A nivel mundial, el cáncer colorrectal ocupa el tercer lugar en incidencia y el cuarto en mortalidad. A pesar de ser una neoplasia predominante de pacientes con una media de diagnóstico de 50.8 años, cada día se detectan casos en gente más joven, de ahí la importancia de realizar un diagnóstico oportuno y actualización permqnente sobre el manejo adecuado, con la finalidad de aumentar la sobrevida y mejorar la calidad de vida.

1. Instituto Nacional de Cancerología
Departamento de Oncología Médica
Dr. Jorge Adan Alegría Baños ROM
Revisora: Dra. Milagros Altagracia Cuba ROM
Adyuvancia en
cáncer de colon

2. PROGRAMA
Generalidades
Inicio del tratamiento adyuvante
Selección de pacientes
Esquemas disponibles
Escenarios especiales

3. Cáncer de colon

4. Cáncer de colon
Cancer J Clin 2012;62(1)
Nuevos casos Muertes
estimadas
Mama
226,870
Pulmón y
bronquios
72,590
Pulmón y
bronquios
109,696
Mama
39,510
Colon y recto
70,040
Colon y recto
25,220
Útero
47,130
Páncreas
18,840
Tiroides
43,210
Ovario
15,500
Nuevos casos Muertes
estimadas
Próstata
242,740
Pulmón y
bronquios
87,750
Pulmón y
bronquios
116,470
Próstata
28,170
Colon y recto
73,420
Colon y recto
26,470
Vejiga
55,600
Páncreas
18,850
Melanoma
44,250
Hígado y vía biliar
13,980

5. Cáncer de colon en México
Globocan 2012 (http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx)
MAMA
PRÓSTATA
CERVICOUTERINO
COLORRECTAL
PULMÓN
ESTÓMAGO
HÍGADO
LEUCEMIA
OVARIO

6. INCan
ESMO 2011; Abstract E16-2259
Distribución por Sexo
HombresEstadio Clínico
(a la presentación)
Mujeres
53.8%
Población 403 pacientes
Periodo 2004-2010
46.2%

7. Base de datos: UF gastro 1999-2011
Año
Númerodecasosporaño
Colon-recto
Estómago
Esófago
Páncreas
Vía biliar-VB
Hígado
Otros
195
149
42
17
28
INCan

8. Definición
Tratamiento oncológico
complementario
después del tratamiento
primario (locorregional) de un
tumor con intención curativa
disminuir la probabilidad de
recaída
se realiza
finalidad
QT RT HT TB
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? G. Des
Guetz. EJC 2010;46:1049

9. Objetivos
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? G. Des
Guetz. EJC 2010;46:1049
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de curación
Mejorar la supervivencia

10. Cáncer de colon

11. Cáncer de colonCáncerResecable
(nometastásico)
Resecable no
obstructivo
Colectomía con
linfadenectomía
regional
Resecable
obstructivo
Valorar
Colostomía + LR
Stent
Localmente
irresecable o
no quirúrgico
*Revisión patología
*Colonoscopia
*Labs + ACE
*TAC: Tórax
abdomen/pelvis
*PET no rutinario
QT
ADYUVANTE
QT

12. EC T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1 – T2 N1/N1c M0
T1 N2a M0
IIIB
T3 – T4a N1/N1c M0
T2 – T3 N2a M0
T1 – T2 N2b M0
IIIC
T4a N2a M0
T3 – T4a N2b M0
T4b N1 – N2 M0
IVA Cualq T Cualq N M1a
IVB Cualq T Cualq N M1b
TEMPRANO
Cáncer de colon: etapificación
LOCALMENTE
AVANZADO
AVANZADO
Edge SB, et al. AJCC cancer staging
manual. 2010

13. Cáncer de colon: etapificación
AJCC 6ª ed.
- 2002 -
ESTADIO TN SG (5 AÑOS)
I T1/T2, N0 93.2%
IIA T3N0 84.7%
IIB T4N0 72.2%
IIIA T1-2, N1/N1c y T1N2a 83.4%
IIIB T3-4ª, N1/N1c y T2-3, N2a y T1-2,N2b 64.1%
IIIC T4a,N2a y T3-T4a, N2b y T4b, N1/N2 44.3%
IV Cualquier T/N, M1a/b 5.1%

14. Cáncer de colon: etapificación
AJCC 7ª ed.
- 2010 -
ESTADIO SG (5 AÑOS)
I 93.2%
IIA 84.7%
IIB 72.2%
IIIA 83.4%
IIIB 64.1%
IIIC 44.3%
IV 5.1%
ESTADIO TN SG
IIA T3N0 67.0%
IIB T4aN0 60.6%
IIC T4bN0 45.7%
Edge SB, et al. AJCC cancer staging
manual. 2010

