1. 12.a edición LANGMAN
LANGMAN
12.a edición
T.W. Sadler T.W. Sadler LANGMAN
Langman Embriología médica abarca la información que los estudiantes de medicina,
enfermería y ciencias de la salud necesitan conocer. El texto está altamente valorado
como recurso para la enseñanza y el aprendizaje gracias a los cuadros de correlación
clínica, los resúmenes, los problemas para resolver, las ilustraciones y las imágenes
clínicas. El estilo de redacción es claro y conciso, lo que resulta accesible para los
estudiantes y relevante para los profesores. El material en línea incluye Simbryo, un
programa de animación que muestra los procesos, los órganos y los sistemas en desa-
rrollo en los embriones humanos.
CARACTERÍSTICAS DESTACADAS:
• En esta edición se incluyen nuevos casos clínicos y un amplio glosario de tér-
minos clave, además de ilustraciones con nuevo color para mejorar su aspecto
y reubicadas para contribuir en la comprensión del texto; cuando se consideró
necesario, se les dio aspecto de tres dimensiones.
• Las correlaciones clínicas proveen de información sobre los defectos en el
nacimiento y otros conceptos directamente relacionados con la cuestión em-
briológica.
• La investigación actual y la cobertura detallada de la regulación y la señali-
zación molecular, los sistemas cardiovascular y digestivo, y las extremidades
aumentan la relevancia clínica del texto.
• Incluye un capítulo en el que se trata la biología molecular.
• Se han actualizado los sistemas en los capítulos. Así, por ejemplo, el corazón y
el intestino incorporan nuevos hallazgos provenientes de la investigación.
• Los resúmenes finales de cada capítulo, los problemas para resolver, y el apén-
dice con respuestas detalladas destacan los elementos clave de cada y permi-
ten la autoevaluación y la revisión.
RECURSOS ADICIONALES EN thePoint*
Animaciones Symbrio, preguntas de repaso y autoevaluación, presentaciones en power
point, apuntes y un banco de imágenes. T.W. Sadler
12.a edición
ISBN: 978-84-15419-83-9
TM
9 788415 419839
3. Períodos de susceptibilidad
a
los teratógenos (teratogenia)
0-2 semanas DISCO EMBRIONARIO
FECUNDACIÓN VISTA DORSAL
Membrana
Generalmente bucofaríngea
no sensible
La tasa de letalidad Epiblasto
puede ser elevada Hipoblasto
Línea primitiva
CARA DORSAL
DEL EMBRIÓN
Membrana
3-8 semanas
bucofaríngea
Período de gran
sensibilidad
Células
prenotocordales Cada sistema
Nódulo
primitivo de órganos tendrá un período
Línea de sensibilidad máxima
primitiva
Dedos
de los pies
MEMBRANAS FETALES
EN EL TERCER MES
9-38 semanas
Placenta
Disminución de la sensibilidad
Período de maduración
funcional
Cavidad amniótica
RIESGO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS INDUCIDAS
Aumento del riesgo
Parto
0 3 5 8 38
Período embrionario Período fetal
Semanas de gestación
4. El desarrollo embrionario día a día
Día 1 Fecundación Día 2 Fase de dos células Día 3 Mórula Día 4 Blastocito incipiente
Día 8 Implantación Día 9 Trofoblasto con Días 10-11 Embrión en el útero 10-11 días después de la ovulación
lagunas Maduración del folículo Ovulación Cuerpo Cuerpo lúteo
Vasos sanguíneos lúteo del embarazo
Lagunas engrosados
trofoblásticas
Embrión implantado
Inicio de la implantación Glándula
Estrato compacto
Citotro- Estrato
foblasto esponjoso
Epiblasto Hipoblasto Saco
vitelino Estrato
basal
Membrana
Coágulo de fibrina exocelómica
Día 15 Establecimiento Día 16 Gastrulación: Día 17 El epiblasto forma Día 18 Disco embrionario
de la lateralidad formación de las capas las capas germinales trilaminar
germinales
Nódulo
FGF8 primitivo Línea
Nodal Nodal primitiva Ectodermo Mesodermo
Lefty-2
PITX2
Lefty-1 Notocorda
Nodal
(SHH, T) Nódulo
Snail
primitivo Endodermo
Línea Notocorda
Nódulo Células mesodérmicas
(FGF-8) primitiva invaginándose
Día 22 El tubo neural Día 23 Cierre del tubo Días 24-25 Continúa la formación de vellosidades
empieza a cerrarse neural en la placenta
Neuroporo
Pliegue neural anterior
Sincitiotrofoblasto Núcleo mesodérmico Capilar velloso
Protuberancia Protuberancia
pericárdica pericárdica
Placoda auditiva
Somita
Borde cortado
Citotrofoblasto
Borde cortado del amnios A Vellosidad B Vellosidad C Vellosidad
del amnios primaria secundaria terciaria
Neuroporo
posterior
Día 29 Yemas de los brazos Día 30 Desarrollo de la cara Día 31 Desarrollo del Día 32 Embrión en la
y las piernas intestino cavidad coriónica
Vellosidades
Prominencia Cubierta
frontonasal Yema
pulmonar citotrofo-
Placoda blástica
nasal externa
Intestino
Prominencia anterior Placa
maxilar coriónica
Arco
mandibular Intestino Cavidad
medio coriónica
Cloaca
Intestino posterior
Decidua capsular
Día 36 Hernia umbilical Día 37 Desarrollo de la cara Día 38 Desarrollo Día 39 Derivados
fisiológica del músculo endodérmicos
Miotomas
occipitales Músculos de los Bolsas
arcos faríngeos faríngeas
al s
ic a
Músculos
es
rv om
Prominencia C1
nasal lateral del ojo
ce iot
M
Prominencia
nasal medial IVIII
Ojo II
Prominencia I
maxilar
Miotomas
T1
torácicos
superior
Prominencia Surco
maxilar inferior nasolagrimal Vejiga
urinaria
Día 43 Cartílagos de las Día 44 Desarrollo de la cara Día 45 Tabiques Día 46
extremidades y radios conotruncal y ventricular Decidua basal
Corion
digitales Válvulas
Decidua
parietal
frondoso
Pubis Aorta pulmonares
Cavidad Cavidad
Tibia Aurícula coriónica amniótica
derecha
Saco
Ilion Ojo Decidua vitelino
Fémur Orificio capsular Cavidad
Peroné tricúspide uterina
Surco
nasolagrimal Corion liso
Cartílagos tarsales Filtrum
Tabique interventricular
5. El desarrollo embrionario día a día
Día 5 Blastocito tardío Días 6-7 Acontecimientos de la primera semana:
Epitelio
uterino Estroma uterino
de la fecundación a la implantación
30 h
Período de 4 3 días
duplicación
del ADN 5
3 6
Células Cuerpo lúteo
Cavidad del
trofo-
blásticas
7 4 días 1.ª semana
blastocito
4,5-5 días
del desarrollo
8
12-24 h 2
Embrioblasto 1 Folículo preovulatorio 5,5-6 días
Fimbria 9
Miometrio
Masa celular externa
o trofoblasto Perimetrio Endometrio
Día 12 Fecundación Día 13 Se inicia la Día 14 Disco embrionario:
circulación uteroplacentaria vista dorsal
Vellosidades primarias
Membrana
Borde cortado bucofaríngea
Cavidad del amnios
amniótica 2.ª semana
Saco
vitelino
del desarrollo
Placa
coriónica Pared
Línea del saco
Cavidad primitiva Hypoblasto
Epiblasto vitelino
coriónica
Saco vitelino Mesodermo
extraembrionario
Día 19 Inducción del SNC Día 20 Neurulación: los Día 21 Sección transversal
