Este documento resume los conceptos clave de la herencia multifactorial. 1) Explica que las enfermedades multifactoriales no siguen un patrón de herencia mendeliano simple y son el resultado de la interacción entre varios genes y factores ambientales. 2) Detalla métodos para estudiar la herencia multifactorial como estudios de gemelos y de casos y controles. 3) Discute que los estudios de concordancia en gemelos monocigóticos y dicigóticos pueden ayudar a separar las contribuciones genéticas y ambientales a una enfermed

1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE TAMAULIPAS
Facultad de Medicina
Herencia Multifactorial
Genética
Catedrática: Dra. Evelia Leal Ugarte

2. Subtemas
• Variación continua
• Distribución normal
• Correlación entre parientes
• Heredabilidad
• Rasgos multifactoriales con umbral
• Enfermedades multifactoriales
• Consejo genético
Thompson & Thompson Genética en Medicina
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3. Thompson & Thompson Genética en Medicina
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4. Planteó la necesidad de encontrar otra forma de herencia que
explicara aquellos casos que no seguían los criterios de la
Siglo XX herencia mendeliana.
como justificar la herencia de caracteres
cuantitativos de variación continua dentro
La polémica entre los genetistas de de un rango de medidas si estos
esos años giraba alrededor de: estuvieran codificados por un solo gen.
asimismo la herencia de muchas
enfermedades comunes que no se
presentan de acuerdo con los
patrones monogénicos y en las que la
influencia del ambiente es evidente.
A la nueva propuesta se le dio diferentes nombres pero los más
aceptados son los de herencia “multifactorial” o “no mendeliana”.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta
ed. Masson SA; 2001: 305-327 4

5. Rasgo Discreto o Cualitativo
Un rasgo de una enfermedad genética
que puede estar presente o ausente
Un individuo puede tener o no
tenerlo.
ver o no ver un color, o tener o no un determinado
síndrome, suelen estar ligados a un gen
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5

6. Rasgo cuantitativos Para entender la aportación de los
características medibles. genes en las enfermedades
comunes.
Para determinar las contribuciones
relativas de los genes y del
ambiente a los rasgos.
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7. Enfermedades multifactorial pueden ser causadas por:
• Una mutación en un gen en unas pocas familias.
• Son el resultado de complejas interacciones entres varios factores
de predisposición: el genotipo y unas exposiciones ambientales que
desencadenan, aceleran o incrementan el proceso de la
enfermedad.
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 7
ed. Masson SA; 2001: 305-327

8. Muchos factores de riesgo de enfermedades
comunes se presentan con mayor frecuencia en
grupos familiares.
La agregación
familiar no significa
que existe
contribución
genética
Los miembros de una familia pueden desarrollar la
misma enfermedad por azar- enfermedad
frecuente
Las familias comparten mas
que los genes: suelen tener
en común actividades
culturales,
comportamientos, dietas y
exposiciones ambientales
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9. Los estudios de mapeo genético para localizar e
identificar los loci y los alelos implicados
proporcionan la prueba definitiva
De la contribución genética a la
enfermedad multifactorial
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10. 2 Individuos emparentados de la misma
Concordancia familia tienen el mismo trastorno.
Cuando solo 1 de un par de parientes
Discordancia esta afectado
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11. Medida de la agregación familiar
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12. Riesgo Relativo
La agregación familiar puede medirse
comparando la frecuencia de la enfermedad
en los parientes con su frecuencia en la
población en general.
Prevalencia de la enfermedad en un pariente de una
persona afectada
Prevalencia de la enfermedad en la población
Cuanto mas común sea la enfermedad mayor es la probabilidad
de que la agregación familiar sea mas una coincidencia que el
resultado de compartir alelos que predisponen a la enfermedad.
Enfermedad
cardiovascular -
ateroesclerosis
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Genético. En: Genética Médica. 6ta ed. Masson SA;
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Atherosclerosis 194 (2007) 1–45). (Traducción: Gram. 12
I et al. Rev Esp Cardiol. 2008;61(1):e1-e49)

