Este documento presenta información sobre el tratamiento de la artritis reumatoide. Explica que el objetivo del tratamiento es lograr la remisión de la enfermedad o al menos un bajo nivel de actividad clínica. Describe los diferentes tipos de tratamiento farmacológico como AINEs, glucocorticoides, FARMEs e inhibidores del TNF. También discute conceptos como la terapia combinada y la elección entre diferentes opciones terapéuticas.

1. HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO
MEDICINA INTERNA
ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO
Dr Jorge Adan Alegría Baños

2. Objetivo terapéutico
OBJETIVO
Alcanzar la remisión de la
enfermedad o al menos un
bajo nivel de actividad
clínica
Reflejado en…
Mejorar los
síntomas
Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de Reumatología
Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240
Disminuir el
daño articular
Prevenir la
limitación
funcional
Mejorar la
calidad de vida

3. Principios terapéuticos
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Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240
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OBJETIVO
Alcanzar la remisión de la
enfermedad o al menos un
bajo nivel de actividad
clínica

4. Tratamiento integral
McInnes I, et al. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. n engl j med 365;23, december 8, 2011

5. Tratamiento integral
Prevalencia de comorbilidades evaluadas en
3920 pacientes con artritis reumatoide
Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204223

6. Tratamiento integral

7. Tratamiento integral

8. Contexto histórico
Hipócrates
Salix alba (sauce blanco)
cuya corteza contiene
salicina
Charles Gerhardt
Sintetiza el ácido
salicílico, aunque en
forma impura e inestable
Félix Hoffmann
Sintetiza el ácido acetil
salicílico, que se patenta
como Aspirina
Pasero G. Hippocrates and rheumatology. Clinical and Experimental Rheumatology 2004; 22: 687-689.

9. Contexto histórico
1993
Nacimiento de la
“Terapia biológica”
Joshi V. Rheumatology, Past, Present and Future. JAPI , January 2012 Vol. 60
Dudley H. History of the treatment of rheumatoid arthritis. British Medical Journal, 1976, 1, 763-765
HOY

10. Contexto histórico
Jurgens M. The use of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in established RA. Best Pract & Res Clinical Rheumatology 25 (2011) 523–533

11. Tratamiento

12. AINEs
 Gran utilidad para el manejo
de la inflamación articular, la
tumefacción y el dolor.
 Tienen un inicio del efecto
bastante rápido pero sin
efecto sobre la progresión de
la enfermedad.
 La prevención del daño
articular es mínimo.
AINEs
Antiinflamatorio
Analgésico
Antipirético
EFECT
O
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13. AINEs
AINEs
En caso de una recaída
Ante la persistencia de síntomas no
controlados pese a buena respuesta
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Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240
INDICADOS
Al inico de la enfermedad
FARMEs
USAR
A dosis máxima durante al
menos una semana antes
de considerar FRACASO
Dosis mínima eficaz
y durante el menor
tiempo necesario
control

14. AINEs
Fármaco
Toxicidades que
requieren monitoreo
Evaluación
basal
Monitorización
Sistema evaluado Laboratorio
AINEs
Sangrado GI
Toxicidad hepática
Toxicidad renal
Hipertensión arterial
BH
Cr
EGO
TGO, TGP
Melena/dispepsia
nausea/ vomito,
dolor abdominal,
disnea, edema
BH anual
Cr anual
Los eventos adversos son dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento.
Los pacientes con riesgo de desarrollar deben recibir gastroprotección.

15. AINEs
Gøtzsche et al
Implicaciones para la práctica
No está claro si las compensaciones entre los beneficios y los daños de los
AINE son preferibles a los del paracetamol.
Implicaciones para la investigación
Se necesita un ensayo de gran magnitud, con una apropiada asignación
aleatoria, doble ciego y con métodos explícitos para medir y analizar el
dolor y los efectos adversos, preferentemente con más de dos brazos,
permitiendo más de una dosis de cada fármaco.
Wienecke T, Gøtzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis
(Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd.