15. Supervivencia por etapa clínica
Supervivencia(%)
0
20
0
40
60
80
100
1 2 3 4 5
30
50
70
90
10
100
100
100
100
100
100
100
100
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
91.4
89.9
85.4
66.0
98.3
83.4
71.9
39.9
87.0
83.4
77.8
52.5
88.0
70.8
50.3
19.7
82.6
77.8
69.1
45.3
83.6
59.3
39.0
11.3
78.2
72.0
62.9
41.5
79.1
51.7
32.9
7.6
74.0
66.5
58.6
37.3
73.1
46.3
28.0
5.7
Edge SB, et al. AJCC cancer staging manual. 2010. SEER 1973-2005 CCO 2013
28 491

16. Cáncer de colon
ESMO 2011; Abstract E16-2259
Cirugía
Cirugía ± QT
QT ± Cirugía
(cualquier secuencia)
Cirugía + QT
Diseminación a otros
órganos
Estadio IV
Estadio III
Estadio II
Estadio I
Estadio 0
Ganglio
Linfát.
Capas
Muscu
lar.
Vaso
Sang
uíneo
Etapa
Clínica
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
SV a 5
años
74%
66%
58%
37%
73%
46%
28%
5%

17. Adyuvancia
Annals of Oncology 2013;24 (sup6):v64
J Clin Oncol 2009;27:3109
100%
50% 50%
20%
Células tumorales que
permanecen
viables a pesar de la cirugía
 En el lecho quirúrgico
 Fuera del lecho quirúrgico
(micrometástasis)
Y que responden a la QT

18. Objetivo y beneficios
Annals of Oncology 2013;24 (sup6):v64
J Clin Oncol 2009;27:3109
Erradicar micrometastasis
Reforzar el control local
Incrementar la tasa de
curación
Mejorar la supervivencia
EC III
↓ Riesgo de
mortalidad
20%
↓ Riesgo de
recurrencia
22%
EC II
↓ Riesgo de
mortalidad
3-5%
¿Población
beneficiada?

19. Recurrencia
J Clin Oncol. 2007;25:4569-4574.CCO 2013
TasadeRecurrencia(%)
4.7
10.0
9.4
7.7
5.6
4.5
3.3 3.1
1.9 1.5 1.3 1.1
0.8 0.8 0.6
0.3
2
3.7
4
3.3
2.4
1.9 1.7
1.3 1.2 1.1
0.6 0.7 0.5 0.5 0.2
0.3
12
10
8
6
4
2
0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0
Recurrencia en los primeros 3 años
EC II
67%
EC III
75%
Después de 5 años, tasa de recurrencia es < 1.5/año
Después de 8 años, tasa de recurrencia es < 0.5/año
Años

20. Inicio de la terapia adyuvante
www.adjuvantonline.com

21. Inicio del tratamiento adyuvante

22. 159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002
a
2007
Retrospectivo

23. 159
1= 1-2 semanas
2= 3-4 semanas
3= 5-6 semanas
2002
a
2007
Retrospectivo
SG

24. Inicio de QT adyuvante
RR 1.12
IC 1.15-1.26
p=0.001
Meta-análisis
8 estudios
10,718 EC III
Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? G. Des
13,158
Inicio de QT adyuvante
> 8 semanas

25. JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2335-42
15,410
2005 – 2011
- 10 ensayos -
(6) binarios
(4) subgrupos

26. Inicio de QT adyuvante
La terapia
adyuvante debe
iniciar
óptimamente
antes de la 4a
semana PO
JAMA. 2011 Jun 8;305(22

27. Cancer. 2006;107(11):2581- 2588.
4,382

28. Inicio del tratamiento adyuvante

29. Selección de pacientes

30. Primera evidencia…
Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC. Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don't
6,791
Metaanálsisis
(17 ensayos)
Ensayos controlados publicados
en inglés hasta 1986 (n=9,853)
OR de
mortalidad
0.83
5-fluorouracilo
IC 95%
0.70 a 0.98
No hubo diferencias significativas, excepto…
«No puede excluirse
algún beneficio en la
supervivencia global por
la terapia adyuvante...
tal beneficio pequeño,
si es real, no sería
despreciable»

31. NSABP
IMPACT
MOSAIC
QASAR
El sendero recorrido…
2003
1995
2007
1988
S. Rao, D. Cunningham. Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium. Scandinavian Journal of

32. NSABP
IMPACT
MOSAIC
QASAR
El sendero recorrido…
2003
1995
2007
1988
S. Rao, D. Cunningham. Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium. Scandinavian Journal of

33. NSABP C-01
Colmar N, et al: Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP
NSABP C-01
1988
358
5FU 325 mg/m2 D1–5
375 mg/m2 D36–40
Semustina 130 mg/m2 D1
Vincristina 1 mg/m2 D1 & 36
Cada 10 semanas x 8 ciclos
Observación
383
p= 0.02
p= 0.05
51% 58%SLE
59% 67%SG
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Primer estudio
aleatorizado que
mostró beneficio de la
adyuvancia
Aleatorizado EC II y III n=1,116E.U.A.
5 años

