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Receptores tipo toll y obesidad
- 1. TOLL LIKE RECEPTORS LUIS JOSE FERNANDEZ YEPEZ MEDICO RESIDENTE PRIMER AÑO MEDICINA INTERNA UNIVERSIDAD METROPLITANA Barranquilla –Colombia. 10 Febrero 2014
- 2. TOLL LIKE RECEPTORS 1. Definición 2. Estructura 3. Funciones de los Toll like receptors 4. Coestimuladores 5. Localización 6. Vías de señalización 7. Ligandos 8. Síntesis
- 3. TOLL LIKE RECEPTORS DEFINICION • Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato.(13 tipos.) • Receptores transmembrana tipo 1 • Presentan homología con la proteína Toll de Drosophila melanogaster y el receptor de la IL-1 (IL-1r). • Reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos reconocen los PAMP’s (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos).
- 4. PAMP’s (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). • Secuencias cortas conservadas de aminoácidos • Únicos de microorganismos • Esenciales para su metabolismo y su supervivencia del microorganismo. • Estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. ROJAS, William y et. al, Inmunología de Rojas, 16ª edición, CIB, Medellín, Colombia, 2012
- 5. ESTRUCTURA TOLL LIKE RECEPTOR • Domínio extracelular (550 a 980 aminoácidos) repeticiones ricas en leucina. • Domínio transmembrana . • Porción citoplasmática similar al receptor de IL-1 llamado TIR (como Toll/IL-1R-) de unos 200 aminoácidos de longitud. TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384.
- 6. FUNCIONES TOLL LIKE RECEPTORS TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384. • Detectar la presencia y lograr diferenciar acorde al inmunógeno estimulador el tipo de patógeno. • Generar de manera rápida una respuesta frente al patógeno. • Estimular el desarrollo de una respuesta adaptativa duradera y más eficaz.
- 7. COOESTIMULADORES • Proteínas, expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno, son necesarias para la activación de linfocitos T por células dendríticas y macrófagos . • B7-1 o CD80, B7-7 o CD86 y CD40. • La interaccion de CD28-CD40-CD40L (membrana del linfócito T) con CD80/86 . • Potencia lá produccion autocrina de IL-2( citoquina que induce proliferacion de LT). • Prolonga la vida del LT. • Induce produccion de factores de carecimento.
- 9. LOCALIZACION TOLL LIKE RECEPTORS TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384. • Monocitos • Macrófagos • Células dendríticas • Mastocitos, linfocitos B • Epitelio intestinal • Células de hígado • Riñones • Epitelio de vejiga • Adipocito
- 10. CASCADA DE SEÑALIZACION TOLL LIKE RECEPTORS • Se origina en el dominio TIR. • El cual posee cuatro adaptadores, (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF, y TRAM). • Estos adaptadores están asociados con las interacciones del dominio TIR, siendo diferentes los adaptadores que se activan según el tipo de TLR. • Rutas puede ser dependiente o independiente de la proteína adaptadora MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384.
- 11. CASCADA DE SEÑALIZACION TOLL LIKE RECEPTORS • Se origina en el dominio TIR. • El cual posee cuatro adaptadores, (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF, y TRAM). • Estos adaptadores están asociados con las interacciones del dominio TIR, siendo diferentes los adaptadores que se activan según el tipo de TLR. • Rutas puede ser dependiente o independiente de la proteína adaptadora MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384.
- 12. Vía MyD88 Dependiente • Proteína adaptadora MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88). • Proteína se recluta y asocia con los TLR´s a través de los dominios TIR de ambas moléculas.
- 13. • MyD88= Factor de diferenciación mieloide 88. • TIRAP / MAL: Adaptador-como MyD88 (Mal) • TRIF= Adaptador que contiene el dominio TIR e induce IFN-β • TRAM: molécula adaptadora relacionada a TRIF • TRAF= Factor asociado al receptor de TNF • IRAK: Cinasa de interleuquina 1 • TAK1 : Cinasa activada de TGF-β • IKK: quinasa de Ikβ • IRF7:Factor regulador de interferón 7 TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384. Vía MyD88 Dependiente
- 14. Vía MyD88 Dependiente TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384.