16. Glucocorticoides
 Son potentes supresores de la
respuesta inflamatoria
 Útiles empleándose como “terapia
puente” en función del tiempo
necesario para que el FARME alcance
niveles terapéuticos eficaces o durante
una recaída.
 Múltiples efectos adversos:
o Buscar la menor dosis posible administrada
por un corto periodo de tiempo.
En AR de reciente
comienzo, el uso de dosis
bajas de prednisona
en combinación con FARME
se asoció con un mayor
índice de
remisión clínica
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Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240

17. Glucocorticoides
Hipokalemia
Obesidad
Osteoporosis
↑ Infecciones
Hipertensión
arterial
Retención hídrica
Hiperglucemia
Hiperlipidemia

18. Glucocorticoides
Paciente continúa con actividad en pocas
articulaciones a pesar de una buena
respuesta terapéutica al régimen de FARME
Glucocorticoides de liberación lenta
Infiltración intraarticular
En cualquier
momento de la
enfermedad
Tras descartar
artritis séptica
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Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240
Máximo de 3 a 4
veces al año

19. Glucocorticoides
GLUCO
CORTICOIDES
ACCIÓN
CORTA
ACCIÓN
INTERMEDIA
ACCIÓN
PROLONGADA
Hidrocortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Tramcinolona
Betametasona
Dexametasona
1
4
4
5
5
25
25

20. FARMEs
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs)
 Pueden tardar semanas e
incluso meses en actuar
 Tienen efecto sobre la
progresión de la enfermedad.
 Metotrexate sigue siendo
el FARME más empleado
como terapia inicial en
pacientes con AR activa
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

21. FARMEs
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

22. Metotrexate
Antagonista activo de la dihidrofolato reductasa (DHFR).
Impide que el ácido fólico se fije al sitio catalítico
 Retira el aporte de los
cofactores (folatos y
poliglutamatos) necesarios para
la síntesis de novo del timidilato
y nucléotidos de purina
interrumpiendo la formación de
DNA, RNA y proteínas.
 Esto inhibe la proliferación
celular, actuando en la fase S
del ciclo celular

23. Antimaláricos
ANTIMALÁRICOS
Lesión retinal
Anemia,
trombocitopenia
agrnulocitosis
Ototoxicidad
Miocardiopatía
Pigmentación cutánea (amarilla)
HIDROXICLOROQUINA

24. FARMEs
Fármaco
Toxicidades que
requieren monitoreo
Evaluación
basal
Monitorización
Sistema evaluado Laboratorio
Anti-maláricos
Daño
macular
Ninguna a
menos que
tenga >40
años o
enfermedad
visual previa
Cambios
visuales
Fundoscopía y
campimetría
visual cada 6-12
meses
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

25. FARMEs
 Cuando haya contraindicación para MTX, se deberá utilizar LEF
o SSZ.
 La LEF ha demostrado reducir la actividad de la enfermedad y
retardar la progresión radiológica.
 Su eficacia fue observada al ser comparable a MTX en un
metaanálisis.
 La HCQ y la SSZ son fármacos que deben considerarse como de
primera línea en las formas leves de la enfermedad o en la AR
de inicio reciente sin factores pronósticos desfavorables (Factor
Reumatoide, o anti-CCP positivos).
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

26. Terapia combinada
 La terapia combinada con FARMEs deberá ser considerada una
conducta justificada en las siguientes situaciones:
pacientes con enfermedad temprana activa de moderada
a grave, con persistencia de sintomatología posterior a los
3 meses del inicio de un FARME
 presencia de varios factores de mal pronóstico
 Debe incluir al MTX como fármaco eje.
 La terapia combinada con LEF + MTX puede ser una opción
terapéutica en pacientes con actividad articular persistente a
pesar del uso de MTX como monoterapia.
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

27. Respuesta terapéutica
Mejoría
20%
50%
70%
(al menos 3 de 5)
Evaluación de la capacidad funcional
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
ACR20
ACR50
ACR70
En el recuento de articulaciones
dolorosas / inflamadas
+
Evaluación del dolor por pacientes
Reactantes de fase aguda (PCR o VSG)
Valoración global de la enfermedad
(paciente)
Valoración global de la enfermedad (médico)

28. Terapia triple
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
MTX+SSZ+HCQ > MTX+HCQ > MTX+SSZ
ACR 20 ACR 50
78%
55%
60%
40%
49%
29%
MTX+HCQ+SSZ
MTX+HCQ
MTX+SSZ
En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la
doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.
O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170

