1. ANTIDEPRESIVOS
una mirada práctica
Ignacio López Fernández
CSM Cangas del Narcea
1

2. 1. INTRODUCCIÓN: Etiología
Factores de riesgo múltiples:
 Susceptibilidad genética
 Factores estresantes ambientales
 Cambios biológicos:
Biológicos
1. -AMINAS BIÓGENAS: Alteraciones
de los neurotransmisores
2. -NEUROENDOCRINA: Alteraciones
neuroendocrinas Psicosociales
Genéticos
3. -FACTORES NEUROANATÓMICOS
2

3. 1. INTRODUCCIÓN
 1930: Ensayo fracasado de anfetaminas
como antidepresivos.
 1953: se descubre que la Iproniacida
(usada en tratamiento tuberculosis) tiene
efectos antidepresivos.
 1957: de casualidad se descubre la
Imipramina en el curso de
investigaciónes de nuevos antipsicóticos.
 1958: Kuhn la introduce en Europa y en
1959 en USA.
3

4. 2. HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA
 Durante más de 35 años la teoría
aceptada para explicar las bases biológicas
de la depresión ha sido la Hipótesis
monoaminérgica de la depresión.
 Esta teoría propone que la depresión es
causada por el déficit de alguna de las tres
monoaminas biogénicas: serotonina,
noradrenalina y/o dopamina.
4

5. Neurotransmisores
monoaminérgicos reguladores del
estado de ánimo y de la conducta
Dopamina Noradrenalina
Atención Alerta
Motivación Energía
Placer Interés
Recompensa
Estado de
ánimo
Ansiedad
Serotonina
Obsesiones
Compulsiones
5

6. 6

7. 2.HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA:
La neurona monoaminérgica normal
 La enzima
monoaminooxidasa
degrada el
neurotransmisor.
 La bomba de recaptación
de monoaminas finaliza la
acción del neurotransmisor
al expulsarlo de la
sinapsis.
 Los receptores
postsinápticos reaccionan
a la liberación del
neurotransmisor.
7

8. 2.HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA:
Depresión por déficit de NT
 En caso de depresión
el neurotransmisor
monoamínico está
mermado
 Es el déficit de
neurotransmisor.
8

9. 2.HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA:
Estados antidepresivos
 Los ATD inhiben la
bomba de recaptación
del NT inducuiendo su
acumulación pero en
la hendidura
postsináptica.
 Alivia la depresión al
restablecer el estado
normal de la neurona
monoaminérgica.
9

10. 2.HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA
Hipótesis del Rc monoaminérgico de la
depresión
 Debido a la falta de NT
monoamínico los Rc
postsinápticos
experimentan una
regulación en su
número al alza.
 Esto se correlaciona
con la aparición de la
enfermedad depresiva
y se vincula a la causa
de la depresión.
10

11. 11

12. Hipótesis de la regulación al alza de la
acción antidepresiva
 Un ATD inhibe la
bomba de recaptación,
permitiendo una
mayor disponibilidad
del NT en la sinapsis.
12

13. Hipótesis de la regulación al alza de la
acción antidepresiva
 La consecuencia de la
inhibición persistente
de la bomba de
recaptación por un
ATD es la regulación a
la baja del número de
los Rc del NT.
 Esto se correlaciona
con el inicio de la
acción antidepresiva.
13

14. 3. TRES SISTEMAS
NEUROTRANSMISORES CLAVE
 Las bases neurobiológicas de la acción de
los AD se explican a través de aspectos
importantes de tres sistemas
neurotransmisores del SNC:
 Noradrenalia (NA)
 Dopamina (DE)
 Serotonina (5-hidroxitriptamina o 5HT)
14

15. Noradrenalina
 La TYR es el
aminoácido precursor,
que es transportado
de la sangre a la
neurona por la bomba
transportadora
selectiva.
 Cascada de tres
enzimas.
 Se almacena en
vesículas hasta su
liberación.
15

16. Noradrenalina
 Enzimas
metabolizadoras de
NA:
 MAO A o B
 COMT
 Bomba de Recaptación
de NA presináptica (“el
aspirador”) y selectiva.
 La NA puede ser
nuevamente
almacenada o
degradada por las
enzimas.
16