- 15. Vía MyD88 independiente • Sólo es empleada por TLR3 y TLR4. • Ambos receptores señalizan a través de la proteína TRIF (adaptador que contiene el dominio TIR e induce IFN- β. • TLR4 ocupa a la proteína TRAM (molécula adaptadora relacionada a TRIF)
- 16. Vía MyD88 independiente TARO, Kawai & Shizuo Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors, nature immunology, volume 11 number 5 May 2010 , 373-384.
- 17. LIGANDOS TOLL LIKE RECEPTORS • TIPOS DE TLR: 13 TIPOS • Superficies de membrana (TLR-1, -2, -4,-5, -6, -10, -11, - 12 y -13) . • Membranas de los endosomas (TLR-3, -7, -8 y -9).
- 18. LIGANDOS TOLL LIKE RECEPTORS ROJAS, William y et. al, Inmunología de Rojas, 16ª edición, CIB, Medellín, Colombia, 2012
- 19. LIGANDOS TOLL LIKE RECEPTORS 1. http://www.rndsystems.com/Pathway.aspx?p=15487&r=15436&gclid=CPHTl bbMwrwCFVMV7Aod5G0AeA
- 25. GRACIAS .
Editor's Notes
- Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son transmembranosos y reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos reconocen los PAMP’s (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos), los cuales son secuencias cortas conservadas de aminoácidos, que son únicos de microorganismos y son esenciales para su metabolismo y su supervivencia , y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células presentadoras de antígeno (CPAs) representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Después de las defensinas, pueden ser el componente del sistema inmune más antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs esta codificado por un gen diferente. Los TLR’s son capaces de reaccionar con antígenos del medio ambiente e incluso antígenos propios y por lo tanto pueden contribuir a la generación de varias enfermedades no infecciosas, como alergias o enfermedades autoinmunes. Los TLR´s también son considerados receptores de "vigilancia", lo que indica que son capaces de vigilar los tejidos para los estados de la enfermedad (Johnson et al., 2003). CPG NO METILADO Es una región del DNA rica en citosinas y guaninas (C unidas por enlaces fosfoéster (p) a G) donde las citosinas no están metiladas, es decir no contienen en su molécula general ningún grupo alquilo (en éste caso un metilo -CH3). Es de suma importancia en lo que se conoce como la impronta genética, ya que el patrón de metilación puede afectar la expresión de ciertos genes. En líneas generales cuanto mayor número de citosinas contengan el grupo metilo, más reprimida está la expresión de un gen dado. El hecho de que la citosina contenga un metilo (o no) implica la posibilidad de que ciertas proteínas reconozcan (o no) la región del DNA. El tema es un poco más complejo y recién se está comenzando a estudiar. Source:
- Todos los TLR’s comparten la misma estructura: un gran dominio extracelular (550 a 980 aminoácidos) que consiste en repeticiones ricas en leucina, un dominio transmembrana y una porción citoplasmática similar al receptor de IL-1 llamado TIR (como Toll/IL-1R-) de unos 200 aminoácidos de longitud .El dominio extracelular tiene la capacidad de unión al ligando mediante las LRR’s, siendo las responsables del reconocimiento de los diferentes PAMP’s, y el dominio TIR media la señal intracelular (Akira et al., 2010). TLR se dividen en gran parte en dos subgrupos en función de su celular localización y respectivos ligandos PAMP. Un grupo se compone de TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR11, que se expresan en las células superficies y reconocer componentes de la membrana principalmente microbianos tales como lípidos, lipoproteínas y proteínas, y el otro grupo se compone de TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9, que se expresan exclusivamente en intracelular en vesículas tales como el retículo endoplasmático (ER), endosomas, lisosomas y endolisosomas, donde se reconocen ácidos nucleicos microbianos.