Borde cortado pliegues neurales se elevan de la región de un somita
del amnios Pliegue neural
Mesodermo Somita
Borde cortado intermedio
del amnios
Placa
neural
Surco
3.ª semana
neural del desarrollo
Somita
Cavidad
Nódulo corporal
primitivo
Línea Línea
primitiva primitiva
Día 26 Arcos faríngeos Día 27 Día 28 Neurulación
presentes Edad aproximada Número completada
Arcos Placoda del Placoda auditiva
Neuroporo faríngeos (días) de somitas cristalino
anterior 1.º y 2.º
20 1-4
21 4-7
22 7-10 4.ª semana
23 10-13 Cresta
de la del desarrollo
24 13-17 extremidad
25 17-20
26 20-23
27 23-26
28 26-29
Neuroporo 30 34-35
posterior
Día 33 Anillo umbilical Día 34 Cúpula óptica y Día 35 Arcos y hendiduras
Amnios Cavidad coriónica placoda del cristalino branquiales
Cartílago
Saco vitelino de Meckel
Prosencéfalo
Pedículo Hendidura
de fijación faríngea 5.ª semana
del desarrollo
Arco
hioideo
Placoda
del cristalino Cúpula óptica Arco
mandibular
Día 40 Montículos Día 41 Formación del Día 42 Formación de los
auriculares tabique auricular Áreas de muerte celular dedos
Septum secundum Septum primum
Montículos
auriculares
AI
AD 6.ª semana
3 del desarrollo
2 4
1 5
6 VI
VD
Tabique interventricular
Día 47 Genitales externos Día 48 Prominencias Día 49 Dedos presentes,
Tubérculo faciales fusionadas formación de los párpados
genital
Protuberancia
genital
Prominencia 7.ª semana
Pliegue
del desarrollo
nasal lateral
uretral Prominencia
nasal medial Ojo
Prominencia
maxilar superior
Prominencia Surco
maxilar inferior nasolagrimal
Pliegue
anal
6. L A N G M A N
Embriología médica
12.ª EDICIÓN
T.W. Sadler, Ph.D.
Consultant, Birth Defects Prevention,
Twin Bridges
Madison County, Montana Adjunct
Professor of Pediatrics
University of Utah
Visiting Professor of Embriology
East Tennessee State University
Quillen School of Medicine
Ilustraciones
Jill Leland
Imágenes
Susan L. Sadler-Redmond
Microfotografías
Kathy Tosney
Ecografías
Nancy Chescheir
Hytham Imseis
7. P R E F A C I O
T odos los estudiantes se verán relacionados
con el embarazo, a través de su madre por
su permanencia en el útero, aunque no ne-
cesariamente estuvieron en él, o bien la relación
con otra persona. Como profesionales de la salud
esta información, el material se ha incrementado y
actualizado en esta edición.
Genética: Debido al rol cada vez más importante
de la genética y la biología molecular en la embrio-
logía y en el estudio de las anomalías congénitas, se
alguna vez interactuarán con mujeres en edad de discuten sus principios básicos. El primer capítulo
procrear o que pueden estar embarazadas, quien tie- ofrece una introducción a las vías moleculares y
ne hijos propios, tal vez una amiga. En cualquier define los términos clave de la genética y la biología
caso, el embarazo y el parto son importantes para molecular. Por tanto, a lo largo del texto, se identi-
todos nosotros, desafortunadamente estos procesos a fican y analizan las principales vías de señalización y
menudo culminan en negativo. Por ejemplo el 50% genes que regulan el desarrollo embrionario.
de todos los embriones son abortados espontánea- Extensas ilustraciones: Las casi 400 ilustraciones
mente. Adicionalmente, la prematuridad y defectos sirven para mejorar la comprensión del texto; entre
congénitos son las principales causas de la mortalidad ellas destacan nuevos dibujos a cuatro colores, micro-
infantil y los mayores contribuyentes en casos de fotografías electrónicas e imágenes clínicas.Asimismo,
discapacidad. Afortunadamente, las nuevas estrategias se han agregado imágenes a color de casos clínicos
pueden mejorar los resultados del embarazo, los pro- para reforzar las secciones de correlaciones clínicas.
fesionales de la salud tienen un papel importante que Resumen: Al final de cada capítulo hay un resu-
desempeñar en la aplicación de estas iniciativas. Sin men a modo de revisión de los puntos clave descritos
embargo, el conocimiento básico de la embriología con mayor detalle a lo largo del capítulo. Los térmi-
es esencial para su éxito, con este conocimiento cada nos clave se destacan y se definen en estos resúmenes.
profesional de la salud puede mejorar su desempeñar Resolución de problemas: Los problemas
en el suministro de bebés más saludables planteados analizan la capacidad del alumno al
Para lograr el objetivo de proporcionar la base momento de aplicar la información tratada en un
de comprensión de la embriología y de su relevan- capítulo en particular. Al final del libro, en el apén-
cia clínica Langman. Embriología Médica conserva su dice, se proporcionan las respuestas detalladas.
enfoque único, combinando economía de texto con Glosario: Al final del libro se incluye un extenso
excelentes diagramas e imágenes clínicas. Se destaca glosario de términos clave para una consulta rápida.
la importancia clínica de la asignatura proporcio- Sitio Web thePoint: Este sitio ofrece para
nando numerosos ejemplos del resultado de eventos alumnos y profesores todas las imágenes del libro en
anormales embriológicos. Las siguientes caracterís- línea, banco interactivo de preguntas tipo USMLE
ticas pedagógicas y actualizaciones en la 12a edición y animaciones Simbryo que demuestran los eventos
ayudan a facilitar el aprendizaje del estudiante. embriológicos normales y los orígenes de algunos
Organización del material: Langman. Em defectos congénitos. Simbryo ofrece seis módulos de
briología médica se organiza en dos partes. La pri- animación vectorial en tres dimensiones para ilus-
mera proporciona una visión global de las etapas trar los complejos aspectos de la embriología. Los
tempranas del desarrollo, desde la gametogénesis y módulos incluyen una visión general de las etapas
a través de todo el período embrionario. En este normales de la embriogénesis temprana, además del
apartado también hay capítulos sobre el desarro- desarrollo de la cabeza, el cuello, el genitourinario y
llo placentario y fetal, se incluyen los capítulos de de los sistemas cardiovascular y pulmonar.
la placenta y el desarrollo fetal, así como diagnóstico El material didáctico para los profesores también
prenatal y anomalías congénitas. La segunda parte se proporcionará en la forma de un banco de imá-
del texto proporciona una descripción de los pro- genes y una serie de conferencias sobre los temas
cesos fundamentales de la embriogénesis para cada más importantes de la embriología presentados en
sistema de órganos. PowerPoint acompañados con notas.