17. Noradrenalina
 Rc adrenérgicos
postsinápticos:
reconocen la NA
liberada y posibilitan
la neurotransmisión.
 Rc adrenérgicos
presinápticos: son
autorreceptores.
Regulan la liberación
presináptica de NA.
17

18. Vías Noradrenérgicas
18

19. Dopamina
 La TYR es el aa
precursor,
transportado por
bomba activa y
convertida el DA por la
cascada enzimática
de:
 TOH
 DDC
19

20. Dopamina
 Su degradación es por
las mismas enzimas
que destruyen la NA:
 MAO
 COMT
 La neurona DA posee
un transportador
presináptico específico
y actúa similar al de la
NA.
20

21. Dopamina
 Son muy numerosos.
El más investigado es
el Rc de dopamina 2
(D2) pues es el
estimulado por
agonistas
dopaminérgicos en el
tto. del Parkinson y el
bloqueado por
neurolépticos
antagonistas de la DA
en el tto de la
esquizofrenia.
21

22. Vías dopaminérgicas.
22

23. Serotonina
 Triptófano es el aa
precursor,
transportado por una
bomba específica
desde sangre.
 Cascada enzimática:
 TRY OH
 Aminoácido aromático
descarboxilasa (AAADC)
 5-HT se almacena en
vesículas.
23

24. Serotonina
 La 5-HT es degradada
por la MAO, y
convertida en
metabolito inactivo.
 Hay un abomba
transportadora
específica
presináptica, con
función análoga a la
de la Da y NA.
24

25. Serotonina
 Hay al menos 7 tipos
de Rc 5-HT, con sus
correspondientes
subtipos.
 Presinápticos: 5HT1B/D
y 5HTD1A
 Postsinápticos: 5HT1A,
5HT1D, 5HT2A, 5HT2C,
5HT3, 5HT4 y otros
denominados 5HT X y
Z.
25

26. Serotonina
 Los autorreceptores
somatodendríticos
5HT1A interrumpen el
flujo de impulsos
neuronales 5HT, con
disminución de la
actividad eléctrica
26

27. Serotonina
 Estimulación Rc
5HT1A (fenómeno
desinhibición de la
neurona
serotoninérgica o
regulación a la baja
que produce aumento
liberación 5-HT):
 Acciones antidepresivas
 Propiedades contra TOC
 Contra pánico y fobia
 Contra la bulimia
27

28. Serotonina
 Rc postsináptico 5HT2A:
cuando es ocupado por 5-
HT, origina una
transducción de los
impulsos neuronales en la
neurona postsináptica a
través de 2º mensajeros
que provocan la síntesis de
factores de transcripcción
y la expresión o bloqueo
de genes neuronales.
28

29. Serotonina
 La estimulación del Rc
5HT2A media algunos
de los más
importantes efectos
secundarios de los
AD:
 Agitación
 Acatisia
 Ansiedad
 Ataques de pánico
 Insomnio
 Disfunción sexual
29

30. Serotonina
 La estimulación del Rc
5HT3 es responsable
de diversos efectos
secundarios de los
ISRS. Estos Rc
también están en el
propio intestino.
 Naúseas
 Trastornos
gastrointestinales
 Diarrea
 Cefalea
30

31. Vías serotoninérgicas
31

32. Circuitos y síntomas en la depresión.
 Los depresión involucra a diferentes
síntomas relacionados con el estado de
ánimo:
 Reducción del afecto positivo: disfunción
dopaminérgica y noradrenérgica.
 Aumento del afecto negativo: disfunción
serotoninérgica y noradrenérgica.
32