34. NSABP C-03
Colmar N, et al: Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP
NSABP C-03
1993
524
5FU 325-375 mg/m2 D1–5
Semustina 130 mg/m2 D1
Vincristina 1 mg/m2 D1 & 36
5FU
- 500 mg/m2
Leucovorin
- 500 mg/m2
521
54%SLE
The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study
Aleatorizado EC II y III n=1,025E.U.A.
66%SG
5 años
Semanal x 6 sem
Cada 8 sem x 48 sem. Cada 10 semanas x 8 ciclos
p= 0.0004c
p= 0.003
66%
77%
Disminución del 25%
de la mortalidad y
recidiva

35. El sendero recorrido…
S. Rao, D. Cunningham. Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium. Scandinavian Journal of
NSABP
IMPACT
MOSAIC
QASAR
2003
1995
2007
1988

36. IMPACT-1
“Eficacia de la terapia adyuvante con fluorouracilo y ácido folínico
en cáncer de colon”
The Lancet. Vol 345, Issue 8955, 15 April 1995, pp 939–944
IMPACT-1
1995
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
Aleatorizado EC II y III n=1,493E.U.A.
736
5FU
370-400 mg/m2 al día
Leucovorin
200 mg/m2 al día
757
Observación
3 años
Cada 28 días x 6 ciclos
n=1493 SG
83%
71%
p= 0.029
SLE
78%
62%
p= 0.0001
↓mortalidad
22%

37. IMPACT-1
The Lancet. Vol 345, Issue 8955, 15 April 1995, pp 939–944
SLE SG

38. IMPACT-1
SLE
SG
EC III
EC II : HR 0.84 (0.62-1.12); p < 0.0001
EC III: HR 0.55 (0.44-0.70); p < 0.0001
EC II : HR 0.91 (0.63-1.34); p < 0.018
EC III : HR 0.70 (0.53-0.92); p < 0.018
EC II (TNM) = Estadio B Duke
EC III (TNM)= Estadio C Duke
IMPACT
SLE
Control
5FU+ LV
IMPACT B2: ECII
HR 0.83 (0.72-1.07); p=0.61
Control
5FU+ LV
HR 0.86 (0.68-1.07); p=0.57
SGT3N0M0 = Estadio B2 Duke
J Clin Oncol 1999; 17:1356-1363.Lancet 1995; 345: 939-44

39. IMPACT
Control
5FU+ LV
IMPACT B2: ECII
HR 0.83 (0.72-1.07); p=0.61
Control
5FU+ LV
HR 0.86 (0.68-1.07); p=0.57
J Clin Oncol 1999; 17:1356-1363.
T3N0M0 = Estadio B2 Duke
SLE SG
1,016
Recaída SLE 5a RR
5-FU/LV 101 76% 0.83
p=0.61
(90%IC
0.72-1.07)
Obs. 110 73%
Muerte SG 5a RR
5-FU/LV 98 82% 0.86
p=0.57
(90%IC
0.68-1.07)
Obs. 120 80%

40. Comportamiento en EC II
JCO Aug 15, 2004:3395-3407
RR
QT-
5-FU
0.87
p=0.07
(95%IC 0.75-1.01)
Obs.
4,187
12
ensayos
EC II

41. Cáncer de colon EC II

42. Paciente Tumor
Comorbilidad
Expectativa
de vida
Preferencia
Obstrucción
Perforación
<12 GL
Invasión LV
Invasión PN
Pobre
diferenciación
Comportamiento en EC II
JCO Aug 15, 2004:3395-3407

43. Candidatos a tratamiento
• FACTORES CLÍNICOS
– Obstrucción
– Perforación
• FACTORES HISTOLÓGICOS
– Invasión linfovascular
– Invasión perineural
– Profundidad de la invasión (T4)
– Grado de diferenciación
– Histología (mucinosos, anillo
de sello)
– ACE prequirúrgico
NCCN
2015
ESMO
2013
T4 + +
Ganglios insuf. + (<12) +(<12)
Grado alto + +
Perforación + +
Obstrucción + +
ILV + +
IPN + +
Márgenes +
Factores de riesgo
J Clin Oncol 2011;23:3146Guías ESMO y NCCN

44. Obstrucción / perforación
PERFORACIÓN
OBSTRCUCCIÓN
AUSENTE PRESENTE
AUSENTE PRESENTE
Yorkshire (2007)
Petersen (2002)
Serpell (1989)
Shapovis (1985)
73.8 %
76.6 %
46.4 %
46.8 %
68.7 %
38.0 %
27.7 %
19.0 %
SG a
5 años
Ann Oncol 2004 14, 395-99

45. Invasión perineural
 Presente en 10-15% de los casos (EC II)
 Factor de riesgo independiente
PRESENTE
AUSENTE
22-27%
72-78%
J Clin Oncol 2009 27 5131.
 SV a 5 años

46. Factores de riesgo histológico
Am J Surg 2005; 189: 707-13
Gut 2007; 56:1419-25
Invasión
vascular
Márgenes
quirúrgicos
+
-
+
-
SV
5a
73.0 %
83.7%
55.3 %
78.7%
p=0.0001
p=0.007

47. Grado histológico
http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/colonID5006.htm
Estudio Impact
5-FU/LV
Ca colon EC II
SLE
Mal
Bien/moderado