Consideraciones clínicas: Además de describir Espero que esta edición de Langman. Embriología
acontecimientos normales, cada capítulo contiene médica constituya un recurso excelente para el apren-
consideraciones clínicas en cuadros destacados. Este dizaje de la embriología y su importancia clínica. En
material está diseñado para demostrar la importan- conjunto, el libro de texto y el sitio web, thePoint,
cia clínica de la embriología y de la comprensión están diseñados para proporcionar un uso fácil y
de eventos clave de desarrollo como primer paso enfoque innovador para la comprensión de temas.
para mejorar los resultados del parto y lograr que
los bebés sean más saludables. Los cuadros clínicos T.W. Sadler
y descripción de casos se utilizan para proporcionar Twin Bridges, MT
viii
8. Í N D I C E D E C A P Í T U L O S
Prefacio viii Capítulo 6 / De la tercera a la octava
Introducción / Embriología: Relevancia Clínica semana: el período embrionario 63
y Perspectiva Histórica xii Derivados de la capa germinal ectodérmica 63
Derivados de la capa germinal mesodérmica 70
Parte I
Derivados de la capa germinal endodérmica 78
Modelación del eje anteroposterior: regulación
Embriología general 01 mediante genes de la homeosecuencia 81
Aspecto externo durante el segundo mes 81
Capítulo 1 / Introducción a la señalización
y la regulación moleculares 3 Capítulo 7 / El tubo digestivo
y cavidades corporales 86
Transcripción de los genes 3
Otros reguladores de la expresión genética 5 Un tubo sobre un tubo 86
Inducción y formación de los órganos 5 Formación de la cavidad del cuerpo 87
Señalización celular 6 Membranas serosas 88
Diafragma y cavidad torácica 90
Capítulo 2 / Gametogénesis: Formación del diafragma 92
transformación de las células germinales
en gametos femeninos y masculinos 10 Capítulo 8 / Del tercer mes al nacimiento:
el feto y la placenta 96
Células germinales primordiales 10
Teoría cromosómica de la herencia 11 Desarrollo del feto 96
Cambios morfológicos durante la maduración Membranas fetales y placenta 100
de los gametos 21 Corion frondoso y decidua Basalis 102
Estructura de la placenta 103
Capítulo 3 / Primera semana Amnios y cordón umbilical 107
del desarrollo: de la ovulación Cambios que experimenta la placenta al final
a la implantación 29 del embarazo 108
El ciclo ovárico 29 Líquido amniótico 109
Fecundación 32 Membranas fetales en los gemelos 110
Segmentación 37 Parto (nacimiento) 115
Formación de los blastocitos 37
Capítulo 9 / Anomalías congénitas
El útero en el momento de la implantación 39
y diagnóstico prenatal 117
Capítulo 4 / Segunda semana Anomalías congénitas 117
del desarrollo: el disco germinativo Diagnóstico prenatal 125
bilaminar 43 Tratamiento fetal 128
Día 8 43
Día 9 43
Días 11 y 12 44 Parte II
Día 13 46
Embriología basada
Capítulo 5 / Tercera semana en sistemas 131
del desarrollo: el disco germinativo
trilaminar 51 Capítulo 10 / Esqueleto Axial 133
Gastrulación: formación del mesodermo Cráneo 133
y el endodermo embrionarios 51 Vértebras y columna vertebral 142
Formación de la notocorda 51 Costillas y esternón 144
Establecimiento de los ejes corporales 52
Establecimiento del mapa de destinos celulares
durante la gastrulación 57
Crecimiento del disco embrionario 57
Continuación del desarrollo del trofoblasto 59
ix
9. x Índice de capítulos
Capítulo 11 / Sistema muscular 145 Hendiduras faríngeas 268
Musculatura estriada 145 Regulación molecular de desarrollo facial 268
Inervación de los músculos esqueléticos axiales 146 Lengua 273
Músculo esquelético y tendones 148 Glándula tiroidea 274
Regulación molecular del desarrollo Cara 275
de los músculos 148 Segmento intermaxilar 278
Patrón muscular 148 Paladar secundario 278
Musculatura de la cabeza 148 Fosas nasales 282
Musculatura de las extremidades 148 Dientes 283
Músculo cardíaco 149 Regulación molecular del desarrollo dental 285
Músculo liso 149 Capítulo 18 / Sistema Nervioso
Capítulo 12 / extremidades 151 Central 287
Crecimiento y desarrollo de extremidades 151 Médula espinal 288
Musculatura de extremidades 152 Cerebro 297
Regulación molecular del desarrollo cerebral 308
Capítulo 13 / Cardiovascular 162 Pares craneales 313
Sistema 162 Sistema nervioso autónomo 315
Establecimiento del campo cardiogénico 162
Capítulo 19 /Oído 321
Formación y posición del tubo de corazón 164
Formación del asa cardíaca 166 Oído interno 321
Regulación molecular del desarrollo cardíaco 169 Oído medio 324
Desarrollo del seno venoso 170 Oído externo 325
Formación de los tabiques del corazón 171 Capítulo 20 / Ojo 329
Formación del sistema conductor del corazón 185
Cúpula óptica y vesícula del cristalino 329
Desarrollo vascular 185
Retina, iris y cuerpo ciliar 331
Circulación antes y después del parto 195
Cristalino 333
Capítulo 14 / Sistema Respiratorio 201 Coroides, esclerótica y córnea 333
Formación de las yemas pulmonares 201 Cuerpo vítreo 333
Laringe 203 Nervio óptico 334
Tráquea, bronquios y pulmones 203 Regulación molecular del desarrollo del ojo 334
Maduración de los pulmones 205 Capítulo 21 / Sistema Tegumentario 339
Capítulo 15 / Sistema Digestivo 208 Piel 339
Divisiones del tubo intestinal 208 Pelo 341
Regulación molecular del desarrollo Glándulas sudoríparas 342
del tubo intestinal 209 Glándulas mamarias 342
Mesenterios 210
Parte III
Intestino anterior 211
Regulación molecular de la inducción hepática 219
Páncreas 221 Apéndice 345
Intestino medio 222
Intestino posterior 229 Respuestas a los problemas 347
Créditos de las figura 357
Capítulo 16 / Sistema Urogenital 232 Glosario de términos clave 361
Sistema urinario 232 Índice 371
Sistema genital 243
Capítulo 17 / Cabeza y Cuello 260
Arcos faríngeos 262
Bolsas faríngeas 266
10. Introducción
Embriología:
Importancia clínica
y perspectiva clínica
IMPORTANCIA CLÍNICA BREVE HISTORIA
DE LA EMBRIOLOGÍA
De una simple célula a un bebé en 9 meses; un pro-
ceso de desarrollo que representa una extraordinaria El proceso de evolución de una simple célula hacia
integración de fenómenos cada vez más complejos. el período de establecimiento de los primordios de
El estudio de estos fenómenos recibe el nombre los órganos (las 8 primeras semanas del desarrollo
de embriología y en este campo se incluye la in- humano) se denomina período de embriogénesis
vestigación de los factores moleculares, celulares y (a veces llamado período de organogénesis); la fase
estructurales que contribuyen a la formación de que sigue hasta el nacimiento recibe el nombre de
un organismo. Estos estudios son importantes por- período fetal, momento durante el cual continúa
que proporcionan conocimientos esenciales para la la diferenciación mientras el feto crece y gana peso.