29. Terapia combinada
Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004

30. Antagonistas de TNF
 Han sido la primera terapia
biológica aprobada para AR.
 Se dispone de 5 fármacos que
antagonizan el efecto de TNF
 Eficacia probada en ensayos clínicos
aleatorizados
 Permiten el control de la actividad
inflamatoria, evitan la progresión
radiológica y mejoran la función física.
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

31. Sobre los biológicos…
 “-cept” se refiere a la fusión de un receptor a la porción
Fc de IgG1 humana
• Etanercept, lenercept, Abatacept
“-mab” indica un anticuerpo monoclonal (mAb)
• Adalimumab
“-ximab” indica un mAb quimérico
• Infliximab, Rituximab
“-zumab” indica un mAb humanizado
• Ocrelizumab
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

32. Antagonistas de TNF

33. Antagonistas de TNF

34. Elección de terapia
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013

35. Terapias combinadas
 Estudio aleatorizado, multicéntrico (28 instituciones), doble
ciego, de no inferioridad que incluye a pacientes con artritis
reumatoide con enfermedad activa pese monoterapia con
metotrexate (15-25 mg) comparando un régimen triple de fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MTX+HCQ+SSZ)
contra etanercept más metotrexato.
 n=353 pacientes
o 178 (MTX+HCQ+SSZ)
o 175 (MTX+Etanercept)
 Respuestas:
DAS28
 ACR20
48 semanas
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013

37. Elección de terapia

38. Elección de terapia
 La terapia triple
(MTX+HCQ+SSZ) no fue
inferior a etanercept más
metotrexato en los pacientes
con artritis reumatoide que
tenían enfermedad activa a
pesar de metotrexato en
monoterapia
 (p = 0,002)
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013

39. Otros biológicos
O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013

40. Tofacitinib
 Primer fármaco inhibidor de cinasas
utilizado para la artritis reumatoide.
 Aprobado por la FDA y en evaluación
en Europa.
 Aprovecha el uso de pequeñas
moléculas que bloquean procesos de
señalización intracelular.
 Tofacitinib es un inhibidor selectivo
de JAK1 y JAK3 sobre JAK2, desarrollado
para la inmunodepresión en el trasplante
Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

41. O shea J. JAKs and STATs in Immunity, Immunodeficiency, and Cancer. n engl j med 368;2 nejm.org january 10, 2013

42. Tofacitinib Vs Metotrexate

43. Tofacitinib Vs Metotrexate
 Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos,
multicéntrico (151 instituciones), usando monoterapia con
tofacitinib, un inhibidor oral de la cinasa Janus, comparandole con
la monoterapia usando metotrexate en pacientes con artritis
reumatoide que no habían recibido previamente metotrexate.
 n=958 pacientes
o Tofacitinib 5 mg o 10 mg, dos veces al día
o Metotrexato en dosis promedio de 18.5 mg/semana
 Respuestas:
El índice de Sharp (va de 0 a 448)
 ACR 70
24 meses
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014

44. Tofacitinib Vs Metotrexate
 RESPUESTA
 TOFACITINIB (ACR 70, 6o mes)
• 5 mg…..25,5% en
• 10 mg…37,7% en el grupo de 10 mg tenían una respuesta
 METOTREXATE (ACR 70, 6o mes)
• 12,0% (p <0,001 para ambas comparaciones).
 EFECTOS ADVERSOS
o Herpes zóster:
o 31 de los 770 pacientes que recibieron tofacitinib (4,0%)
o 2 de 186 pacientes que recibieron metotrexato (1,1%).
o Cáncer:
TAFACITINIB
↑Creatinina
↑Colesterol
↓ Neu y Linf
oLos casos confirmados de cáncer (incluyendo tres casos de linfoma) en
5 pacientes que recibieron tofacitinib y en 1 paciente que recibió MTX.
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014
TAFACITINIB
↑Creatinina
↑Colesterol
↓ Neu y Linf

45. Tofacitinib Vs Metotrexate
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014

46. Controversia
Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014

47. Vigilancia de los pacientes
Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004

48. Vigilancia de los pacientes
Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004

49. Inicio del tratamiento

50. Inicio del tratamiento

51. Inicio del tratamiento

52. Inicio del tratamiento