48. Grado histológico
J Clin Oncol 2009; 27.5131 J Clin Oncol 2004;22:1796-1806 J Natl Cancer Inst 2004; 96:1420-25
3,302
Gill
579
Newland
276
Liebig
SG 5 años (con QT adyuvante)
G1 – G2 G3 – G4
75% 55%
65% 37%
46% 26%
p<0.05
p<0.001
p<0.0001

49. «Cosecha» ganglionar
Eur J Cancer. 2010 Apr;46(6):1049-55

50. «Cosecha» ganglionar
1,635
1,613
Eur J Cancer. 2010 Apr;46(6):1049-55
Dukes
B2
B3
Dukes
C
SG
5 años
SLE
5 años

51. El análisis de > 12
ganglios linfáticos
mejora la estadificación
y resultados, buscando
el uso óptimo de
adyuvancia
Un recuento < 12
ganglios linfáticos es un
factor de riesgo directo,
con impacto en la SG
Eur J Cancer. 2010 Apr;46(6):1049-55
«Cosecha» ganglionar
n=4,538
p<0.001

52. Marcadores tumorales
Molecular and Clinical Oncology 1.5 (2013): 879-886.

53. Tipo histológico
ASCO Anual 15 meeting (2015)
http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/colonID5006.html
Mucinoso
Cel. Anillo de sello
Infiltración linfocítica

54. Tipo histológico
ASCO Anual 15 meeting (2015)
http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/colonID5006.html

55. Candidatos a tratamiento
EC II sin factores de mal pronostico
EC II con 1 o mas factores de mal pronostico.
EC III
Factores mal pronóstico:
obstrucción, perforación, cx urgencia, < 12 gg, T4, pobremente
diferenciados, ACE ≥ 5 ng/ml; LV +
%SV
Tiempo (días)
SG 5 años
69%
57%
44%
J Clin Oncol 2011;
29:3381-3388

56. El sendero recorrido…
S. Rao, D. Cunningham. Adjuvant therapy for colon cancer in the new millenium. Scandinavian Journal of
NSABP
IMPACT
MOSAIC
QASAR
2003
1995
2007
1988

57. MOSAIC
“Mejora de la supervivencia global con oxaliplatino, fluorouracilo,
y leucovorin, como tratamiento adyuvante en cáncer de colon
estadios II o III”
JCO July 1, 2009 vol. 27 no. 19 3109-3116

58. MOSAIC
“Mejora de la supervivencia global con oxaliplatino, fluorouracilo,
y leucovorin, como tratamiento adyuvante en cáncer de colon
estadios II o III”
JCO July 1, 2009 vol. 27 no. 19 3109-3116
1,108
1,111
FOLFOX4
5FU/LV
1998 - 2001
20 países
EC II 40%
EC III 60%
18 – 75 años
Sin QT previa SLE
SG
Objetivo
primario
Objetivo
secundario

59. FOLFOX
http://mauriciolema.webhost4life.com/

60. MOSAIC
N Engl J Med 2004;
350:2343-51
J Clin Oncol 2009; 27:3109-
Terapia combinada

61. MOSAIC
Estadio FL FL+ Oxali RR (IC) p
SUPERVIVIENCIA GLOBAL ( 6 años)
II 86.8 86.9 1.00
(0.7-1.41)
0.98
III 68.7 72.9 0.8
(0.6-0.97)
0.02
SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD (5 años)
II 79.9 83.7 0.84
(0.62-1.1)
0.25
III 58.9 66.4 0.78
(0.6-0.93)
0.005
Terapia combinada
Grupos Alto Riesgo EC II
FOLFOX 4 vs FU/LV SLP: 83% vs 74% HR 0.72 (IC 95%: 0.5-1.02) NS
N Engl J Med 2004; 350:2343-51 J Clin Oncol 2009; 27:3109-3116

62. MOSAIC
JCO VOL 27 NUMBER 19 JULY 1 2009
p=0.98
p=0.23

63. MOSAIC: subgrupo EC II alto riesgo
Tournigand et al JCO 2012
SLE
SG
SLE 5 años RR
FOLFOX 82% 0.72
p=0.061
(90%IC
0.51-1.01)
5-FU 74%
SG 6 años RR
FOLFOX 85% 0.91
p=0.64
(90%IC
0.61-1.36)5-FU 83%
569

64. El sendero recorrido…
Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP protocol C-01. J Natl
NSABP
IMPACT
MOSAIC
QASAR
2003
1995
2007
1988

65. QASAR
“Quimioterapia adyuvante versus observación en pacientes con
cáncer colorrectal: un estudio aleatorizado”
Q
A
S
A
R
uick
and
imple
nd
eliable
Lancet 2007; 370: 2020–29
3239
1994-2003
Multicéntrico
EC II 90%
Colon 71%
63ª (mediana)
Sin QT previa Observación
5-FU / LV
Media:5.5 años
1 er análisis 2 años