13. Estudio de casos y controles
Método para evaluar Los casos
la agregación familiar
Los controles
Para evaluar la posible Se compara con la frecuencia de historia
contribución genética a la familiar positiva entre los controles
agregación familiar de 1 emparejados por edad y etnia sin la
enfermedad: enfermedad
Las parejas de los casos porque
Los controles
suelen estar emparejados por edad y
etnia, como comparten mismo hogar y
ambiente.
Los pacientes con enfermedades no
relacionadas emparejados por edad,
ocupación y etnia.
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14. Evaluación de las contribuciones relativas
de los genes y el ambiente a los rasgos de
enfermedades complejas
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 14
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15. Si los genes predisponen a sufrir a una
enfermedad, se esperaría que el riesgo
relativo fuese mayor para gemelos
monocigotos
Menor para parientes de primer grado
como, hermanos, padres e hijos y
continuase decreciendo a medida que
descendiese el numero de alelos compartido
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 15
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16. Concordancia y alelos compartidos
entre parientes
Cuanto mas cercanos son 2
parientes, mas alelos comparten,
heredados de sus ancestros
comunes
Cuantos mas lejanos es un pariente
del probando menos alelos tienen en
común.
Cuando los genes son una parte importante de la
contribución a una enfermedad, la frecuencia de
concordancia aumenta a medida que se incrementa el
grado de parentesco.
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 16
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17. Separación de los factores genéticos y
ambientales
Cuanto mas cercanos son 2 parientes, también tienen mas probabilidades de
compartir el ambiente.
comparar la incidencia de la
enfermedad en miembros de la familia
no emparentados
Para separar el ambiente
familiar de la influencia
con la de los
parientes
biológicos.
17
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF. Consejo Genético. En: Genética
Médica. 6ta ed. Masson SA; 2001: 305-327

