these der schnellen Dissoziation zur Er- tung der Methode für den klinischen All- lischer Erkrankungen zu leisten, um da-
klärung atypischer Wirkungen disku- tag zu überschätzen, wohingegen die Kri- raus für den einzelnen Betroffenen ein
tiert. Eine schnellere Dissoziation atypi- tiker sie eher unterschätzen. Vergleich- besser konfiguriertes Therapiekonzept
scher im Vergleich zu typischen Neuro- bares galt vor Jahren für die Computer- zu entwickeln.
leptika erlaube danach intrinsischen do- tomographie, die Ultraschalltechniken
paminergen Signalen trotz des Vorhan- oder die PET. Fallstricke der neuen Me- Fazit für die Praxis
denseins des D2-Rezeptor-Antagonisten thodik betreffen dabei nicht nur das Kon-
noch wirksam zu werden, was sich güns- trollieren von Bewegungsartefakten oder Alle dargestellten Befunde aus der funk-
tig auf die Funktion auswirke. Eine ande- von psychologischen Interferenzvaria- tionellen Bildgebung sprechen dafür,
re mögliche Erklärung für die atypische blen, sondern auch die exakte Designspe- dass so genannte atypische Antipsycho-
Wirkung liegt in einer regionalen Spezifi- zifikation, die standardisierte Datenanaly- tika im Vergleich zu traditionellen Neuro-
tät des Antagonismus. Atypische Neuro- se und die technischen Grenzen der Hard- leptika längerfristig weniger die normale
leptika zeigen extrastriatal beispielsweise ware. Hirnfunktion stören bzw. einen größeren
eine besonders hohe Affinität zu D2/D3- Aus unserer Einschätzung kann heute Beitrag zur Teilrestaurierung bzw. partiel-
Rezeptoren im Temporallappen bzw. wei- als sicher gelten, dass insbesondere mit len Normalisierung funktioneller Störun-
sen ein ausgeglicheneres Verhältnis der fMRT in Verbindung mit einer differen- gen leisten können, auch wenn die Effekt-
Blockade von D- und D2-Rezeptoren im zierten klinischen sowie neuropsycholo- stärke in Übereinstimmung mit Daten zu
Frontalhirn auf. Ein neues atypisches Pro- gischen Befundung ein wesentlicher Bei- neuropsychologischen Defiziten gering
fil wird auch dem Antipsychotikum Ari- trag für die Identifizierung relevanter ist. Die Befunde aus der fMRT passen gut
piprazol, das in vitro sowohl dopaminant- funktioneller Netzwerke und deren Mo- zu Ergebnissen aus der metabolischen
agonistische als auch intrinsische dopa- dulation durch Psychopharmaka geleis- und strukturellen Bildgebung, die eben-
minagonistische Wirkungen (partieller tet werden kann. In Kombination mit falls einen vergleichbaren differenziellen
Dopaminagonismus) hat, zugesprochen. weiteren Verfahren wie z. B. MRT-Spek- Effekt zwischen Neuroleptika und atypi-
Dies soll dazu führen, dass einerseits ein troskopie, Positronenemissionstomogra- schen Antipsychotika zeigen [9, 28]. Trotz
zu hoher Dopamintonus (z. B. mesolim- phie oder Magnetenzephalographie erge- einer Reihe von offenen Fragen im Hin-
bisch) abgeschwächt, ein zu niedriger Do- ben sich damit neue Möglichkeiten zum blick auf den genauen Wirkmechanismus
pamintonus (z. B. mesokortikal) eher aus- nichtinvasiven endophänotypischen Cha- der Atypika auf neuronaler Ebene kann
geglichen wird, weshalb diese neu zugelas- rakterisieren von Individuen. Offen blei- heute außerdem konstatiert werden,
sene Substanz auch als „Dopaminstabilisa- ben dabei jedoch die (epi)genetischen, dass atypische Antipsychotika im Hin-
tor“ bezeichnet wird. molekularen und zellulären Mechanis- blick auf ihre Wirksamkeit den traditio-
men, die der Wirksamkeit und dem Ri- nellen Neuroleptika vergleichbar sind, je-
Grenzen und zukünftige siko für Nebenwirkungen psychophar- doch ein günstigeres – wenn auch noch
Möglichkeiten makologischer Intervention zugrunde nicht befriedigendes – Nebenwirkungs-
liegen und prognostischen Wert haben. profil, aufweisen, und sich günstiger auf
Durch Eingrenzung des Suchbereichs er- Größeren Erfolg zur Lösung dieses Pro- die subjektive Lebensqualität der Patien-
lauben die bildgebenden Verfahren eine blems im Vergleich zum alleinigen Ein- ten auswirken.
184 | Der Radiologe 2 · 2005

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