33. Circuitos y síntomas en la depresión.
33

34. Circuitos y síntomas en la depresión.
Síntomas DSM-IV-TR para el diagnóstico de TDM.
34

35. Circuitos y síntomas en la depresión.
35

36. Circuitos y síntomas en la depresión.
36

37. Circuitos y síntomas en la depresión.
37

38. Circuitos y síntomas en la depresión.
38

39. 4. ANTIDEPRESIVOS.
Clasificación
 1. Ad Tricíclicos  2. IMAO
 Amitriptilina (Tryptizol,  Fenelcina
Deprelio)  Tranilcipromina
 Cloimipramina
(Anafranil)
 2.a. RIMAO
 Imipramina (Tofranil)
 Moclobemida (Manerix)
 Nortriptilina (Paxtibi)
 1.a. Ad Tetracíclicos
 Maprotilina (Ludiomil)
 Amoxapina (Demolox)
 Mianserina (Lantanón)
39

40. Clasificación
 3. Inhibidores no
selectivos de la  6. Inhibidores de la
recaptación de 5-HT recaptación de NA
 Reboxetina (Irenor)
 Nefazodona (Dutonín)
 Trazodona (Deprax)  7. Antagonistas α2 y
antagonistas /inhibidores
 4. ISRS de la recapatación de 5-
HT2.
 Fluoxetina  Mirtazapina (Vastat, Rexer)
 Fluvoxamina  Trazodona (Deprax)
 Paroxetina
 Sertralina  8. Inhibidores de la
 Citalopram recaptación de la DA-NA
 Escitalopram
 Bupropion (Elontril)
 9. Agomelatina
 5. IRNS  Agomelatina (Valdoxan,
 Venlafaxina Thymanax)
 Doluxetina
40

41. ¿Qué antidepresivo?
NE 5-HT DA
Bupropión  
ISRS

Mirtazapina  
Venlafaxina  
Duloxetina  
Reboxetina 
41

42. 5. AD CLÁSICOS: IMAO Y ADT
 Los primeros Ad fueron descubiertos por
casualidad hace unos 40 años.
 Ningún Ad posterior mejoró su eficacia
global, pero los modernos son mucho
mejor tolerados y seguros.
 Dominaron el trat de la depresión durante
30 años, desde finales de los 50 hasta
finales de los 80, cuando se introducen los
ISRS.
42

43. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 ATC son 5 fármacos
en uno:
 Un ISRS
 Un IRN
 Un anticolinérgico-
antimuscarínico (M1)
 Un antagonista
adrenérgioc alfa 1
 Un antihistamínico
 También bloquea los
canales de Na voltaje-
dependientes.
43

44. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
44

45. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Efectos secundarios: por su acción
antihistamínica bloqueando los Rc H1:
 Aumento de peso
 Somnolencia
45

46. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Efectos
secundarios: por sus
efectos
anticolinérgicos-
antimuscarínicos,
bloqueando los Rc
acetilcolínicos M1:
 Estreñimiento
 Visión borrosa
 Sequedad de boca
 Somnolencia
46

47. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Efectos secundarios: por sus efectos
antagonistas adrenérgicos alfa 1:
 Mareos
 Descenso de la presión arterial
 Somnolencia
47

48. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Efectos
secundarios:
bloqueo canales de
Na en cerebro y
corazón
48

49. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Usos no aconsejables.
 Pacientes que no toleren la sedación diurna, la
retención urinaria y el estreñimiento.
 Pacientes con sobrepeso.
 Pacientes con alto riesgo de suicidio (son
tóxicos en sobredosis).
 Pacientes cardiópatas.
 Pacientes polimedicados, por las interacciones.
 Pacientes con demencia.
49

50. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Consejos clínicos  Indicaciones
prácticos: principales de los
 Económicos. ATC:
 Eficacia equivalente a  Dolor
los modernos  Fibromialgia
 Posiblemente más  Migraña
eficaces en los casos de  Sedantes/hipnótiocs
depresión grave.
 Depresión grave
 Síntomas de
melancolía
 Existencia de episodios
anteriores de
depresión
50

51. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Amitriptilina  Cloimipramina
(Tryptizol): sedación (Anafranil): Ligera
intensa y actividad sedación y actividad
anticolinérgica. anticolinérgica.
 Depresión  Depresión
 Bulimia  Fobias
 Enuresis nocturna  TOC
 Dolor crónico  Ansiedad y crisis de
neuropático angustia
 Enuresis nocturna
 Narcolepsia
51

52. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Imipramina  Nortriptilina
(Tofranil): Sedación (Paxtibi): Ligera
y actividad sedación y actividad
anticolinérgica. anticolinérgica.
 Depresión  Depresión mayor
 Distimia  Trastorno bipolar
 Crisis de angustia  Distimia
 Terrores nocturnos  Depresión atípica
 Enuresis nocturna
 Síndromes dolorosos
crónicos
52

53. 5. AD Tricíclicos y Heterocíclicos
 Maprotilina  Mianserina
(Ludiomil): (Lantanón):
 Depresión endógena Intensa actividad
 Depresión ansiosa sedante y escasa
 Distimia antihistamínica y
 En niños y ancianos anticolinérgica.
 Depresión
53

54. 6. IMAOS
 El RIMAO al inhibir
reversiblemente la
MAO ocasiona un
aumento de NA
(antidepresivo).
 La tiramina es capaz
de desacoplar al
RIMAO de la enzima
evitando las crisis
hipertensivas de los
IMAOS.
54

55. 6. IMAOS
 Usos  Secundarismos:
recomendados:  Hipotensión ortóstatica
 De 2ª línea  Insomnio
 Depresión atípica (con  Disfunción sexual
incremento de peso,  Interaciones
hipersomnia, alimentarias y
reactividad del estado farmacológicas.
de ánimo)
 Pacientes refractarios
 Pacientes con buen
cumplimiento
 Ataques de pánico
asociados
55

56. 7. ISRS
 Superiores en  Fluoxetina
seguridad y  Fluvoxamina
tolerabilidad.  Paroxetina
 Perfil terapéutico  Sertralina
amplio:
 TOC, ansiedad
 Citalopram
 Migraña  Escitalopram
 Distimia
 ¿Menos eficaces en la
depresión grave?
 Disfunción sexual
56

57. 7. ISRS. Farmacocinética.
 Desaparecen 4 de las
5 propiedades de los
ATC.
 Bloquean la bomba de
recapatación selectiva
para la Serotonina.
57

58. 7.ISRS. Indicaciones.
 Depresión:
desinhibición de la vía
del rafe mesencefálico
a la corteza prefrontal
(1).
 TOC: vía a los
ganglios basales (2).
 Tr. De pánico: vía a
la corteza límbica y al
hipocampo(3).
 Bulimia:vía al
hipotálamo(4).
58

59. 7. ISRS. Efectos secundarios.
 A través de la acción de la  Abstinencia a la retirada
serotonina en rc. 5-HT  Agotamiento de la eficacia
inapropiados en distintas a largo plazo
ubicaciones:  Consecuencia estimulación
 Agitación rc. 5-HT3
 Acatisia  Náuseas
 Ataques de pánico  Tr. Gastrointestinales
 Disfunción sexual  Diarrea
 Náuseas  Cefalea
 Trastornos  Consecuencia estimulación
gastrointestinales rc. 5-HT2
 Cefalea  Agitación
 Acatisia
 Ansieda
 Ataques de pánico
 Disfunción sexual
59

60. 7. ISRS. Consejos clínicos.
 Cada ISRS requiere  Diferentes perfiles de
diferente dosis, tolerabilidad y eficacia
diferente momento de en cada paciente.
inicio, tolerabilidad y  Fármacos dados
eficacia. concomitantes
 Efectos secundarios a incrementan la
corto o medio plazo, eficacia a menudo y/o
con tolerancia. intensifican la
 Agotamiento eficacia tolerabilidad.
en intervalos  Parecen tener menos
terapéuticos eficacia que los ATC
prolongados. en casos de depresión
grave.
60

61. 7. ISRS. Fluoxetina.
 Depresión
 Depresión atípica (acción
5HT2C activadora DA y
NA).
 Bulimia nerviosa
 TOC
 Tr. De angustia
 Tr. Por estrés
postraumático
 Nauseas, insomnio,
ansiedad y diarrea
 NO dar en:
 Pacientes insomnes
 Agitados
61
 Disfunción sexual