- Todos los TLR’s comparten la misma estructura: un gran dominio extracelular (550 a 980 aminoácidos) que consiste en repeticiones ricas en leucina, un dominio transmembrana y una porción citoplasmática similar al receptor de IL-1 llamado TIR (como Toll/IL-1R-) de unos 200 aminoácidos de longitud .El dominio extracelular tiene la capacidad de unión al ligando mediante las LRR’s, siendo las responsables del reconocimiento de los diferentes PAMP’s, y el dominio TIR media la señal intracelular (Akira et al., 2010). TLR se dividen en gran parte en dos subgrupos en función de su celular localización y respectivos ligandos PAMP. Un grupo se compone de TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR11, que se expresan en las células superficies y reconocer componentes de la membrana principalmente microbianos tales como lípidos, lipoproteínas y proteínas, y el otro grupo se compone de TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9, que se expresan exclusivamente en intracelular en vesículas tales como el retículo endoplasmático (ER), endosomas, lisosomas y endolisosomas, donde se reconocen ácidos nucleicos microbianos.
- CASCADA DE SEÑALIZACIÓN La activación de la cascada de señalización de los TLR’s se origina en el dominio TIR, el cual posee cuatro adaptadores, (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF, y TRAM). Estos adaptadores están asociados con las interacciones del dominio TIR, siendo diferentes los adaptadores que se activan según el tipo de TLR, existiendo diferentes combinaciones de estos adaptadores. El funcionamiento de estas rutas puede ser dependiente o independiente de la proteína adaptadora MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) .
- CASCADA DE SEÑALIZACIÓN La activación de la cascada de señalización de los TLR’s se origina en el dominio TIR, el cual posee cuatro adaptadores, (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF, y TRAM). Estos adaptadores están asociados con las interacciones del dominio TIR, siendo diferentes los adaptadores que se activan según el tipo de TLR, existiendo diferentes combinaciones de estos adaptadores. El funcionamiento de estas rutas puede ser dependiente o independiente de la proteína adaptadora MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) .
- Vía MyD88 Dependiente Cuando la activación de la vía es dependiente de MyD88, esta proteína se recluta y asocia con los TLR´s a través de los dominios TIR de ambas moléculas, este evento permite que MyD88 se una a IRAK-4 (cinasa 4 asociada al receptor de IL-1) a través de su dominio intermedio (DI) y a IRAK-1 mediante su dominio de muerte (DD); la proximidad entre ambas cinasas provoca que IRAK-4 fosforilan a IRAK-1. IRAK-1 fosforilado se une a la proteína TRAF-6 (Factor asociado al receptor de TNF), ambos se disocian del complejo del receptor e interactúan con otro grupo proteico formado por TAK1 (cinasa activada de TGF-β) y TAB1 y 2 (proteínas de unión a TAK1). Una vez formado este complejo proteico surgen dos vías independientes de señalización: una que lleva a la activación de las MAP cinasas (proteínas quinasas activadas por mitogenos) y otra que conduce a la activación del sistema NF- . En la primera ruta, la activación de TAK1 induce la fosforilación de las MAPK´s cinasas (ERK, JNK y p38) promoviendo la translocación nuclear del factor AP1; en la segunda ruta, TAK 1 fosforila el complejo de cinasas de I kβ (IKK’s) que a su vez fosforilan a I kβ marcándolo para su ubiquitinación y subsecuente destrucción por el proteasoma. El dímero NF- kβ (p50, p65) se transloca al núcleo cuando la secuencia de localización nuclear queda expuesta, ya en el núcleo, el factor transcripcional se une a sus elementos de respuesta en los promotores de sus genes blanco.