creación de estrategias de asistencia sanitaria desti- Los enfoques científicos para el estudio de la em-
nadas a mejorar los resultados obstétricos. De esta briología han evolucionado a lo largo de centenares
manera, nuestra comprensión cada vez mayor de la de años. No es sorprendente que los planteamientos
embriología se ha traducido en nuevas técnicas pa- anatómicos dominaran las primeras investigaciones.
ra el diagnóstico y los tratamientos prenatales, en Las observaciones realizadas ganaron complejidad
procedimientos terapéuticos para evitar los proble- con los avances de los equipos ópticos y las técnicas
mas de esterilidad y en mecanismos para prevenir de disección. Los estudios comparativos y evolutivos
las anomalías congénitas, que son la primera causa entraron a formar parte de esta ecuación cuando los
de mortalidad infantil. Estas mejoras en la asistencia científicos compararon distintas especies y, de esta
sanitaria obstétrica y prenatal son importantes, no manera, empezaron a entender la progresión de los
sólo porque contribuyen a mejorar el éxito de los fenómenos del desarrollo.También se investigaron las
nacimientos, sino también por sus efectos posnatales proles con anomalías congénitas, que se compararon
a largo plazo. De hecho, las experiencias prenatales con organismos con patrones de desarrollo norma-
afectan tanto a nuestra capacidad cognitiva como a les. El estudio de las causas y los orígenes embrio-
las características de nuestro comportamiento; asi- narios de estas anomalías congénitas se denominó
mismo, factores maternos como el hábito tabáquico, teratología.
la nutrición, el estrés, la diabetes, etc., son un ele- En el siglo xx, la embriología experimental
mento importante en nuestra salud posnatal. Estas alcanzó su plenitud. Se diseñaron numerosos expe-
experiencias, combinadas con factores moleculares y rimentos para hacer un seguimiento de las células
celulares, también determinan nuestro potencial para durante el desarrollo y poder determinar sus lina-
desarrollar ciertas enfermedades propias del adulto, jes celulares. Estos enfoques incluían observaciones
como cáncer o enfermedades cardiovasculares. Por de embriones transparentes procedentes de tunica-
lo tanto, el desarrollo prenatal reviste consecuencias dos que contenían células pigmentadas que podían
diversas que afectan a nuestra salud tanto a corto observarse con un microscopio. Más tarde, se usaron
como a largo plazo, lo que convierte el estudio de la colorantes vitales para teñir las células vivas y rastrear
embriología y el desarrollo fetal en un tema impor- su destino. Aún más adelante, en la década de 1960,
tante para todos los profesionales sanitarios. Además, se emplearon marcadores radioactivos y técnicas de
con excepción de algunos especialistas, la mayoría de autorradiografía. Uno de los primeros marcadores
médicos y profesionales sanitarios alguna vez tendrán genéticos también apareció durante esta época con
que interactuar con mujeres en edad de procrear la creación de las quimeras pollo-codorniz. En estos
y, entonces, estarán mejor capacitados para influir estudios, células de codorniz, que poseen un patrón
positivamente sobre el éxito de estos procesos em- único de distribución de la heterocromatina alrede-
brionarios y sobre sus secuelas. dor del nucléolo, se injertaban en embriones de pollo
xii
11. Introducción Embriología: Importancia clínica y perspectiva clínica xiii
en fases de desarrollo iniciales. Al cabo de un tiempo, una o más de ellas estaban ausentes (amelia) o bien
se realizaba un estudio histológico de los embrio- carecían de los huesos largos, de manera que sólo una
nes hospedadores y se determinaba el destino de las mano o un pie estaban pegados al tronco (focomelia).
células de codorniz. Algunas variantes de esta técnica La relación entre el fármaco y las anomalías con-
incluían el desarrollo de anticuerpos específicos de génitas la identificaron independientemente dos
los antígenos de las células de codorniz que facilita- médicos clínicos,W. Lenz y W. McBride, y demostró
ron en gran manera la identificación de estas células. que el embrión y el feto eran vulnerables a facto-
El control del destino de las células con estas y otras res maternales que atravesaban la placenta. Pronto,
técnicas proporciona información muy valiosa sobre numerosos modelos animales que demostraban la
el origen de los distintos órganos y tejidos. relación entre los factores ambientales, los fárma-
Los experimentos con injertos también mostra- cos y los genes proporcionaron nuevas correlaciones
ron los primeros indicios de señalización entre teji- entre los acontecimientos que tienen lugar durante
dos. Un ejemplo de dichos experimentos es el injerto el desarrollo y el origen de las anomalías congénitas.
del nódulo primitivo, normalmente situado en el eje Actualmente, los estudios moleculares se han
corporal, en otra posición, lo que demostró que esta añadido a la lista de paradigmas experimentales usa-
estructura era capaz de inducir un segundo eje cor- dos para el estudio del desarrollo normal y anormal.
poral. En otro ejemplo, usando yemas de las extre- Numerosos mecanismos de identificación de célu-
midades en desarrollo, se observó que si una porción las mediante genes indicadores, sondas fluorescentes
de tejido de la zona axial posterior de una extremi- y otras técnicas de marcaje han mejorado nuestra
dad se injertaba en la zona anterior de una segunda capacidad para dibujar el mapa de los destinos celu-
extremidad, los dedos de la extremidad hospedadora lares. El uso de otros procedimientos que modifi-
se duplicaban como en una imagen especular de los can la expresión génica, como la desactivación o la
mismos. Esta región señalizadora posterior se deno- activación de genes y las técnicas de antisentido, ha
minó zona de actividad polarizante (ZAP) y, concebido nuevas maneras de provocar un desarro-
actualmente, se sabe que la molécula señalizadora se llo anormal y ha permitido estudiar la función de
llama sonic hedgehog (SHH). un solo gen en tejidos específicos. Por lo tanto, el
Por esta misma época (1961), la teratología se hizo advenimiento de la biología molecular ha hecho
famosa a causa de un fármaco llamado talidomida, saltar la embriología al nivel siguiente, y mientras
que se administraba a las mujeres embarazadas como desciframos los papeles de cada uno de los genes y
sedante y para mitigar las náuseas. Desgraciadamente, su interacción con los factores ambientales, nuestra
este fármaco provocó defectos congénitos, incluidas comprensión de los procesos de desarrollo normales
anomalías características de las extremidades en las que y anormales sigue avanzando.
