Tecnologia farmaceurica

1. Tecnologia Farmacêutica de
Fitoterápicos
Profa Dra Samanta Cardozo Mourão
Universidade Federal Fluminense
Faculdade de Farmácia
Departamento de Tecnologia Farmacêutica

2. Fitoterápicos: medicamentos obtidos a partir de plantas
medicinais.
derivados de droga vegetal (extrato, tintura,
óleo, cera, exsudato, suco, e outros)
Introdução
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins
de diagnóstico
•Qualidade
•Eficácia
•Composição padronizada
•Segurança

3. Eficácia e a segurança
•levantamentos etnofarmacológicos,
•documentações tecnocientíficas em bibliografia e/ou
•publicações indexadas e/ou
•estudos farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos e
clínicos.
Introdução
Qualidade
•controle das matérias-primas,
•do produto acabado,
•materiais de embalagem,
•formulação farmacêutica
•estudos de estabilidade.
•Técnicas de produção
•Formulação e FF
•Controle de qualidade.
F
i
t
o
t
e
r
á
p
i
c
o
s
tecnologia

4. Registro de medicamentos fitoterápicos
RDC 14/10 -
registro
RDC 140/03
Port 110/97
RDC 333/03
RE 01/05
RE 899/03
IN 5/10 – lista RB
IN 5/08 – registro
simplificado
RE 90/04 – estudo de
toxicidade pré-clinica
RE 91/04 – pós-registro
RDC 13/13– BPF tradicionais
IN 14/13 – BPF insumo

5. Rev. Bras. Farmacogn.
18(2): Abr./Jun. 2008

6. • Característica do mercado de Fitoterápicos
(produção)
• No mundo
• US$ 21,7 bi/ano
• No Brasil
• US$ 160 mi/ano (estimativa)
• Crescimento de venda
• 15% ao ano – fitoterápicos
• 4% ao ano – produtos sintéticos
Dados: Febrafarma, 2007
Mercado

7. • centralizado
2%
6%
8%
62%
22%
Empresas detentoras de registro de
Fitoterápicos , por Região
Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul
2%
4%
4%
57%
33%
Registro de Fitoterápicos, por Região
Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul
Rev Bras de Farmacognosia, 18(2): 314-319, Abr/Jun 2008
Mercado

8. • Maytenus ilicifolia (Espinheira – Santa)
• Mikania glomerata (Guaco)
• Cynara scolymus (Alcachofra)
• Schinus terebenthifolius (Aroeira)
• Rhamnus purshiana (Cáscara Sagrada)
• Harpagophyttum procumbens (Garra do diabo)
• Glycine max (isoflavonas)
• Uncaria tomentosa (Unha de Gato)
• Mentha piperita (Hortelã)
• Aloe vera (Babosa)
• Salix alba (Salgueiro)
• Plantago ovata (Plantago)
Fitoterápicos - SUS

9. Desenvolvimento
Etapa Objetivos Métodos
Estudos botânicos Identificação da espécie
vegetal
Análise das características
anatômicas e morfológicas
Estudos agronômicos Otimização da produção de
biomassa e constituintes
ativos
Estudos de
micropropagação,
melhoramento genético
inter-relações ecológicas,
beneficiamento e
armazenagem
Estudos químicos Identificação e caracterização
da espécie vegetal
Isolamento, elucidação
estrutural e identificação de
constituintes importantes
Estudos de atividade
biológica
Caracterização da atividade
farmacológica e toxicológica
dos derivados extrativos,
frações ou substância
bioativas
Estudos in vitro e in vivo
Desenvolvimento de
metodologias
analíticas
Avaliação da qualidade do
produto fitoterápico nas
etapas do ciclo de produção
Métodos químicos, FQ e
tecnológicos (farmacopeias
e literatura técnico-científica
Estudos de
formulação
Seleção de adjuvantes,
método extrativo, processos
de produção de FF
Delineamento experimentais