- CASCADA DE SEÑALIZACIÓN La activación de la cascada de señalización de los TLR’s se origina en el dominio TIR, el cual posee cuatro adaptadores, (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF, y TRAM). Estos adaptadores están asociados con las interacciones del dominio TIR, siendo diferentes los adaptadores que se activan según el tipo de TLR, existiendo diferentes combinaciones de estos adaptadores. El funcionamiento de estas rutas puede ser dependiente o independiente de la proteína adaptadora MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) .
- MyD88= Factor de diferenciación mieloide 88. TIRAP / MAL: Adaptador-como MyD88 (Mal) TRIF= Adaptador que contiene el dominio TIR e induce IFN-β TRAM: molécula adaptadora relacionada a TRIF TRAF= Factor asociado al receptor de TNF IRAK: Cinasa de interleuquina 1 TAK1 : Cinasa activada de TGF-β IKK: quinasa de Ikβ IRF7:Factor regulador de interferón 7 Vía MyD88 Dependiente Cuando la activación de la vía es dependiente de MyD88, esta proteína se recluta y asocia con los TLR´s a través de los dominios TIR de ambas moléculas, este evento permite que MyD88 se una a IRAK-4 (cinasa 4 asociada al receptor de IL-1) a través de su dominio intermedio (DI) y a IRAK-1 mediante su dominio de muerte (DD); la proximidad entre ambas cinasas provoca que IRAK-4 fosforilan a IRAK-1. IRAK-1 fosforilado se une a la proteína TRAF-6 (Factor asociado al receptor de TNF), ambos se disocian del complejo del receptor e interactúan con otro grupo proteico formado por TAK1 (cinasa activada de TGF-β) y TAB1 y 2 (proteínas de unión a TAK1). Una vez formado este complejo proteico surgen dos vías independientes de señalización: una que lleva a la activación de las MAP cinasas (proteínas quinasas activadas por mitogenos) y otra que conduce a la activación del sistema NF- . En la primera ruta, la activación de TAK1 induce la fosforilación de las MAPK´s cinasas (ERK, JNK y p38) promoviendo la translocación nuclear del factor AP1; en la segunda ruta, TAK 1 fosforila el complejo de cinasas de I kβ (IKK’s) que a su vez fosforilan a I kβ marcándolo para su ubiquitinación y subsecuente destrucción por el proteasoma. El dímero NF- kβ (p50, p65) se transloca al núcleo cuando la secuencia de localización nuclear queda expuesta, ya en el núcleo, el factor transcripcional se une a sus elementos de respuesta en los promotores de sus genes blanco.
- La vía MyD88independiente sólo es empleada por TLR3 y TLR4; ambos receptores señalizan a través de la proteína TRIF (adaptador que contiene el dominio TIR e induce IFN- β) y sólo TLR4 ocupa a la proteína TRAM (molécula adaptadora relacionada a TRIF) . La señalización de la vía independiente a MyD88 abarca la siguiente secuencia: La proteína acopladora TRIF recluta al complejo proteico TRAF6- TAK1- TAB2 que activa a las IKK’s permitiendo la liberación de NF-kβ. A través de otra ruta, la molécula TRIF interactúa con el dímero TBK1/IKK -i ocasionando la translocación del factor nuclear IRF- 3 (Factor regulador de IFN-3), provocando la síntesis de interferón tipo I (IFN α/β).
- La vía MyD88independiente sólo es empleada por TLR3 y TLR4; ambos receptores señalizan a través de la proteína TRIF (adaptador que contiene el dominio TIR e induce IFN- β) y sólo TLR4 ocupa a la proteína TRAM (molécula adaptadora relacionada a TRIF) . La señalización de la vía independiente a MyD88 abarca la siguiente secuencia: La proteína acopladora TRIF recluta al complejo proteico TRAF6- TAK1- TAB2 que activa a las IKK’s permitiendo la liberación de NF-kβ. A través de otra ruta, la molécula TRIF interactúa con el dímero TBK1/IKK -i ocasionando la translocación del factor nuclear IRF- 3 (Factor regulador de IFN-3), provocando la síntesis de interferón tipo I (IFN α/β).