12. Capítulo 1
Introducción a la señalización
y la regulación moleculares
L a biología molecular ha abierto las puertas a
nuevas maneras de estudiar la embriología y
mejorar nuestra comprensión del desarrollo
normal y anormal. La secuenciación del genoma
humano, junto con la creación de técnicas para la
cuentas de nucleosomas en una cadena de ADN y se
conoce como heterocromatina. Para que se pro-
duzca la transcripción, el ADN debe desenrollarse de
las cuentas. En este estado desplegado o desenrollado,
la cromatina se conoce como eucromatina.
investigación de la regulación de los genes a distintos Los genes residen en la cadena de ADN y con-
niveles de complejidad, ha llevado a la embriología al tienen unas regiones llamadas exones, que se tradu-
siguiente nivel. Así, la historia de la embriología ha cen en proteínas, y otras denominadas intrones que
progresado desde el nivel anatómico al bioquímico están dispersas entre los exones y no se transcriben
y al molecular, y cada capítulo ha mejorado nuestros en proteínas (fig. 1-2). Además de exones e intrones,
conocimientos. un gen típico incluye las siguientes regiones: una
En el genoma humano existen aproximadamente región promotora donde se une la ARN poli-
23 000 genes, que representan sólo una tercera merasa para que se inicie la transcripción; un
parte del número de genes que se predijo antes de punto de inicio de la transcripción; un punto
completar el Proyecto Genoma Humano. La existen- de inicio de la traducción que designa el primer
cia de distintos niveles de regulación, sin embargo, aminoácido de la proteína; un codón de parada
explica que el número de proteínas derivadas de de la traducción, y una región 3’ no traducida
estos genes se acerque más al número de genes pre- y que incluye una secuencia (el lugar de inserción
dichos originariamente. Lo que se ha refutado es la de la poli[A]) que ayuda a estabilizar el ARNm y le
hipótesis «un gen, una proteína». Efectivamente, a permite salir del núcleo y traducirse en proteínas
través de distintos mecanismos, un único gen puede (fig. 1-2). Por convenio, las regiones 3’ y 5’ de un gen
originar varias proteínas. se especifican en relación con el ARN transcrito a
La expresión de los genes se puede regular a partir de este gen. Así, el ADN se transcribe desde
distintos niveles: 1) se pueden transcribir diferen- el extremo 5’ al 3’ y la región promotora se encuen-
tes genes; 2) el ácido desoxirribonucleico (ADN) tra más arriba del punto de inicio de la transcrip-
nuclear que se ha transcrito a partir de un gen puede ción (fig. 1-2). Dicha región, donde se une la ARN
ser procesado de modo selectivo para regular qué
fracciones del ARN alcanzan el citoplasma y se
convierten en ARN mensajeros (ARNm); 3) puede Complejo de histonas
hacerse una traducción selectiva de los ARNm, y 4)
ADN
las proteínas fabricadas a partir de los ARNm pueden
modificarse de maneras distintas.
Transcripción de los genes Nucleosoma
Los genes se encuentran en un complejo de ADN Proteínas H1
y proteínas (principalmente histonas) llamado ADN
cromatina, cuya unidad estructural básica es el de enlace
nucleosoma (fig. 1-1). Cada nucleosoma está for-
mado por un octámero de proteínas histonas y
de aproximadamente 140 pares de bases de ADN.
Los nucleosomas forman grupos unidos mediante
Figura 1-1. Representación de los nucleosomas que for-
el ADN que hay entre ellos (ADN de enlace) y man la unidad básica de la cromatina. Cada nucleosoma
otras proteínas histonas (histonas H1; fig. 1-1). Los consiste en un octámero de proteínas histonas y en unos
nucleosomas mantienen el ADN fuertemente en- 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se mantie-
rollado, de manera que no se puede transcribir. En nen agrupados gracias al ADN de enlace y otras proteínas
este estado inactivo, la cromatina tiene el aspecto de histonas.
3
13. 4 Parte 1 Embriología general
Región
promotora Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3 Intrón 3 Exón 4
Región 3’ no traducida
Caja Codón de Secuencia Codón de Punto de
TATA inicio de la potenciadora parada de la parada de la
traducción traducción transcripción
Lugar de
inserción
de la poli(A)
Figura 1-2. Dibujo de un gen «típico» que muestra la región promotora que contiene la caja TATA; los exones, que contie-
nen secuencias de ADN que se transcriben en proteínas; los intrones; el punto de inicio de la transcripción; el punto de inicio
de la traducción que designa el código del primer aminoácido de una proteína, y la región 3’ no traducida que incluye la señal
de inserción de la poli(A), que participa en la estabilización del ARNm y le permite salir del núcleo y traducirse en proteínas
polimerasa, suele contener la secuencia TATA, y este interviene en el desarrollo del páncreas, el ojo y el
lugar recibe el nombre de caja TATA (fig. 1-2). Sin tubo neural, contiene tres potenciadores distintos,
embargo, para poderse unir a esta zona, la polimerasa cada uno de los cuales regula la expresión génica
requiere unas proteínas adicionales llamadas factores en el tejido apropiado. Los potenciadores alteran la
de transcripción (fig. 1-3). Éstos también poseen cromatina para que el promotor quede expuesto o
un dominio específico de unión al ADN, además facilitan la unión de la ARN polimerasa. En oca-
de un dominio de transactivación que activa o siones, los potenciadores pueden inhibir la trans-
inhibe la transcripción del gen a cuyo promotor o cripción, en cuyo caso se denominan silenciadores.
potenciador se han unido. Junto con otras proteí- Este fenómeno permite que, uniéndose a distintos
nas, los factores de transcripción activan la expresión potenciadores, un factor de transcripción active un
génica al hacer que el nucleosoma se desenrolle libe- gen mientras silencia otro. Así, los mismos factores
rando la polimerasa, que entonces puede transcribir de transcripción poseen un dominio específico de
el ADN molde, y evitando la formación de nuevos unión al ADN para una región del ADN y un domi-
nucleosomas. nio de transactivación que se une a un promotor o
Los potenciadores son elementos reguladores a un potenciador y activa o inhibe el gen regulado
de ADN que activan la utilización de los promotores por estos elementos.
para controlar su eficiencia y la velocidad de trans-
cripción a partir del promotor. Los potenciadotes La metilación del ADN reprime
residen en cualquier parte de la cadena de ADN y la transcripción
no tienen que encontrarse cerca de un promotor. La metilación de la citosina en las regiones promoto-
Como los promotores, los potenciadores se unen a ras de los genes reprime la transcripción génica. Por
factores de transcripción (por medio del dominio consiguiente, algunos genes son silenciados por este
de transactivación del factor de transcripción) y se mecanismo. Por ejemplo, uno de los cromosomas X
usan para regular el ritmo de expresión de un gen y en cada célula femenina es desactivado (desactiva-
su localización en una célula específica. Por ejemplo, ción del cromosoma X) por este mecanismo de
diferentes potenciadores de un mismo gen pueden metilación. Asimismo, en distintos tipos de células los
servir para dirigir la expresión de dicho gen en teji- genes son reprimidos por medio de metilación, de
dos distintos. El factor de transcripción PAX6, que manera que las células musculares elaboran proteínas
ARN polimerasa II ARN polimerasa II ADN
TATA
Complejo proteico Punto de inicio Transcrito de ARN
del factor de de la transcripción
transcripción
Figura 1-3. Dibujo que muestra la unión de la ARN polimerasa II a la caja TATA del área promotora de un gen. Esta unión
requiere un complejo de proteínas y una proteína adicional llamada factor de transcripción. Los factores de transcripción
poseen su propio dominio específi co de unión al ADN y su función es regular la expresión génica.