66. SG
%SV
Años (desde aleatorización)
Riesgo Muerte
Cualquier Causa
Global:
HR: 0.82
(IC 95% 0.70-0-95)
p:0.008.
↑absoluto SG 3.6%
(IC 95% 1-0-6.)
Colon EC II:
HR 0.86
( IC 95% 0.66-1.12)
p: 0.42
Lancet 2007; 370: 2020–
29
Candidatos a tratamiento: EC II
SG

67. Candidatos a tratamiento: EC II
SLE
%Recurrencias
Años (desde aleatorización)
Riesgo Recurrencia
Global:
HR: 0.78
(IC 95% 0.67-0.91)
p=0.001
Colon EC II (2 años
aleatorización):
HR 0.71
( IC 95% 0.54-0.91)
p=0.01
Lancet 2007; 370: 2020–29
SLE

68. Beneficios de la QT adyuvante
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
EC II EC III
Seguimiento (Años)
Cirugía Sola: 66.8%
Cirugía + QT: 72.2%
Cirugía Sola 42.7%
Cirugía + QT: 53.0%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Sargent D, et al. J Clin Oncol. 2009;27:872-877.
∆ = 5.4%
P = .026
0 1 2 3 4 5 6 7 8
∆ = 10.3%
P < .0001
ProbabilidadSupervivencia
ProbabilidadSupervivencia
Análisis en 20.898 pacientes, en 18 estudios (Base de Datos ACCENT)
QT basada en FU: no incluyó estudios Oxaliplatino

69. Evolución en el tratamiento…
SLE
SG
SLE
SG

70. Adyuvancia en cáncer de colon
http://mauriciolema.webhost4life.com/

71. Selección de pacientes

72. QT adyuvante: selección de paciente
Beneficio en SG del 10-20% para la población general
(II y III)
EC III indicada. Beneficio en SG 8-20%
EC II: Controversial. Beneficio en SG 4-5%. Hay un
grupo que se beneficia (Factores de riesgo)

73. EC I
Observación
EC II
(Sin factores de
Riesgo)
Observación.
Si se opta por QT solo
con Fluoropirimidinas
EC II
(Con factores de
Riesgo)
Tratar Igual a EC III ?
Beneficio en SG (controversial)
Beneficio en SLR(controversial)
EC III
Terapia Combinada
Con solo Fluoropirimidinas:
BA 10% en SG a 5 años
Con Terapia combinada:
BA 5% adicional en SG a 5
años
QT adyuvante: selección de paciente

74. Factores moleculares
Deleción 18q
Sobreexpresión de TS
Mutaciones de K-ras, BRAF, p53
Inestabilidad microsatelital/MMR deficiente
Presencia de células tumorales circulantes
Perfiles de expresión genómica
J Clin Oncol 2011;23:3143

75. Microsatélites
• Secuencias repetitivas cortas de
ADN, que constan de 1-6 pares
de bases y se encuentran en todo
el genoma humano.
• La inestabilidad microsatelital de
alta frecuencia (MSI-H) es la
“señal biológica” de un sistema
de reparación deficiente (sistema
MMR mutado).
• Asociado en 15% al cáncer CR,
principalmente en EC tempranas
J Clin Oncol 2011;23:3143

76. Test genómicos
• Firmas genómicas proveen información pronóstica pero no predictiva
• Puntaje de riesgo validado para recurrencia en EC II, basado en el análisis de 12 genes.
– QUASAR: 12% (bajo riesgo ) , 18 %
intermedio vs 22% (alto riesgo) riesgo
recurrencia 3 años[1]
– CALGB 9581: 13% (bajo riesgo) vs 21% (alto
riesgo) recurrencia en T3 a 5 años, MMR no
deficiente [2]
1. Gray RG, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4611-4619. 2. Venook AP, et al. ASCO 2011. Abstract 3518.
Puntaje Recurrencia
0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
Risk
95% CI
RiesgoRecurrencia3a.(%)
Puntaje Recurrencia
0 2010 30 40 50 60
0
5
10
15
20
25
30
35
70
P = .004
RiesgoRecurrencia3a.(%)
Estratificación de riesgo

77. BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA DE ACUERDO A GRUPO RIESGO
QT mejor Observación
J Clin Oncol 2011; 29:4611-4619.
Perfiles de expresión génica
QASAR

78.  Análisis retrospectivo
 206 muestras pacientes EC I- III
 18 genes (se definieron 3 subtipos moleculares)
 Tejido en fresco
 Dos grupos (Alto y Bajo Riesgo)
Tiempo (Meses)
%Recurrencia
EC II
J Clin Oncol 2010; 29:17-24.
Perfiles de expresión génica
COLOPRINT