18. Estudio de gemelos
Gemelos dicigóticos que se crían
juntos= permiten medir la Comparten 50% de los
concordancia de enfermedades en alelos en todos los loci.
parientes que crecen en ambientes Pueden ser de distinto
muy similares pero no comparten sexo y del mismo.
todos sus genes
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 18
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19. Genotipos idénticos en cada
locus y son siempre del mismo
sexo.
Gemelos monocigóticos permiten
comparar parientes con genotipos
idénticos que pueden crecer juntos en el
mismo ambiente o en ambientes
separados.
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 19
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20. Determinación de la cigosidad en gemelos
Examen de
Determinar si los características:
gemelos del mismo Placenta
Caracteristicas fisicas
sexo son como el color del pelo,
monocigotos o ojos, Gh
dicigotos
Examen de ADN
- Marcadores altamente
polimórficos, se han
descartados los antiguos
métodos
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21. Concordancia de enfermedad en gemelos
monocigotos
Hay que determinar si el genotipo por si solo es
suficiente para producir una determinada enfermedad
Anemia falciforme = 2
DM1 = 1
Una concordancia para una Factores:
Influencias ambientales
enfermedad menor del 100% en
gemelos monocigotos es evidencia de •Exposición a infecciones
que los factores no genéticos tiene un •Dieta
papel en la enfermedad •Efectos del
envejecimiento
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22. Características de la herencia
multifactorial
Las enfermedades con herencia
compleja no son trastornos
monogénicos y no tienen un
modelo de herencia mendeliano.
Las enfermedades con herencia compleja presentan
agregación familiar porque los parientes de un individuo
afectado tienen mas probabilidades de tener los alelos que
predisponen a la enfermedad en común con la persona
afectada que los individuos no emparentedos.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 22
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23. Comparación de la concordancia entre gemelos monocigóticos,
dicigóticos
Los gemelos monocigotos comparten un amiente
intrauterino común y el mismo sexo – se crían en
el mismo hogar con los mismos progenitores
Con frecuencia se produce una enfermedad en parientes
con el mismo ambiente prenatal y probablemente
postnatal que comparten todos sus genes que con los que
comparten 50%
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 23
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24. Hay una mayor concordancia en
gemelos monocigotos que en
dicigotos, es evidencia de la
existencia de un componente
genético en la enfermedad.
Una diferencia en la concordancia proporciona una
evidencia menos solida de la existencia de factores
genéticos en la causalidad de la enfermedad
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 24
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25. Gemelos criados por
separado
Observar la concordancia de enfermedades en individuos con
genotipos idénticos pero criados en ambientes diferentes.
Estudio de
alcoholismo
5 de 6 pares fueron
concordantes
Tasa elevada como l que existe en
gemelos monocigóticos (juntos)
Factores genéticos comunes son
mucho mas importantes que el
ambiente compartido
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26. Limitaciones de los estudios en
gemelos
1.) Los gemelos monocigóticos no
tienen una expresión genética
Estos estudios se idéntica
interpretan con prudencia
por varias razones.
2.) Las exposiciones ambientales pueden
no ser las mismas para los gemelos-
dejan el hogar común de su infancia.
3.) las medidas de concordancia en gemelos monocigóticos
=estimación promediada que puede no ser precisa si los
alelos de predisposición relevantes o factores ambientas son
distintas parejas de gemelos.
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 26
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27. Análisis genético de los
riesgos cuantitativos
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 27
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28. Determinar la
Las cantidades L a variación es
aportación de los
fisiológicas medibles: debida a diferencias
genes a esta
presión arterial, en genotipos y a
variabilidad,
colesterol, IMC varían factores no genéticos-
identificar los genes y
entre individuos ambientales
alelos.
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 28
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29. Distribución normal
Con las cantidades fisiológicas medidas
en la población suele ocurrir una grafica
Que represente el numero de individuos
que tienen determinados valores
cuantitativos
Conocida como la campana de
distribución normal o de Gauss
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 29
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30. Esta determinado por
dos cantidades:
La media y la
varianza
•Media- promedio
aritmético de los valores
•Varianza – grado de
dispersión hacia los lados.
•Mediciones por encima o por
debajo de dos desviaciones
estándar de la media poblacional
se consideran anormales
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Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 30
ed. Masson SA; 2001: 305-327

31. Rango normal
Los valores extremadamente altos o bajos de
estatura, hipertensión, hipercolesteremia y
obesidad son considerados anormales cuando
se sitúan fuera del rango normal
La distribución normal proporciona
guías para establecer los limites del
rango normal
Cuando un rango cuantitativo se
distribuye normalmente en una
población solo el 5% tendrá medidas
por encima o por de bajo de la media
poblacional.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 31
ed. Masson SA; 2001: 305-327

32. Intervalo entre la media
poblacional y las 2
desviaciones estándar
incluye mas de 95% de todas
las mediciones
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 32
ed. Masson SA; 2001: 305-327

33. Agregación familiar de los rasgos cuantitativos
Las genetistas miden la
correlación de cantidades
fisiológicas entre parientes El coeficiente de correlación es una
medida estadística aplicada a un par
de mediciones. Ej: PA de hermanos
Correlación positiva y Negativa entre
mediciones.
Cuanto mayor es la del paciente mayores son las
de sus parientes.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF. Consejo Genético. En:
Genética Médica. 6ta ed. Masson SA; 2001: 305-327 33

34. Correlación entre parientes =utiliza para estimar la
influencia genética de un rasgo cuantitativo.
Cuanto mas cercano sea el parentesco entre los individuos de una
familia, mas probable es que compartan alelos en los loci que
determinan el rasgo cuantitativo.
La correlación de un determinado valor fisiológico entre parientes
refleja tanto la influencia de la herencia como la de factores
ambientales comunes.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 34
ed. Masson SA; 2001: 305-327