14. Capítulo 1 Introducción a la señalización y la regulación moleculares 5
musculares (su ADN promotor se encuentra bási- del gen WT1 desempeñan en el desarrollo de las
camente desmetilado) pero no proteínas sanguíneas gónadas es distinta que la que realizan en el riñón.
(su ADN es altamente metilado). Así, cada célula Incluso una vez acabada una proteína (traducida)
conserva su estado característico de diferenciación. pueden tener lugar modificaciones postraduc-
Además, la metilación del ADN es la encargada del cionales que alteran su función. Por ejemplo, algu-
sellado del genoma endonde sólo se expresa un nas proteínas deben ser fragmentadas para activarse
gen heredado del padre o la madre y el otro gen es o deberán ser fosforiladas. Otras deben combinarse
silenciado. Durante la espermatogénesis y ovogénesis con otras proteínas o bien ser liberadas de sus luga-
se sellan entre 40 y 60 genes humanos, estableciendo res de secuestro o transportadas a regiones celula-
sus patrones de metilación; ésta silencia al ADN in- res específicas. Esto demuestra que existen diversos
hibiendo el enlace de los factores de la transcripción niveles de regulación de la síntesis y la activación de
o modificando el enlace de la histona, lo que tiene las proteínas, y aunque sólo existen 23 000 genes, el
como resultado la estabilización de los nucleosomas número potencial de proteínas que es posible sin-
y un ADN tan enrollado que no se puede transcribir. tetizar probablemente quintuplique el número de
genes existentes.
Otros reguladores
de la expresión génica Inducción y formación
de los órganos
El transcrito inicial de un gen recibe el nombre de
ARN nuclear (ARNn) o también, a veces, ARN Los órganos se forman por medio de interaccio-
premensajero. El ARNn es más largo que el ARNm nes entre las células y los tejidos. Lo más habitual
porque contiene intrones que serán eliminados (des- es que un grupo de células o tejidos induzca a otro
empalme) durante el traslado del ARNn desde del conjunto de células o tejidos a cambiar su destino,
núcleo hasta el citoplasma. De hecho, este proceso de proceso que recibe el nombre de inducción. En
eliminación proporciona a las células un mecanismo cada una de estas interacciones, un tipo celular o
para fabricar distintas proteínas a partir de un mismo tejido llamado inductor produce una señal y otro,
gen. Por ejemplo, eliminando distintos intrones, los denominado tejido inducido, responde a ella. La
exones se pueden empalmar según diferentes pa- capacidad para responder a la señal se conoce como
trones, proceso que recibe el nombre de empalme competencia, y ésta requiere que un factor de
alternativo (fig. 1-4). Este proceso lo llevan a cabo competencia active el tejido inducido. Entre las
los empalmosomas, que son complejos formados células epiteliales y las células mesenquimatosas se
por ARN nucleares pequeños (ARNn) y pro- dan muchas interacciones inductivas que se conocen
teínas que reconocen lugares de corte específicos como interacciones epiteliomesenquimatosas
en los extremos 3’ o 5’ del ARNn. Las proteínas que (fig. 1-5). Las células epiteliales se mantienen unidas
derivan de un mismo gen se llaman isoformas de unas con otras dentro de tubos o vainas, mientras
empalme (o también variantes de empalme o que las células mesenquimatosas tienen un aspecto
formas de empalme alternativas), y éstas per- fibroblástico y se encuentran dispersas en matrices
miten que distintas células utilicen el mismo gen extracelulares (fig. 1-5). Algunos ejemplos de inte-
para fabricar proteínas específicas para su propio tipo racciones epiteliomesenquimatosas son: la interac-
celular. Por ejemplo, la función que las isoformas ción entre el endodermo intestinal y el mesénquima
Región 5’ Tejido específico Región 5’
no traducida Exones Exón (hueso) Intrones no traducida
Gen
hipotético
Proteína I
Proteína II
(hueso)
Proteína III
Figura 1-4. Representación de un gen hipotético que ilustra el proceso de empalme alternativo para formar distintas
proteínas a partir del mismo gen. Los empalmosomas reconocen lugares específicos en el primer transcrito de ARN nuclear
de un gen. Con base a estos lugares, se cortan (desempalme) diferentes intrones para crear más de una proteína a partir
de un único gen. Las proteínas que derivan del mismo gen reciben el nombre de isoformas de empalme.
15. 6 Parte 1 Embriología general
Señalización celular
La señalización entre células es esencial para la in-
ducción, para que pueda haber una respuesta y para
Epitelio que pueda establecerse un diálogo entre la célula
inductora y la inducida. Estas líneas de comunicación
se establecen bien mediante interacciones pará-
Mesénquima crinas, en la cuales proteínas sintetizadas por una
célula se difunden a cortas distancias e interaccionan
con otras células, o bien mediante interacciones
autocrinas, en las que no intervienen proteínas
Figura 1-5. Dibujo que ilustra una interacción epitelio- difusibles. Las proteínas difusibles responsables de
mesenquimatosa. En respuesta a una señal inicial de un te- la señalización parácrina reciben el nombre de
jido, otro tejido se diferencia en una estructura específica. factores paracrinos o factores de crecimiento
El primer tejido es el inductor y el segundo el inducido. Una y diferenciación (GDF).
vez iniciado el proceso de inducción, para que éste se com-
plete, se transmiten señales (flechas) en ambas direcciones.