79. Ribic et al[1] II/III
Cirugía
SG 0.31 (0.14-0.72; .004)
Roth et al
(PETACC-3)[2]
II
5-FU/LV ±
irinotecan
SLR
SG
0.27 (0.10-0.72; .0094)
0.14 (0.03-0.64; .011)
Sargent et al[3] II/III
Cirugía
SLE
SG
0.46 (0.22-0.95; .03*)
0.51 (0.24-1.10; .06*)
Gray et al
(QUASAR)[4]
II
Cirugía
Intervalo Libre
Recurrencia
0.31 (0.15-0.63; < .001)
Ribic CM, et al. N Engl J Med. 2003;349:247-257. 2. Roth AD, et al. J Clin Oncol. 2010;28:466-474.
Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226. 4. Gray R, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4611-4619.
*Analisis Univariado.
MMR defectuoso (dMMR) ≈ Inestabilidad Microsatélite Alta (MSI-H)
MMR efectivo (pMMR) ≈Inestabilidd Microsatélite Baja (MSI-L o MSS)
Marcadores pronóstico
MMR-D

80. EC II MMR- deficientes
Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226.
No QT Adyuvante 5-FU
QT Adyuvante 5-FU
HR para SG: 0.47
(95% CI: 0.26-0.83;
P = .004)
HR para SG: 0.78
(95% CI: 0.49-1.24;
P = .28)
Años
0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 86)
MMR-p (n = 426)
HR: 0.79 (95% CI:
0.49-1.25; P = .30)
%Vivosy
LibresProgresión
Años
0 21 3 4 5
0
20
40
60
80
100
MMR-d (n = 79)
MMR-p (n = 436)
HR: 0.51 (95% CI:
0.29-0.89; P = .009)
%Vivosy
LibresProgresión
5-FU: sin beneficio

81. Esquemas de tratamiento
Estudio (n) Tratamiento Resultados
Intergroup 0035
(n= 1296):
EC III 929; EC II 318
 Cirugía
 Cirugía + 5FU +Levamisol
 Cirugía + Levamisol
SG a 5 años (ECIII):
44% Cirugía vs 61% Cx + 5FU
+Levamisol.
↓ muerte: 33%; ↓Recurrencia 40%
Sin beneficio con solo levamisol.
Resultados EC II sin significancia
estadística
NSABP C-03
(n= 1801) Dukes B
y C
• MOF (semustina, Vincristina,
5FU)
• 5FU/LV
SG a 3 años:
MOF 77% vs 5FU/LV: 84% (p=0.003)
SLE a 3 años
MOF 64% vs 5FULV: 73% (p=0.0004)
IMPACT
(n= 14939) Dukes
B y C
• Cirugía
• Cirugía + 5FU/LV
↓Mortalidad 22%
↓Recurrencia 35 %
Diferencias observadas en EC III, sin
significancia en EC II
N Engl J Med 1990; 3:352-8. J Clin Oncol 1993;11:1879-87. Lancet 1995; 345: 939-44 . J
Clin Oncol 2005;23(34):8671-78
FLUOROPIRIMIDINAS

82. 940 pacientes Ca Colon
EC III y II de alto riesgo,
llevados a Cirugía Grupo B (n= 477)
Infusión continua 5FU (CIFU)
250mg/m2/d x 56 días cada 9
sem x 3 ciclos + Levamisol 150
mg/dia x 3 días c/ 2 sem
Grupo A (n= 463)
5FU 425mg/m2 y LV 20mg/m2
día x 5 días cada 28 a 35 días x
6 ciclos (Mayo) + Levamisol
150 mg/día x 3 días c/ 2 sem
Supervivencia Global
SLE y evaluar toxicidad
Inicia 1995: objetivo reclutar 1500 pacientes
Suspendido 1999 luego de 1er análisis
J Clin Oncol 2005; 23:1819-1825.
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
Southwest Oncology Group 9415
Intergroup 0153

83. Toxicididad Bolo CIFU
(Grado)
CV
Dermatológica
Sd gripal
GI
Estomatitis
Diarrea
Vomito
Hemorragia
Infección
Inf con neutropenia 3/4
Hígado
Pulmón
Mielosupresion
Neutropenia
Trombocitopenia
Neurológico
Perfiles de
toxicidad
Bolo produce mayor
toxicidad hematológica
y gastrointestinal
Infusión mayor
toxicidad dermatológica
Bolo tuvo mayor
adherencia (106 CIFU
abandonaron vs 64
Bolo)
J Clin Oncol 2005; 23:1819-1825.
Esquemas de tratamiento

84. Esquema Mayo
5F/LCV 425mg/m2/día,
LCV40mg/m2/día, d1-5 cada
28d.
LV/5FU2 De Gramont
LCV 200mg/m2+5FU
600mg/m2 en bolo seguido de
5FU 600mg/m2 en IC p 22hrs x
2 días, cada 14 días.
Roswell Park
LCV 500 mg/m2 en 2h y 5FU
500mg/m2 en 1h c/semana x
6s
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS
5FU/LV
(esquemas de
administración por
períodos cortos)
se convierte en
estándar considerando
la facilidad de
administración
DeVita .Cancer Principles and Practice of Oncology 9 th Ed
¿Cual esquema es mejor ?
¿Por cuánto tiempo?