10. Desenvolvimento
Processamento do material vegetal
 Cultivo e colheita da droga Vegetal
 Secagem
 Estocagem
 Moagem ou redução de tamanho
 Extração
 Filtração / clarificação
 Concentração: eliminação parcial do solvente
 Secagem: obtenção extrato seco

11. Cultivo e colheita
•Produção abundante e homogenea de MP
•Preservação da espécie e biodiversidade
•Otimização da biomassa e ativos
•Redução de extrativismo e extinção
•Sustentabilidade
Qualidade  atendimento de especificações
botânicas, agronômicas fitoquímicas
Sazonalidade
Desenvolvimento da planta
Maior biomassa
Maior quantidade de ativo

12. Pós-colheita
•Inspeção visual
•Limpeza e descontaminação
•Rendimento
•Separação manual
•Secagem, armazenamento, transporte

13. Secagem
•Ao ar livre

14. Secagem
•Estufas

15. Moagem
 Mecanismo de redução
◦ Corte / impacto / atrito
 Equipamentos utilizados
◦ Moinhos de facas
 Para folhas, talos, cascas e raízes
◦ Moinhos de martelo
 Para drogas friáveis , contém resinas
◦ Moinhos de discos
 Extratos secos, frutos dessecados, sementes

16. Moinho de martelo
Martelo fixo
Martelo oscilante
Moagem

17. Classificação 100 % das particulas passam no
tamis de
No máximo 40 % das particulas
passam no tamis de
Grosso 1,70 mm 0,355 mm
Moderadamente grosso 0,710 mm 0,250 mm
Semi fino 0,355 mm 0,180 mm
Fino 0,180 mm ----
Finíssimo 0,125 mm ----
Classificação dos pós
Farm Bras IV, 1988
Moagem

18. Extração
Métodos
 Maceração
 Infusão
 Digestão
 Decocção
 Percolação
 Extração por contra-corrente

19. Processo extração:
•Molhagem, penetração e intumescimentos
•Lixiviação da substâncias na superfície e dissolução das
substâncias no interior das células e difusão afinidade química
Fatores:
•Tamanho e AS da partícula
•Porosidade
•Composição (viscosidade)
•Agitação
•Temperatura
•Solvente
Extração

20. Extração
Extração
Filtração / Clarificação
Concentração
Secagem (extrato seco)
◦ Aumentar o teor de sólidos para:
 Alcançar um determinado teor
de resíduo seco;
 Fabricar extratos moles;
 Etapa preliminar para fabricação
dos extratos secos

21. Secagem
Método Fundamento
Secagem por
aspersão
Transferência de calor por convecção à alta
temperatura para líquido de alimentação
na forma de gotículas
Secagem em estufas Longo tempo de exposição à temperatura
de 40oC
Liofilização Congelamento  sublimação da água
Microondas Frequencia de 2400-2500 MHz sob pressão
reduzida

22. Secagem
◦ Dispersão do fluido em gotículas;
◦ Contato das gotículas com ar aquecido;
◦ Evaporação do solvente e formação da partícula sólida
Secagem por aspersão

23. Secagem
Secagem por aspersão

24. Secagem
Secagem por aspersão - Variáveis
•Velocidade de aspersão
•Pressão de aspersão
•Viscosidade da solução
•Teor de sólidos
•Material de carga
•Temperatura de entrada
•Temperatura de saída

25. Soluções extrativas
Obtidas pela dissolução parcial de uma droga de composição
heterogênea em um determinado solvente
•Extrato fluido
•Tintura
•Alcoolatos
•Xarope base
•Preparação semi-sólida (gel,
creme, pomada)
concentração
•Extrato mole
•Preparação semi-sólida (gel,
creme, pomada)
secagem
•Extrato seco
•Solução
•Cápsulas
•Comprimidos
•Comprimidos revestido
Desenvolvimento de formas farmacêuticas