35. Modelo Predisposición/Umbral
Existe un límite de adición de factores, por debajo del cual el rasgo no se
expresa ,es el umbral.
Cuando se sobrepasa el umbral el rasgo se hace
aparente. Algunos individuos exceden el umbral,
pese a tener poca exposición a factores ambientales,
porque tienen riesgo genético alto.
Otros lo hacen por exposición a una carga ambiental
elevada, pero una vez que se alcanza el umbral, el
resultado es el mismo.
Elementos de Genetica Medica de Emery, Robert F. Mueller, Ian D.
Young 13ª edicion, Ed Marban 2009
35

36. Modelo UMBRAL
Algunas malformaciones congénitas, cuya
ocurrencia se explica mediante este
modelo de umbral, aparecen más
frecuentemente en un determinado sexo.
Los defectos de cierre del tubo neural
aparecen con más frecuencia en niñas
y la estenosis pilórica es más común en
varones.
Elementos de Genética Medica de Emery, Robert F. Mueller, Ian D.
Young 13ª edición, Ed Marban 2009
Genética humana: fundamentos y aplicaciones en medicina de
Alberto Solari 3 edición, 2007
37

37. Heredabilidad
Es una medida de lo que aportan diferentes
La fracción de la varianza fenotípica global
alelos en varios loci a la variabilidad de un
de un rasgo cuantitativo que es causada por
determinado rasgo cuantitativo en la
los genes
población
Cuanto mas elevada es la heredabilidad,
mayor es la contribución de las diferentes
genéticas entre las personas a la variabilidad
del rasgo
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 37
ed. Masson SA; 2001: 305-327

38. Características de la herencia
multifactorial
Las enfermedades con herencia
compleja no son trastornos
monogénicos y no tienen un
modelo de herencia mendeliano.
Las enfermedades con herencia compleja presentan
agregación familiar porque los parientes de un individuo
afectado tienen mas probabilidades de tener los alelos que
predisponen a la enfermedad en común con la persona
afectada que los individuos no emparentedos.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 38
ed. Masson SA; 2001: 305-327

39. La enfermedad es mas común entre los parientes cercanos del probando y se
hace cada vez menos frecuente en parientes a medida que son mas lejanos. Se
espera que exista mas concordancia para la enfermedad entre gemelos
monocigoticos que entre dicigoticos.
Las parejas de parientes que comparten genotipos que predisponen a la
enfermedad en loci relevantes pueden ser discordantes en su fenotipo debido
al importante papel de los factores no genéticos en la casualidad de la
enfermedad (ej: gemelos monocigoticos)
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 39
ed. Masson SA; 2001: 305-327

40.  Un ejemplo de patologías con herencia multifactorial lo constituyen la
mayoría de los defectos congénitos comunes. Los defectos del tubo neural,
las fisuras orales, las cardiopatías, la luxación de cadera, la estenosis
pilórica etc., no tienen una patogenia reconocida y no aparecen en
proporciones constantes en una familia.
 Se presentan más frecuentemente en forma aislada y mucho menos
frecuentemente como parte de síndrome, sean estos cromosómicos o
génicos.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 40
ed. Masson SA; 2001: 305-327

41. Ejemplos de enfermedades
multifactoriales

42. Estenosis pilórica
• Estenosis del píloro por hipertrofia.
• 4 – 1000 RN (1 F, 4 M)
• Etiología desconocida, pero varias teorías han
sido propuestas:
 Herencia poligénica.
 Hipoganglionosis.
 Infección por Helicobacter pylori.
 Hipergastrinemia con espasmo pilórico.
• Se diagnostica entre 2 y 4 Semana
• Más frecuente en niños de
padres con la misma afección

43. Modo de herencia
Enfermedad de carácter No se encuentra
genético considerado determinado por un Gen
como un rasgo Autosómico Dominante,
hereditario multifactorial. no ligada al sexo.
La frecuencia en la
población general
es variable, según La probabilidad de que
zona geográfica y se presente en los hijos,
raza. es mayor cuando la
madre presenta el rasgo
requiere de un umbral
mínimo de carga
genética (umbral que
sería mas bajo para el
hombre).
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 43
ed. Masson SA; 2001: 305-327