Vías de transducción de señales
Señalización parácrina
que lo rodea para producir los órganos derivados Los factores paracrinos actúan a través de vías de
del intestino, incluidos el hígado y el páncreas; la transducción de señales, ya sea activando direc-
interacción entre el mesénquima de las extremida- tamente una vía, ya sea bloqueando la actividad de
des y el ectodermo que lo recubre (epitelio) para un inhibidor de una vía (inhibiendo un inhibidor,
desarrollar el crecimiento y la diferenciación de las como sucede con la señalización Hedgehog). Una
extremidades, y la interacción entre un endodermo vía de transducción de señal está formada por una
de la yema uretral y el mesénquima del blastema molécula señalizadora (un ligando) y un recep-
metanéfrico para producir las nefronas del riñón. tor (fig. 1-6). El receptor se extiende por la mem-
También pueden darse interacciones inductivas brana celular y posee un dominio extracelular
entre dos tejidos epiteliales, como la inducción del (la región de unión al ligando), un dominio
cristalino por el epitelio de la cúpula óptica. Aunque transmembranario y un dominio citoplasmáti-
la que desencadena el proceso de inducción es una co. Cuando un ligando se une a su receptor, induce
señal inicial que el tejido inductor manda al tejido en éste un cambio de conformación que activa su
inducido, para que la diferenciación continúe es fun- dominio citoplasmático. Generalmente, el objetivo
damental que exista un diálogo entre los dos tejidos de esta activación consiste en conferir actividad en-
o tipos celulares (fig. 1-5, flechas). zimática al receptor y, la mayoría de las veces, esta
Ligando
Complejo del receptor
Membrana
P P
celular Región
P P activada (cinasa)
Poros P Proteína activada
nucleares Citoplasma
P
Complejo
proteico activado
P El complejo proteico
activado actúa como
factor de transcripción
Núcleo
Figura 1-6. Representación de una vía de transducción de señal típica en la que participan un ligando y su receptor. El
receptor se activa al unirse al ligando. Normalmente, la activación implica la acción enzimática de la tirosina cinasa, aun-
que pueden estar implicadas otras enzimas. Al final, la actividad de la cinasa se traduce en una cascada de fosforilación de
diversas proteínas que activa un factor de transcripción que regula la expresión génica.
16. Capítulo 1 Introducción a la señalización y la regulación moleculares 7
actividad es la de una cinasa que es capaz de fosfo- cartílago. 3) Las señales también se pueden trans-
rilar otras proteínas usando ATP como sustrato. A mitir directamente de una célula a otra a través de
su vez, la fosforilación induce la proteína a fosforilar las uniones intercelulares comunicantes (tipo
más proteínas y, de esta manera, se establece una cas- gap). Estas uniones son como canales entre células a
cada de interacciones proteicas que acaba activando través de los cuales pueden pasar moléculas e iones
un factor de transcripción. Entonces, este factor pequeños. Este tipo de comunicación es importante
de transcripción activa o inhibe la expresión génica. en las células que se disponen muy juntas, como las
Las vías son numerosas y complejas, y en algunos del epitelio intestinal y las del tubo neural, ya que
casos se caracterizan por una proteína que inhibe a les permite actuar coordinadas. Las uniones mismas
otra que, a su vez, activa una tercera (de manera muy están formadas por proteínas de conexión que
similar a como ocurre en la señalización Hedgehog). forman un canal, y estos canales están «conectados»
con los de las células vecinas.
Señalización autocrina Es importante destacar que en el proceso de
La señalización autocrina también se realiza a transducción de señales se ha construido una gran
través de vías de transducción de señal pero sin cantidad de elementos redundantes. Por ejemplo, las
que intervengan factores difusibles. En cambio, la moléculas de la señalización parácrina a menudo
señalización autocrina puede llevarse a cabo de tres poseen diversos miembros familiares, de manera que
maneras distintas: 1) una proteína de la superficie otros genes de la familia pueden compensar la falta
de una célula interactúa con el receptor de una cé- de uno de sus homólogos. Por consiguiente, la pér-
lula adyacente mediante un proceso análogo a la dida de función de una proteína señalizadora a causa
señalización parácrina (fig. 1-6). La vía de Notch de una mutación génica no produce necesariamente
representa un ejemplo de este tipo de señalización. un desarrollo anormal o la muerte. Además, existe
La proteína receptora de Notch se extiende a tra- un diálogo entre las vías, por lo que están estrecha-
vés de la membrana celular y se une a células que mente interconectadas. Estas conexiones proporcio-
poseen proteínas Delta, Serrate o Jagged en sus nan numerosas ubicaciones adicionales para regular
membranas celulares. La unión de una de estas pro- la señalización.
teínas a la Notch provoca tal cambio estructural en
la proteína Notch que la parte de la misma situada Factores de señalización paracrinos
en la cara citoplasmática de la membrana se des-
Existe un gran número de factores de señaliza-
prende. Entonces, la porción desprendida se une
ción paracrinos que también reciben el nombre
a un factor de transcripción y activa la expresión
de factores de crecimiento y diferenciación
génica. La vía de señalización de Notch es espe-
(GDF). La mayoría están agrupados en cuatro
cialmente importante en la diferenciación de las
familias, y los miembros de una misma familia se
neuronas, la especificación de los vasos sanguíneos
usan repetidas veces para regular el desarrollo y la
y en la segmentación de los somitas. 2) Los ligandos
diferenciación de los sistemas de órganos. Además,
de la matriz extracelular secretados por una célula
en todo el reino animal, desde la Drosophila a los
interactúan con sus receptores en las células vecinas.
seres humanos, el desarrollo de los órganos está re-
La matriz extracelular es el medio donde residen las
gulado por los mismos GDF. Los cuatro grupos de
células. Este medio está formado por grandes mo-
GDF son: la familia del factor de crecimiento
léculas secretadas por las células como el colágeno,
de los fibroblastos (FGF), la familia de proteínas
los proteoglucanos (sulfatos de condroitina,
WNT, la familia Hedgehog y la familia del factor
ácido hialurónico, etc.) y glucoproteínas co-
de transformación del crecimiento b. Cada fa-
mo la fibronectina y la laminina. Estas moléculas
milia de GDF interactúa con su propia familia de
proporcionan a las células un sustrato donde fijarse o
receptores, y estos receptores son tan importantes
poder migrar. Por ejemplo, la laminina y el colágeno
como las mismas moléculas señal para determinar el
tipo IV son componentes de la lámina basal donde
éxito de una señal.
se fijan las células epiteliales, mientras que las molé-
culas de fibronectina forman como un andamio para Factores de crecimiento de los fibroblastos
la migración de las células. Los receptores que unen Originariamente, se les dio este nombre porque
las moléculas extracelulares, como la fibronectina y estimulan el crecimiento de los fibroblastos en los
la laminina, a las células reciben el nombre de in- cultivos. Actualmente, se han identificado unas dos
tegrinas. Estos receptores «integran» las moléculas docenas de genes FGF que pueden generar cen-
de la matriz en una maquinaria citoesquelética tenares de isoformas proteicas alterando el corte
celular (p. ej., microfilamentos de actina) y, de y mpalme de su ARN o sus codones de inicio.