26. Desenvolvimento de formas farmacêuticas
Obtenção a partir de extratos padronizados
Padronização: especificar determinada composição de marcadores
químicos no extrato
Extratos Nomenclatura Solvente Estabilidade
Líquidos Infuso Água Baixa FQ e microbiológica
Decocto
Macerado Etanol ou misturas
hidroalcóolicas
Capacidade conservante
relacionada ao grau alcóolico,
reações oxidação, hidrólise e
precipitação
Turbolizado
Percolado
Tintura
Alcoolato
Extrato fluido
Sucos Baixa FQ e microbiológica
Semi-
sólidos
Extrato mole Água e/ou
residuos de outros
solventes
Fraca FQ e microb., dificuldade
no manuseio e incorporação
Sólidos Extrato ou
produto seco
Alta FQ e microbiológica,
vantagens no manuseio e
incorporação

27. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas
Xaropes /soluções
Preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, concentradas
de açúcar ou de outra substância que o substitua com ou
sem acréscimo de flavorizantes e ativos
•Conservante
•Edulcorante
•Viscosidade elevada
•Constante dielétrica =
60
•Densidade 1,31 -1,32
Propriedades:
•Extrato
•Adjuvantes: conservantes,
aromatizantes,
acidulantes, edulcorantes
•Veículo
Formulação:

28. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas
•Efeito de excipientes (doadores de viscosidade)
•Estudo de solubilidade
Desenvolvimento e caracterização:
•Aspectos visuais (ausência precipitados)
•pH
•Comportamento reológico
•Análise de teor (marcador)
•Atividade biológica
Estudo estabilidade

31. EFFECT OF pH AND VISCOSITY-INCREASING AGENTS ON
SHAMPOO´S PROPERTIES CONTAINING PLANT EXTRACT
KALLEMBACK, R.M.[1], PINHEIRO, D.A..[1], MOURÃO S. C.[1]
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8
Viscosidade(mPas)
Concentração NaCl (%)
5
5,5
6
5E
5,5E
6E

32. Solução: cada 15 mL da solução contêm: Extrato
hidroalcoólico de Aesculus hippocastanum – sementes
...................................... 4,0 mL
(Padronizado em 10mg/mL (1%) de escina)
Excipientes: sorbitol 70%, aroma de avelã, sacarina sódica,
corante caramelo tipo c, metilparabeno, propilparabeno, álcool
etílico 96º GL, água purificada

33. Cada mL de xarope contém:
Hedera helix, extrato seco de folhas.................................. 15 mg*
excipientes ................................................................ q.s.p. 1 mL
* equivalente a 1,50 mg de hederacosídeo C.
Excipientes: sorbitol, benzoato de sódio, sorbato de potássio, ácido
cítrico, goma xantana, glicerol, aroma
natural de cereja, água deionizada.

34. COMPOSIÇÃO
Cada 5ml contém:
Extrato hidroalcoólico de Mikania glomerata. .................0,5ml*
Veículos q.s.p ............................................................5ml
(Sorbato de potássio e xarope de sacarose)
*equivalente a 0,175mg de cumarinas.
O xarope contém 1% de álcool.

35. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas
Semi-sólidos – uso tópico
•Pomadas (propriamente ditas) – quando são untuosas e
preparadas com excipientes gordurosos ou com polietilenoglicóis
•Cremes – quando são preparados com excipientes emulsivos A/O
ou O/A
•Géis – excipiente é um gel mineral ou orgânico
•Pastas – preparação espessa com elevada quantidade de pós
insolúveis
•Ceratos - quando contém uma porcentagem elevada de ceras
•Ungüentos – quando contém resinas
•Glicerados – excipiente é um gel de amido com um poliol como a
glicerina

36. Extrato fluido
Tinturas
Extrato seco
Alcoolaturas
Óleo essencial
Incorporados na forma de Soluções
Emulsões
suspensões
Levigados em
Propilenoglicol
Polietilenoglicol
Etanol
glicerina
Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

37. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas
Exemplos de estudos:
Planta Uso FF Referência
Aloe babadensis acne Creme e gel Lalla et al., 2001
Azardirachta indica acne Creme e gel Lalla et al., 2001
Calendulas
officinalis
Inflamação e
cicatrização
Unguento e
creme
Blumenthal, 1998; Brown
e Dattner, 1998
Cordia verbenacea inflamação creme Gregorio, 2006
Curcuma longa acne Creme e gel Lalla et al., 2001
Glaucium
grandiflorium
Inflamação e
analgesia
creme Morteza-Semnani et al,
2004
Glycyrriza glabra
Glycyrriza uralensis
Dermatite e
inflamação
Unguento e gel Akanatsu, et al, 1991
Mandevilla illustris Inflamação Creme e gel Zanella, 2005
Anogeissus latifolia Cicatrização pomada Govindarajan et al,2004

38. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas
•Efeito da base: gel, creme
•Efeito de excipientes: doadores de viscosidade, promotores
de permeação, emolientes
Desenvolvimento e caracterização:
•Aspectos visuais (ausência precipitados)
•pH
•Comportamento reológico
•Espalhabilidade
•Estudos de permeação
•Análise de teor (marcador)
•Atividade biológica
Estudo estabilidade

39. Desenvolvimento de base tópicas contendo extrato de Mandevilla illustris
Anelise Zanella, Rivaldo Niero, Marcia Maria de Sousa, Samanta Cardozo
Mourão
2004
Objetivo geral
Desenvolver e incorporar extrato de Mandevilla illustris em base
farmacotécnica de uso tópico e verificar a atividade
antiinflamatória, em modelo animal.
Objetivos específicos
Desenvolver formulações tópicas e incorporar o extrato de M.
illustris.
Avaliar características físico químicas das bases obtidas.
Verificar atividade antiinflamatória em modelo animal.

40. Teste de Solubilidade
Solvente
s
Extrato
de M.
illustris
Agitação no
Vortex a
temperatura
ambiente
Solúvel
Não
solúvel
 DMSO
 Etanol
 H2O
 Propilenoglicol
Solução de Tween
80® 5%
 Dipropilenoglicol
 PEG 400
 Álcool isopropílico
Solventes utilizados

41. Excipiente Creme
Proporção (%)
1 3
BHT 0,1 0,1
Cânfora - 3,2
Cera Lanette 12 12
EDTA 0,1 0,1
Mentol - 0,9
Nipagin 0,18 0,18
Nipazol 0,02 0,02
Oleato de decila 5 5
Transcutol CG® - 10
Água destilada q.s.p. 100 100
Excipiente Gel
Proporção (%)
1 3
Cânfora - 3,2
Carbopol EDT 2020 1,5 1,5
Mentol - 0,9
Nipagin 0,1 0,1
Propilenoglicol 5 5
Transcutol CG® - 10
Água destilada q.s.p. 100 100
•aspectos visuais;
• pH;
•estabilidade após estresse mecânico;
•viscosidade

42. Avaliação anti-inflamatória – método Edema de Orelha com óleo de Cróto
A orelha direita de
cada animal foi
medida com o
aparelho Micrômetro
digital
foram aplicados 0,5 g
das preparações testes
após 30’
Animas foram tratados
topicamente 20 L de óleo
de Cróton (2,5% v/v em
acetona) na orelha direta e
após 6h
*
espessura da orelha
direita foi medida
novamente
Os resultados foram obtidos pela
diferença entre os valores obtidos
antes e depois do tratamento
* os animais foram sacrificados por
deslocamento cervical

43. 0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
base (controle) base + 1%
EHA
base + 3%
EHA
base + 5%
EHA
base + 0,1%
dexam
creme sem adj
creme com adj
gel sem adj
gel com adj

44. Atividade anti-inflamatória  edema de pata
Atividade analgésica  teste da formalina

45. COMPOSIÇÃO
Cada grama de gel contém:
Gel mucilaginoso de Aloe vera L. (3% polissacarídeos totais) ...50,00 mg
(Equivalente à 1,50 mg de polissacarídeos totais)
Excipientes: carbopol, corante amarelo, glicerina, mentol, metilparabeno,
trietanolamina, água de osmose