44. Signos y síntomas
Vómito progresivo
sin bilis - proyectil
orienta hacia el
diagnóstico
Deshidratació
n
Perdida de peso- por disminución del aporte de calorías y por la
deshidratación

45. Diagnostico
Ecografía
Palpación de la Oliva Pilórica
Tratamiento
Quirúrgico,-La piloromiotomía extramucosa
cirugía de Ramstedt
El pronostico es bueno, aliviando síntomas.

46. Malformaciones congénitas
multifactoriales
Defectos del tubo neural
Cardiopatías congénitas
Labio leporino y paladar hendido

47. Defectos del tubo neural
(DTN)
Anencefalia
Espina bífida

48. Anencefalia
En 1989 se estimó la prevalencia global de
los DTN en recién nacidos en 10 a 15 por
10.000 ; la de la anencefalia representaba
aproximadamente la mitad de esta cifra.
Los embarazos con feto
anencefálico cursan con
polihidramnios en más del
40% de los casos.
• Espina bífida:
• Aproximadamente 7 de cada 10,000 infantes

49. • El factor aislado mas impórtate implicado
en la causalidad de los DTN es la
deficiencia de la vitamina B9.
• Ingesta menor a 200 microg/L
• Valores elevados de homocisteina, y esto
sugiere que la anormalidad bioquímica
se sitúa en el paso del reciclado del
tetrahidrofolato a homocisteina metilato y
de esta a metionina.
• Mutación en cambio de sentido de 5,10
metilenotetrahidrofolato reductasa,
codifica una proteína inestable.
• 5 a 15 % es homocigota para la
mutación.
• Suplementación de 400 – 800 microg/L
al día.

50. Cardiopatía congénita
• 4 a 8 casos por 1000 nacidos.
• Pueden ser provocados por mecanismos monogénicos, cromosómicos,
teratógenos, mayoría de los casos multifactorial.
• La gran mayoría de los pacientes con cardiopatía congénita (94%) no tienen
alteraciones cromosómicas.

51. Causas multifactoriales (de
varios genes y/o el ambiente)

52. Anomalías cromosómicas mas frecuentes
CC
• Trisomia 13
• Trisomia 18
• Trisomias 21
• 45,X
• Cri du Chat
• Sindrome deWolf-Hirschhorn
• Sindrome de DiGeorge

53. Enfermedades monogénicas
• Síndrome de Marfan.
• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
• Síndrome de Ellis-van Creveld.
• Síndrome de Holt-Oram.
• Síndrome de Noonan.

54. Alteraciones mas frecuentes.
• Cardiopatías que cursan con cortocircuito izquierda-
derecha.
• Cardiopatías con obstrucción al flujo de sangre.
• Cardiopatías con cianosis.

55. Cardiopatías que cursan con
cortocircuito izquierda-derecha.
• Comunicación interventricular (CIV).
• Comunicación interauricular (CIA).
• Ductus (PDA).

56. Comunicación interventricular
• CIV Membranosa
• CIV Supracristal
• CIV Septo de entrada
• CIV Muscular

57. Comunicación interauricular
• CIA Ostium secundum
• CIA Seno venoso
• CIA Ostium primum

58. Ductus

59. Lesiones que afectan al flujo
• Estenosis pulmonar (EP).
• Estenosis valvulo aortica (EA).
• Coartación de la aorta (CA).
• 50% de las cardiopatías congénitas 25% Delecion
22q11.

60. Estenosis pulmonar
• EP ligera Tratamiento: valvuloplastia
• EP moderada
• EP severa

61. Estenosis valvulo aortica
• EA critica del recién nacido.
• EA del recién nacido/lactante.
• EA del niño mayor.

62. Coartación de la aorta (CA).
• CA neonatal.
• CA con presentación a partir de las 3 semanas de
vida.
• CA del niño mayor.