85. 905 pacientes Ca Colon
EC III ( 57%) y II ( 43%)
1996-1999
Grupo A (Mayo)
5FU/LV: LV 200 mg/m2 en
bolo(15 min) seguido de 5 FU
400 mg/m2 bolo (15 min) día x
5 d cada 28 días
Grupo B (De Gramont)
5FU/LV: LV 200 mg/m2 (IC 2
hrs) seguido de 5FU bolo 400
mg/m2 + 5FU 600 mg/m2 IC
22hrs x 2 d cada 14 días
Supervivencia Libre de Enfermedad
Supervivencia Global y toxicidad
Seguimiento: Media 6 años
J Clin Oncol 2007; 25:3732-3738.
2 da aleatorización: 24 vs 36 s
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS: GERCOR C96.1

86. SLE a 6 años
HR 1.01; 95% IC, 0.81-1.27; P .74
Sin diferencias
66% vs 65%
Probabilidad
Tiempo (años)
36 vs 24
semanas
HR 0.97;
95% IC, 0.77 -1.22; P = .63
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007; 25:3732-3738.
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS: GERCOR C96.1

87. Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS: GERCOR C96.1
SG a 6 años
Probabilidad
Tiempo (años)
HR 1.02; 95% IC, 0.77-1.34; p= .91
Sin diferencias
78% vs 76%
36 vs 24
semanas
HR, 1.11;
95% IC, 0.84-1.45; P =.47
Sin diferencias
J Clin Oncol 2007; 25:3732-3738.

88. TOXICIDAD
Neutropenia o
Leucopenia
Diarrea
Estomatitis
Nausea o vómito
Sd Mano Pie
J Clin Oncol 2007; 25:3732-3738.
Toxicidad
Esquemas bolo producen mas toxicidad hematológica, GI
Gercor
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS: GERCOR C96.1

89. Toxicidad 5FU IC
%
5FU Bolo
%
RR IC 95% p
Hematológica 4 31 0.14 0.09-0.21 <0.0001
No Hematológica
Diarrea
Nausea
Vómito
13
4
3
9
14
6
4
7
0.96 0.72-1.28 0.78
Sd Mano Pie 34 13 1.87 1.50-2.34 <0.0001
J Clin Oncol 1998; 16:3537-41
5 FU Bolo vs IC: Toxicidad

90. 5FU/LV Bolo seguido de IC por 22 hrs por 2
días cada 14 días por 6 meses
(Esquema De Gramont)
Se posiciona como esquema preferido: ofrecer
igual efectividad pero menor toxicidad
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: Colon Cancer. v.3.2015.
Esquemas de tratamiento
FLUOROPIRIMIDINAS

91. Capecitabina
http://mauriciolema.webhost4life.com/

92. Multicéntrico
1987 pacientes EC III
1998-2001
Grupo A (n= 1004 Capecitabine)
1250mg/m2, BID, D1 -14 ,
c/21 días)
Grupo B (n=983 5FU/LV)
Esquema Mayo
Equivalencia en SLE
SLR, SG y Toxicidad
Seguimiento: Media 3.8 años
N Engl J Med 2005;352:2696-704.
Esquemas de tratamiento
CAPECITABINE

93. Esquemas de tratamiento
CAPECITABINE
Probabilidad
Tiempo (años)
SLE
HR 0.87 (0.75–1.00) p <0.001
Equivalentes Equivalentes
N Engl J Med 2005;352:2696-704
Tiempo (años)
SG
HR 0.84 (0.69–1.01) p <0.001

94. TIEMPO (MESES)
N Engl J Med 2004;350:2343-5 J Clin Oncol 2009; 27:3109-3116.
68.7%
72.9%
85% vs 83%
Esquemas de tratamiento
FOLFOX: ESTUDIO MOSAIC

95. Esquemas de tratamiento
FOLFOX: ESTUDIO MOSAIC
TIEMPO (MESES)
66%
58%
83%
79%
N Engl J Med 2004;350:2343-5 J Clin Oncol 2009; 27:3109-3116.

96. Esquemas de tratamiento
FOLFOX: ESTUDIO MOSAIC
André T, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3109-3116.
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
EC II
EC II Alto Riesgo
EC III
SG a 6 Años
SLE a Años
HR
A favor FOLFOX4 A favor LV5FU2

97. Esquemas de tratamiento
FOLFOX: ESTUDIO MOSAIC
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-07
(2407; EC II
28% y EC III
72%)
(FLOX)
5FU/LV (Roswell
Park)+Oxaliplatino
85 m/m2
5 FU/LV (Roswell
Park)
SLE 4 años 73% vs 67% a favor
de Oxaliplatino
Oxaliplatino ↓ 19 % recurrencia
SG sin diferencias
5.5% FLOX vs 3% 5FU/LV
hospitalizados por diarrea
Haller et al
(1886 todos EC
III)
(XELOX)
NO16968
Capecitabine 1000
mg/m2/ BID
esquema 14 x 7 +
Oxaliplatino 130
mg/m2 D1 x 8 ciclos
5FU/LV:
Esquemas
Roswell Park o
Mayo
SLE 3 años 70.9% vs 66.5% a
favor de oxaliplatino
Oxaliplatino ↓ 20% recurrencia
SG a 3años sin diferencias
SG a 5 años tendencia a
favorecer XELOX (falta análisis
definitivo)
J Clin Oncol 2007; 25:2198-
2204
J Clin Oncol 2011 29:1465-
1471