62. 7. ISRS. Fluvoxamina.
 Depresión
 TOC
 Tr. De ansiedad
 Menor incidencia de
disfunción sexual.
 Bloquea metabolismo
de la teofilina.
 Abstinencia. Naúseas.
Sedación.
 NO dar:
 Múltiples síntomas
gastrointestinales
 Agitación y/ insomnio.
62

63. 7. ISRS. Paroxetina.
 Depresión. Con ansiedad.
 TOC
 Tr de angustia
 TAG. Tr por estrés
posttraumático.
 Considerar en casos mixtos
de ansiedad y depresión.
 Efectos anticolinérgicos.
 Sintomas de abstinencia.
 Tr del movimiento, acatisia,
distonía, agitación.
 Síntomas gastrointestinales
 Mareos.
 NO dar:
 Hipersomnia
 Retardo mental
 Disfunción sexual
63

64. 7. ISRS. Sertralina
 Depresión
 Distimia
 TOC
 Tr angustia
 Tr estrés postraumático
 Inhibe recaptación de DA:
buena combinación con
bupropion.
 NO dar:
 Múltiples síntomas
gastrointestinales.
 Agitación/insomnio.
 Disfunción sexual.
64

65. 7. ISRS. Citalopram.
 ISRS bien tolerado.
 Depresión:
 Tr. Ansiedad: TAG,
TOC, Fobias, Crisis
angustia, Depresión
con ansiedad.
 Otras indicaciones
 NO DAR:
 Agitación
 Trastornos del sueño
65

66. 7. ISRS. Escitalopram.
 De los AD mejor
tolerados.
 Pocas
interacciones.
 Mismas
indicaciones que
citalopram.
66

67. 8. IRNS
 Inhibidor dual:
Venlafaxina y
Doluxetina.
 Acción sobre:
 Dosis bajas: 5HT.
 Dosis medias: 5HT+NA.
 Dosis muy elevadas:
5HT+NA+DA.
67

68. 8. IRNS: Indicaciones y
secundarismos.
 Depresión  Depresión resistente.
También en combinación
 Tr ansiedad para casos refractarios.
 TAG, Trastorno de  Efectos secundarios a
ansiedad social, dosis bajas: los mismos
Trastorno de pánico. que un ISRS.
 Indicado en pacientes  A dosis
depresivos atípicos, medias/elevadas:
retardados,  Hipertensión
 Insomnio grave
hipersomnes, con
 Agitación grave
incremento de peso.  Náuseas graves
 Dolor neuropático y  Cefalea
fibromialgia.
68

69. 9. ANTAGONISTAS α2 Y ANTAGONISTAS
/INHIBIDORES DE LA RECAPATACIÓN DE 5HT2.
 Mirtazapina (DISN)  En monoterapia
y Trazodona solo si no hay
/Nefazodona mejoría tras ISRS
(ASIR) son y/o IRSN.
tratamientos en  Estrategias de
monoterapia de potenciación y/o
segunda fila. combinación con
ISRS/IRSN.
69

70. 9. NASSA: Mirtazapina
 Ad noradrenérgicos y
serotoninérgicos
específicos (AENAS)
con antag. α2
adrenérgico, que
deshinbe las neuronas
NA y 5HT:
 Aumento
neurotransmisión NA y
5HT.
 Desinhibidor 5HT y NA
(DISN).
 Liberación de DA.
70

71. 9. NASSA: Mirtazapina
 Antagonista rc 5HT2A,  Depresión asociada a:
5HT2C y 5HT3, que mejora  Ansiedad
su tolerabilidad y estimula  Agitación
rc 5HT1:  Insomnio
 Antidepresivos  Pánico
 Ansiolíticos  Pérdida de peso
 Accciones de mejoría del  Depresión grave
sueño  Pacientes que después de
 Disfunción sexual escasa o haber respondido a ISRS,
nula empeoran
 Náuseas o diarrea escasa  Efectos inducidos por
o nula ISRS:
 Disfunción sexual
 Náuseas
 Tr gastrointestinales
71

72. 9. NASSA: Mirtazapina
 Raramente
disfunción sexual.
 Efecto sinérgico en
depresiones graves
(asociando bloqueo
α2, con bloqueo
recaptación 5HT y
NA).
72