63. Cardiopatía con cianosis
• Tetralogía de Fallot.
• 1.Estenosis pulmonar, 2. CIV, 3. cabalgamiento
aórtico, 4. HVD

64. Riesgo en familias con un antecedente
de CC
• Cuando se ha tenido un niño con una cardiopatía congénita, la
probabilidad de que otro niño nazca con CC es de un 2-5%.
• Cuando ha habido dos niños con CC, el riesgo de tener otro niño
con CC es cercano al 10%.
• Si la madre tiene una CC el riesgo de tener un niño con CC es
entre el 3-15%.
• Si por otra parte es el padre el que está afecto de una CC, el
riesgo de tener un niño con CC es de 2-3%.

65. Labio leporino
con o sin
paladar hendido
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 65
ed. Masson SA; 2001: 305-327

66. LL/P Es una de las malformaciones
congénitas mas comunes
Se origina como un fallo de la fusión de los proceso frontal con el proceso maxilar alrededor
del día 35 de la gestación.
Thompson & Thompson Genética en Medicina
66
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed. Masson SA; 2004: 305-327

67. Entre el 60 a 80% de los afectados son varones.
Thompson & Thompson Genética en Medicina
67
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68. Existe variación de las frecuencias entre distintos grupos raciales:
1.7 por 1000 en japoneses
1,0 por 1000 caucasios
0.4 por 1000 en afroamericanos
Incidencia alta en indios del sudeste de USA, costa oeste de canada
Thompson & Thompson Genética en Medicina
68
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed. Masson SA; 2004: 305-327

69. CLASIFICACIÓN DE LL/P
1. Labio leporino cicatricial o forma
larvada.
2. Labio leporino unilateral.
3. Labio leporino bilateral.
4. Labio leporino unilateral con paladar
hendido
5. Labio leporino bilateral con paladar
hendido
A su vez las formas unilateral y
bilateral pueden ser:
A. Incompleto.
B. Completo.

70. LLP es heterogéneo e incluye:
Sindromico
- El LLP es parte de un síndrome
-Trastorno monogénico mendeliano
-Trastorno cromosómico (Trisomia 13)
No sindromico
-El LLP se asocia con otros defectos congénitos
-Puede heredarse como trastorno monogénico pero de forma esporádica
-Herencia multifactorial
-Factores ambientales -(epilepsia maternal, drogas, deficiencia de acido folico,
radiación, fumar, alcohol, estrés)
Thompson & Thompson Genética en Medicina
70
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed. Masson SA; 2004: 305-327

71. En promedio, se reportaron 1,462 nacimientos
anuales con estas patologías, con 32.02% mayor
incidencia en hombres que en mujeres.
En el año 2006 la tasa de incidencia fue de 0.479,
significativamente menores a las esperadas.
Las entidades con las mayores tasas de incidencia
fueron Jalisco y el estado de México, Colima reporta
la tasa menor en este periodo.
Thompson & Thompson Genética en
Medicina
71
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed.

72. Aumenta con un mayor numero de parientes afectados y de la gravedad de la enfermedad.
Thompson & Thompson Genética en Medicina
72
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed. Masson SA; 2004: 305-327

73. Cuanto mas grave sea la enfermedad y mas parientes afectados tenga el familiar,
mayor también será la carga de alelos predisponentes para LL/P en la familia
Riesgo Relativo
Thompson & Thompson Genética en Medicina
73
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed. Masson SA; 2004: 305-327

74. GENES RESPONSABLES DE LL/P
(no sindromico multifactorial)
• Labio leporino ligado al X (anquiloglosia)
• Labio leporina autonómica dominante
( ausencia de un diente, infertilidad y anosmia)
Factores de transcripción
• TBX1 –22q11.21(5%) IRF6- 1q 31-41
• MSX1-4p16.2 (2%)
Gen que codifica una molécula de
señalización celular.
• FGFR1 – 8q12(1%)
Thompson & Thompson Genética en Medicina
MW, Mclnnes RR, Willard HF.. 6ta ed. Masson SA; 2004: 305-327
74