98. Esquemas de tratamiento
Irinotecan
CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 ;25(23):3456-61
Irinotecan + 5FU/LV(esquema IFL) vs 5FU/LV en EC III
Sin diferencias en SLE y SG
Esquema IFL mayor toxicidad (neutropenia, neutropenia febril y muerte)
HELLENIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP
BMC Med. 2011;9:10-20
Irinotecan + 5FU/LV(esquema IFL) vs 5FU/LV en EC III y ECII
Sin diferencias en SLE y SG; Mayor toxicidad esquema IFL
PETACC-3 J Clin Oncol. 2009 ;27(19):3117-25
Irinotecan + 5FU/LV (De Gramont) vs 5FU/LV (De Gramont) en EC III
Sin diferencias en SLE y SG a 5 años
Esquema con Irinotecan: Mayor toxicidad G3 y G4: Neutropenia y GI

99. Terapia blanco
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
NSABP C-08
(2672 ECII y
III )
FOLFOX6 +
Bevacizumab x 6
m; mantenimiento
Bevacizumab x 6
meses más.
FOLFOX6 X 6
meses
SLE 3 años 77.4% vs 75.5%: sin
diferencias entre los dos grupos
SLE 1 año tendencia a favorecer
el grupo con Bevacizumab
(pérdida de efecto ?)
AVANT
(3251 EC II y
III)
FOLFOX4 o XELOX
+ Bevacizumab;
mantenimiento
Bevacizumab 23
semanas
FOLFOX4 x 6
meses
Sep 2010: Sin diferencias en SLE
o SG.
Numéricamente mas recaídas y
muertes en grupos con
Bevacizumab
No existe beneficio de agregar bevacizumab
J Clin Oncol 2010; 29 (1) :11-
16.
J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 362)

100. Terapia blanco
J Clin Oncol 2010; 29 (1) :11-
16.
J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 362)
Estudio (n) Tratamiento Control Resultados
N0147
(1760 EC III
KRAS WT)
FOLFOX6 +
Cetuximab x 6
mes.
FOLFOX6 X 6
meses
SLE 3 años tendencia a favor de
FOLFOX6 solo.
Agregar Cetuximab:
más toxicidad (Diarrea G3) y
menos pacientes pudieron
completar el tratamiento
No existe beneficio de agregar cetuximab

101. Agregar Irinotecan, Bevacizumab o
Cetuximab
No ofrece ningún beneficio e
incrementa toxicidad
Pacientes con pobre estado funcional
Fluoropirimidinas solas es una
alternativa
EC III y
II de Alto Riesgo
• Grado histológico : poco
diferenciado (G3 o G4)
• Obstrucción o perforación
• Profundidad de invasión T4
• Número de ganglios linfáticos
disecados <12
• Permeación vascular, linfática
y perineural positiva
• Elevación de ACE pre-cirugía
• Bordes qx cercanos o
positivos
Terapia combinada: FOLFOX=XELOX=
FLOX (categoría 1) x 6 meses
Fluoropirimidinas BA a 5 años 10% +
Oxaliplatino 5% adicional para EC III.
Para EC II tendencia en SLR
Esquemas de tratamiento

102. SLE SG
JCO.2012.42.5645

103. QT adyuvante en ancianos
SEER cancer statistics review. 1975-2008, 2011. http://
seer.cancer.gov/csr/1975_2008/
 n=5489, ≥ 75 años, EC III resecados
 Bases de datos: SEER, NYSCR, CanCORS,
NCCN.
 Se realizó análisis SG a 3 años de acuerdo
a si recibió o no QT y si la QT
QT vs No QT: HR: 0.60; (95% IC, 0.53 -0.68).
Se benefician de QT
Oxali vs No Oxali:
SEER: HR: 0.84; 95% (IC 0.69 -01.04)
NYSCR: HR: 0.82; 95% (IC 0.51 -1.33)
Oxaliplatino beneficio marginal
J Clin Oncol 2012; 30:262

104. QT adyuvante en ancianos
40% de los pacientes con CCR tienen mas de 75 años
50% de las muertes por CCR están en esta edad
Población sub-representada en los estudios clínicos
Mayor susceptibilidad a efectos adversos de QT
SEER cancer statistics review. 1975-2008, 2011. http://
seer.cancer.gov/csr/1975_2008/

105. Para llevar a casa
 EC II (Con factores de Riesgo) Tratar Igual a EC III Beneficio en SG
(controversial)/Beneficio en SLR(controversial).
 EC II (Sin factores de Riesgo): Observación. Si se opta por QT solo con
Fluoropirimidinas
 EC III: Terapia Combinada. Con solo Fluoropirimidinas: BA 10% en SG
a 5 años. Con Terapia combinada: BA 5% adicional en SG a 5 años
 Terapia Combinada: FOLFOX=XELOX= FLOX (categoría 1)
 Fluoropirimidinas solas: opción en pacientes pobre estado funcional
y ancianos.

106. GRACIAS