73. 9. ANTAGONISTAS /INHIBIDORES DE LA
RECAPATACIÓN DE 5HT2: TRAZODONA.
 Hipnótico a dosis
bajas y
antidepresivo a dosis
altas.
 Dosis bajas: acción
5HT2A, α1 y H1.
 Dosis altas: bloqueo
trasportador 5HT en
sinergia con
antagonismo 5HT2C
y 5HT2A (sin
disfunción sexual).
73

74. 10. BUPROPION
 Inhibidor de la
recaptación de la NE y
DA.
 Perfil:
 Depresión retardada
 Con afecto positivo
reducido.
 No respondedores a
serotoninérgicos.
 No tolerancia a
serotoninérgicos.
 Ausencia de disfunción
sexual.
 Enlentecimiento
cognitivo/pseudodeme
ncia
74

75. Eficacia y perfil de potenciación
 Además de su empleo como antidepresivo de
primera línea, BUPROPIÓN es frecuentemente
utilizado para potenciar la eficacia y mitigar
los efectos secundarios de los antidepresivos
serotoninérgicos.
75

76. Dosificación de Bupropión XR
 Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 150 mg
 Si no se observa mejoría tras 4 semanas de tratamiento inicial
con 150 mg subir a 300mg una vez al día
 Se recomienda tomar la dosis por la mañana
 Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un
período de tiempo suficiente para prevenir la recurrencia. De 4
a 9 meses tras obtener una respuesta satisfactoria en el
primer episodio de depresión, o incluso más en pacientes con
episodios anteriores
 Los comprimidos de Bupropion XR deben tragarse enteros y no
triturarse ni masticarse.
76

77. BUPROPIÓN XR, está contraindicado en los
siguientes pacientes
 Que tienen o han tenido un trastorno por convulsiones.
 Tratados con cualquier fármaco que contenga bupropión.
 Con un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa.
 Que están en proceso de interrumpir bruscamente alcohol o
sedantes (incluyendo benzodiazepinas).
 Que han tenido una reacción alérgica a bupropión o a los otros
ingredientes que componen BUPROPIÓN.
 Que reciben simultáneamente un inhibidor de la monoaminooxidasa
(MAO). Deben transcurrir al menos 14 días entre la finalización de
un inhibidor de la MAO irreversible y el inicio del tratamiento con
BUPROPIÓN y 24h si el IMAO es reversible.
77
1. Ficha Técnica Elontril. 2007.

78. 11. AGOMELATINA
La agomelatina es un agonista de los
receptores de melatonina (MT1 y MT2) y
antagonista de los receptores
serotoninérgicos 5-HT2c.
La agomelatina aumenta la liberación de
dopamina y noradrenalina,
específicamente en la corteza frontal, y no
tiene influencia en los niveles
extracelulares de serotonina.

80. 11. AGOMELATINA
En estudios en modelos animales se ha
observado que la agomelatina resincroniza
los ritmos circadianos.
La agomelatina carece de efectos sobre la
captación de monoaminas y no posee
afinidad por los receptores adrenérgicos
Alfa o ß, histaminérgicos, colinérgicos,
dopaminérgicos y benzodiazepínicos.

83. Mecanismo de acción
Antagonista Agonista
Receptores 5-HT2c Receptores melatoninérgicos
MT1 IC50 1.3x10-10
MT2 IC50 4.7x10-10
IC50 2.7x10-7 5-HT2c
§ Liberación de DA y NA en el córtex frontal
§ No afecta a niveles extracelulares de 5-HT
§ Sin acción sobre el núcleo accumbens
apted from Racagni G, Popoli M. Int Clin Psychopharmacol. In press

84. 12. CONCLUYENDO
84

85. 11. Afecto positivo y negativo
 Afecto positivo  Afecto negativo
reducido: incrementado:
 Relacionado con  Relacionado con
disfunción disfunción
dopaminérgica y serotoninérgica y
noradrenérgica. noradrenérgica.
 Usar AD que  Usar Ad que
potencien DA y NA. potencien 5HT y
NA.
85

86. 11. CONCLUYENDO
86

87. FIN
87