75. Concordancia entre gemelos
monocigóticos, dicigóticos en LL/P
La tasa de concordancia en gemelos monocigotos es del 30% y en
dicigotos el 2%.
Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 75
ed. Masson SA; 2001: 305-327

76. Modelo Predisposición/Umbral
Cuando se sobrepasa el umbral el rasgo se hace
aparente la enfermedad .
Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener
poca exposición a factores ambientales, porque
tienen riesgo genético alto.
Elementos de Genetica Medica de Emery, Robert F. Mueller, Ian D.
Young 13ª edicion, Ed Marban 2009
76

77. Modelo UMBRAL
Entre el 60 a 80% de los
afectados son varones.
LL +/- P
2 M:1F
Elementos de Genética Medica de Emery, Robert F. Mueller, Ian D.
Young 13ª edición, Ed Marban 2009
Genética humana: fundamentos y aplicaciones en medicina de
Alberto Solari 3 edición, 2007
37

78. DIAGNOSTICO DE LL/P
Historia clínica
 Examen físico
 Ultrasonido
Moore, K. Embriología Clínica. 7º Ed.

79. TRATAMIENTO DEL LL/P
DIAGNOSTICO EDAD OPERATORIA
RN
LL/P
Coordinación Prenatal.
- Quirúrgico Las principales técnicas descritas son:
- Ortopédico
- Ortodóncico. 1. Von Langenbeck
2. Veau-Wardill-Kilner
3. Furlow (zetaplastia)
4. Malek - Millard

80. Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 80
ed. Masson SA; 2001: 305-327

81. • Destrucción autoinmune de las células B del
páncreas -> insulina.
• 1/200
• Infancia o adolescencia
• Tipo I

82. • Factores genéticos -> DM1
• Concordancia en gemelos monocigotos 40%.
• Dicigotos 6%

83. • Locus de CMH importante factor genético
• Estudio de asociación 95% son heterocigotos para
HLA-DR3 o HLA-DR4 son mas susceptibles.
• Alelos DR3/DR4 regulan la
respuesta inmunitaria.

84. • La presencia de acido aspartico en la posición 57 de la cadena
DQ = resistencia a DM1
• Pero Alanina, Valina o Serina = susceptibilidad.
• ~ 90% pacientes de DM1
son homocigotos para los genes DQᵦ
que no codifican Asp en posición 57
(respuesta autoinmune que destruye
células ᵦ del páncreas).

85. • Estudios demuestran que hermanos con mismo haplotipo de
DR, el riesgo de sufrir la enfermedad es de 13%.
• Gemelos monocigotos 40%
• CMH explica 3era parte de la contribución genética al riesgo
para la enfermedad en hermanos.
• 13 loci
• Locus de susceptibilidad cerca de un polimorfismo de
repetición en tándem en el promotor del gen de la insulina
• Investigación.

86. FACTORES AMBIENTALES
Destrucción de Células B
• Infecciones víricas por mimetismo
(comparten determinantes
• Expresión temprana a albumina bovina antigénicos)
• Proteínas de la leche

87. COMPLICACIONES
• Ateroesclerosis
• Neuropatía periférica
• Enfermedades renales
• Cataratas
• Retinopatias
• Tx: transplante de islotes o de pancreas (escaso y
complicado)

88. RIESGO
• 1/300
• Hermano afectado 1 en 14
• Otro pariente de 1er grado 1 en 6
• GM 1 en 3
• Madre afectada 1 en 50 a 1 en 33
• Padre afectado 1 en 25 a 1 en 16
(alelo DR4 en HLA)

89. DIABETES MELLITUS TIPO 2
• 80-90% de DM
• Resistencia y deficiencia de insulina
• Herencia multifactorial
• No loci identificados Factores ambientales 69-90%
• Etnia concordancia en GM y 24-40% en GD
• Obesidad Susceptibilidad genética indispensable
• Genero
• Dieta
• Tabaco
• Sensibilidad y secreción de insulina
• Distribución de grasa corporal
• Estrés