46. Cada g de creme de ACHEFLAN contém:
Cordia verbenacea DC. (óleo essencial) ................... 5,0 mg
Excipientes: álcool cetoestearílico, éter dicaprílico, HMTCH
esqualeno, carbonato de dicaprilil, glicerol, metilparabeno,
propilparabeno, edetato dissódico diidratado e água
purificada.
O óleo essencial está padronizado em 2,3 – 2,9% de alfa-
humuleno

47. Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas
Pós
Granulados
ComprimidosCápsulas
Comprimidos
revestidos
Extrato seco

48. Preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro de
natureza, forma e dimensões variadas, contendo substâncias
medicinais sólidas, pastosas ou líquidas.
Cápsulas
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas
 Cápsulas gelatinosas
 Duras (two-piece)
 Moles (one-piece)

49. Granulados
Forma obtida por agregação / aglomeração de partículas sólidas
primárias
•Melhora fluxo
•Melhora compressibilidade
•Reduz poeira
•Melhora dispersabilidade
•Melhora uniformidade
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

50. AGREGAÇÃO DESAGREGAÇÃO
AGENTE DE GRANULAÇÃO
METODOLOGIA
Meio líquido VIA ÚMIDA
Pressão VIA SECA
AGENTE DE GRANULAÇÃO
METODOLOGIA
Meio lMeio lííquidoquido VIAVIA ÚÚMIDAMIDA
PressãoPressão VIA SECAVIA SECA
MISTURA
DE
PÓS
GRANULADO GRANULADO
MASSA
AGLOMERADA
REDUÇÃO
AGREGAÇÃO DESAGREGAÇÃO
AGENTE DE GRANULAÇÃO
METODOLOGIA
Meio líquido VIA ÚMIDA
Pressão VIA SECA
AGENTE DE GRANULAÇÃO
METODOLOGIA
Meio lMeio lííquidoquido VIAVIA ÚÚMIDAMIDA
PressãoPressão VIA SECAVIA SECA
MISTURA
DE
PÓS
GRANULADO GRANULADO
MASSA
AGLOMERADA
REDUÇÃO
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

51. Comprimidos
•Preparações sólidas obtidas pela compressão de volumes
uniformes de partículas
•Rendimento de processo e estabilidade  produção
industrial
•Diferentes tipos
•Biodisponibilidade
•Controle da liberação
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

52. Substancia(s) ativa(s) Adjuvantes
mistura
compressão
granulação
mistura
Esquema geral de obtenção comprimidos
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

53. Adjuvantes
Tipo de adjuvante Exemplos
Material de
enchimento
Lactose, sacarose, glicose, manitol,
sorbitol, fosfato de cálcio, celulose
Desintegrante Amido, celulose, crospovidona,
amido glicolato de sódio, CMC Na
Aglutinante úmido Gelatina, PVP, derivados de celulose
(HPMC), PEG, sacarose, amido
Aglutinante seco Celulose, metilcelulose, PVP, PEG
Deslizante Sílica, estearato de magnésio, talco
Lubrificante Estearato de magnésio, ácido
esteárico, PEG, LSS Na
Antiaderente Estearato de magnésio, talco
Tipo de comprimido
Ativo
Processo

54. Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas
Comprimidos revestidos
Por que revestir?
• Proteção do fármaco
• Proteção da mucosa
• Mascarar sabor
• Auxiliam identificação do produto
• Facilidade de deglutição
• Resistência mecânica adicional
• Revestimentos peliculados funcionais

55. Classificação
PROCESSO
 Tipos de revestimento:
• Com açúcar (drageamento)
• Com filmes poliméricos (revestimento pelicular)
• Compressão (múltipla compressão)
PRODUTO
• Finalidade do revestimento:
– Revestimento entérico (drágeas e peliculados)
Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas
Polímeros filmógenos
•Polimetacrilatos
•Etolose
•Hipromelose
•Copolímeros de polivinilacetato - povidona

56. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas
•Obtenção extrato seco: temperatura, fluxo, adjuvante de secagem
(tipo e concentração)
•Efeito de excipientes: diluentes, aglutinantes, desintegrantes,
lubrificantes, polímero de revestimentos
•Processo
Desenvolvimento e caracterização:
•Tamanho de partícula
•Fluxo
•Porosidade
•Compressibilidade
•Características físicas
•Liberação/dissolução
•Análise de teor (marcador)
•Atividade biológica

57. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas
Exemplos de estudos:
Planta Estudo Referência
Rauwolfia vomitoria Efeito do
aglutinante sobre o
fluxo
Onunkwo e Udeala (1995)
Phyllanthus niruri Formulação Couto (2000)
Hypericum perforatum Efeito lubrificante e
força de
compactação
Effelkraut-Gottanka et al.
(2002)
Harpagophytum
procumbens
Força de
compressão,
adjuvantes
Plaizer-Vercamen e Bruwier
(1986)
Passiflora incarnata L. Adjuvantes e
extrato seco
Gonzalez-Ortega (1993)
Maytenus ilicifolia Efeito da
compactação em
rolos
Soares et al(2005)

59. Dureza
Desintegração
Friabilidade

60. Cada cápsula contém:
Extrato seco de Aesculus hippocastanum a 20% de Escina
............................................................ 300mg
(padronizado em 60mg de escina).
Excipientes: celulose + lactose, celulose microcristalina,
croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de
silício

61. Cada comprimido revestido contém:
Extrato seco de Aesculus hippocastanum L. à 20% de
escina............................................................250 mg
(equivalente a 50 mg de escina)
Excipientes: dióxido de silício, cellactose, lactose
monoidratada, polivinilpirrolidona, croscarmelose
sódica, álcool etílico, estearato de magnésio, copolímero
básico metacrílico E100, talco, dióxido de
titânio, corante lacca alumínio vermelho nº 6, corante lacca
alumínio azul nº 2, polietilenoglicol 6000,
álcool isopropílico, água de osmose.

62. Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas
Estudos em andamento
Maytenus ilicifolia
Rhamnus purshiana
Salix alba
Uncaria tomentosa
•Otimização características do
extrato seco
•Co-processados
•Obtenção de comprimidos

63. Referências
ANSEL, H.C et al., Farmacotécnica: formas farmacêuticas & sistemas de liberação de
farmácia. 6. ed. São Paulo: Premier, 2000.
CHAVES, J.S. et al. Planta Med, 74, 1678–1683, 2008.
COUTO, A.G. et al. In: Farmacos e Medicamentos: uma abordagem multidisciplinar,
BRESOLIN, T.M.B. e CECHINEL-FILHO, V. Santos: São Paulo, 2010, cap. X.
CUNHA, A.M. Phytomedicine, 17(1):37-41, 2009
FUNARI, C.S.; FERRO, V.O. Rev Bras Farmacog, 15 (2), 178-182, 2005
KOPLEMAN, S.H.;AUGSBURGER, L.L AAPS PharmSci 3(4) article 26 2001.
LALLA, J.K. et al. J Ethnopharmacol 78, 99–102, 2001.
MELO, C.B. et al. Braz J Pharmacog, 17(4): 514-520, 2007
MISHRA, A.K. et al. Sci Pharm, 80, 669–683 , 2012.
OLIVEIRA, A.P. et al. BLACPMA , 9 (3), 206-211, 2010.
OYEDELE, A.O. et al. Phytomedicine, 9(3):259-62, 2002.
RATES, S.M.K. Toxicon, 39, 603-613, 2001.
RAZUL, A. et al. Pharmazie, 67(1):54-8, 2012.
SARAF, S. et al. Cosmet Sci, 63(2):119-31, 2012.
SONAGLIO, D. et al. Farmacognosia: da planta ao medicamento, SIMÕES, C.M.O. et al.,
UFRGS/UFSC: Porto Alegre/Florianopólis, 2003, cap 13.
ZANELLA, A.H. Monografia (Graduação). Brasil, Universidade do Vale do Itajaí, 2005
OBRIGADA !!!