90. RIESGO
• Depende de la poblacion
• 1-5% EUA 6-7%
• Hermano afectado 1 en 10
• Otro pariente de 1er grado 1 en 5
• GM 1 en 2 a 1 en 1
• Hijos de progenitores con DM2 1 en 10 ->DM1

91. Obesidad
• Influencia de factores sociales, conductuales,
fisiológicos, metabólicos, celulares y moleculares.
• Genotipo, las factores no genéticos pueden atenuar
o exacerbar el fenotipo.

92. • Factores que influyen el deposito de grasa corporal:
-Contenido graso de dieta
-Almacenamiento de energía
-Actividad física
-Tabaquismo
-Alcoholismo
1 de cada 3
Hipertensión, diabetes, alteraciones
psicosociales (autoimagen).

93. • Estudios familiares
• Padres no obesos, 7-14%
• 1 padre obeso, 40%
• Ambos obesos 80%

94. Estudios en Gemelos
• Niños adoptados
• Gemelos mismo ambiente participación
genética 64-84%.

95. ^ Distribucion de la grasa corporal, factor de riesgo para
desarrollar:
-Enfermedades cardiovasculares
-Resistencia a la insulina
-Hiperinsulinemia
-Intolerancia a la glucosa
-DM2
-Dislipidemias
-Hipertension

96. • La heredabilidad de la grasa abdominal
• 42% grasa subcutanea
• 56% grasa visceral
• 30% proporcion entre ambas.
• Grasa total en mujeres: 76%, hombres 69%

97. Estudios en humanos
• Gen OB 7q31.3
• Su expresión y concentración de proteína OB ^
en obesos
• No hay mutaciones, pero 8 marcadores
cercanos muestran que la region OB y no el
gen son importantes para el fenotipo.

98. Genes Candidatos
• 20q13 ASIP Y CCAAT/(CEBPB)- Diferenciación de
adipocitos.
• Insulina: polimorfismos en codones del receptor 513
y 972 (50%).
• Obesidad=DMNID 80% obesos al Dx.
• Gen codificador para proopiomelanocortinina
• Polimorfismos en subtipos de B-adrenoreceptores
• Receptor y-2 (peroxisomas)

99. • Leptina
• de leptina de tejido adiposo en individuos con
obesidad.
• Genes
• Receptores (B-3adrenoreceptores)
• Proteinas desacopladoras (animales que
hibernan)
• UCP1, UCP2, UCP3 (gasto de la energía)
• Tx: dieta y ejercicio

100. Consejo genético en familias de
pacientes con rasgos
multifactoriales

101. Consejo genético
o No conocemos las verdaderas causas de las
enfermedades multifactoriales

102. • Para el consejo se depende de estimaciones
empíricas.
• Y el riesgo puede ser > o < de lo estimado

103. Principios Generales
Riesgo de recurrencia es mayor para parientes
en primer grado

104. Riesgo empírico
• Es la mejor estimación
-Riesgo de recurrencia de un
pariente del mismo grado,
observado en familias similares
• Se basa por completo en la
experiencia pasada
• No implica que comprendamos
factores genéticos y ambientales
– Nota: no es preciso para una
determinada familia

105. El riesgo de recurrencia aumenta por:
• Presencia de mas de un pariente afectado
• Forma grave o inicio precoz del trastorno
• Una persona afectada de sexo diferente con
menor probabilidad de estar afectado
• Consanguinidad de los progenitores

106. Errores frecuentes en el calculo del riesgo
• Medios hermanos
• Tíos con sobrio afectado preguntan por sus
hijos

107. Thompson MW, Mclnnes RR, Willard HF.
Consejo Genético. En: Genética Médica. 6ta 107
ed. Masson SA; 2001: 305-327