e
esta manera, proporcionan un sistema de migración Las proteínas de los FGF producidas por estos ge-
a lo largo del andamiaje de la matriz mediante pro- nes activan una colección de cinasas receptoras
teínas contráctiles como la actina. Las integrinas de tirosina llamadas receptores del factor de
también pueden inducir la expresión génica y re- crecimiento de los fibroblastos (FGFR). A su
gular la diferenciación, un ejemplo es el caso de los vez, estos receptores activan diversas vías de seña-
condrocitos que debe unirse a la matriz para formar lización. Los FGF son especialmente importantes
17. 8 Parte 1 Embriología general
para la angiogénesis, el crecimiento de los axones Otras moléculas parácrinas
y la diferenciación del mesodermo. Aunque existe de señalización
redundancia dentro de esta familia, hasta el punto Otro grupo de moléculas parácrinas de señalización
que algunas veces los FGF se pueden sustituir entre que son importantes durante la embriogénesis son
ellos, algunos FGF determinados son responsables los neurotransmisores, incluidas la serotonina y no-
de acontecimientos del desarrollo específicos. Por radrenalina, que actúan como ligandos y se fijan a
ejemplo, FGF-8 es importante para el desarrollo receptores igual que las proteínas. Estas moléculas no
de las extremidades y de determinadas partes del son sólo transmisores para las neuronas, pues tam-
cerebro. bién proporcionan señales importantes para la em-
Proteínas Hedgehog briogénesis. Por ejemplo, la serotonina (5HT) actúa
El gen hedgehog recibe este nombre porque codifica como ligando para gran número de receptores, la
un patrón de púas en las patas de la Drosophila que mayor parte de los cuales corresponde a receptores
recuerda la forma de un erizo. En los mamíferos hay ensamblados a la proteína G. Al actuar a través de
tres genes hedgehog: Desert, Indian y sonic hedgehog. estos receptores, la 5HT regula diversas funciones
El gen sonic hedgehog participa en distintos procesos celulares como proliferación y migración celulares
del desarrollo, como el diseño de las extremidades, y es importante para establecer la lateralidad, gastru-
la inducción y el diseño del tubo neural, la diferen- lación, embriogénesis cardiaca y otros procesos du-
ciación de los somitas y la regionalización del intes- rante las primeras etapas de diferenciación.Asimismo,
tino, ente otros. El receptor de la familia hedgehog la noradrenalina actúa a través de receptores y apa-
es el Patched, que se une a una proteína llamada rentemente participa en la apoptosis (muerte celular
Smoothened. La proteína Smoothened translu- programada) en los espacios interdigitales y otros
ce la señal de hedgehog, pero está inhibida por el tipos de células.
Patched hasta que la proteína hedgehog se une a
su receptor. Por tanto, la función que desempeña el Resumen
factor paracrino hedgehog en este ejemplo no con-
siste en activar directamente al transductor, sino en Durante el último siglo, la embriología ha pasado de
unirse a su receptor para desinhibir un transductor ser una ciencia de observación a ser una ciencia que
que normalmente estaría activo. incorpora los avances moleculares y tecnológicos
más sofisticados. Juntas, la observación y las técnicas
Proteínas WNT modernas permiten entender con más claridad el
Como mínimo existen 15 genes WNT distintos origen del desarrollo normal y anormal y, a su vez,
relacionados con el gen de la polaridad de los seg- indican formas para prevenir y tratar las anomalías
mentos, wingless en Drosophila. Sus receptores perte- congénitas. En este aspecto, el conocimiento sobre la
necen a la familia de proteínas frizzled. Además función de los genes ha ofrecido a la materia plan-
de participar en otras acciones, las proteínas WNT teamientos completamente nuevos.
intervienen en la regulación del diseño de las ex- En el genoma humano existen aproximada-
tremidades, el desarrollo del mesencéfalo y algunos mente 23 000 genes, pero estos genes codifican unas
aspectos de la diferenciación de los somitas y de las 100 000 proteínas. Los genes se encuentran en un
estructuras urogenitales. complejo de ADN y proteínas llamado cromatina,
cuya unidad estructural básica es el nucleosoma.
La superfamilia del factor de La cromatina se presenta fuertemente enrollada en
transformación del crecimiento b forma de cuentas de nucleosomas en una cadena y
La superfamilia del factor de transformación del recibe el nombre de heterocromatina. Para que
crecimiento b (TGF-b) está formada por más de pueda realizarse la transcripción, el ADN debe des-
30 miembros, entre los cuales se encuentran los fac- enrollarse de las cuentas y formar la eucromatina.
tores b de transformación del crecimiento, las Los genes residen en las cadenas de ADN y contie-
proteínas morfogénicas óseas, la familia de la nen unas regiones que pueden traducirse en proteí-
activina, el factor inhibidor de Müller (FIM, nas, llamadas exones, y unas regiones no traducibles,
hormona antimülleriana) y otros. El primer llamadas intrones. Un gen típico también contiene
miembro de la familia, el TGF-b1, se aisló a partir una región promotora que se une a la ARN
de células transformadas por virus. Los miembros del polimerasa para que se inicie la transcripción; un
grupo TGF‑b son importantes para la formación de punto de inicio de la transcripción que designa
la matriz extracelular y para las ramificaciones epi- el primer aminoácido de la proteína; un codón de
teliales que tienen lugar durante el desarrollo de los parada de la traducción, y una región 3’ no
pulmones, el riñón y las glándulas salivales. La familia traducible que incluye una secuencia (el lugar
BMP induce la formación del hueso e interviene de inserción de la poli[A]) que ayuda a estabilizar
en la regulación de la división celular, la muerte ce- el ARNm. La ARN polimerasa se une a la región
lular (apoptosis) y la migración celular, entre otras promotora, que generalmente contiene la secuen-
funciones. cia TATA o caja TATA. Esta unión requiere unas
18. Capítulo 1 Introducción a la señalización y la regulación moleculares 9
proteínas adicionales llamadas factores de trans- La señalización entre células puede ser pará-
cripción. La metilación de la citosina en la región crina, en la que participan factores difusibles, o
promotora silencia los genes e impide la transcrip- autocrina, en la que intervienen diversos factores
ción. Este proceso es el encargado de la desactivación no difusibles. Las proteínas responsables de la seña-
del cromosoma X, donde se silencia la expresión de lización parácrina reciben el nombre de factores
genes en uno de los cromosomas X de la mujer y paracrinos o factores de crecimiento y diferen-
también del sellado del genoma, donde se reprime la ciación (GDF). Existen cuatro familias principales
expresión de un gen paterno o materno. de GDF: la familia de los factores de crecimiento
Mediante el proceso de empalme alternativo, de los fibroblastos (FGF), la familia de las pro-
que elimina diferentes intrones mediante empal- teínas WNT, la familia Hedgehog y la familia del
mosomas, es posible producir diversas proteínas a factor de transformación del crecimiento b
partir de un único gen. Las proteínas fabricadas de (TGF‑b). Además de proteínas, los neurotransmiso-
esta manera reciben el nombre de isoformas de res como serotonina (5HT) y noradrenalina actúan a
empalme o variantes de empalme. Asimismo, través de señales parácrinas, sirviendo como ligandos
las proteínas se pueden alterar mediante modifica- y enlazándose a receptores para generar respuestas
ciones postraduccionales, como la escisión y la celulares específicas. Entre los factores autocrinos se
fosforilación. pueden encontrar productos de la matriz extrace-
La inducción es el proceso por el cual un grupo lular, ligandos unidos a la superficie de las células y
de células o tejidos (el inductor) hace que otro comunicaciones directas entre células.
grupo de células o tejidos (el inducido) cambien
su destino. La capacidad de responder se llama com-
petencia y debe ser conferida por un factor de Resolución de problemas
competencia. En muchos fenómenos inductivos
se dan interacciones epiteliomesenquimatosas. 1. ¿En qué consiste la «competencia para respon-
Las vías de transducción de señales están for- der» que forma parte del proceso de inducción?
madas por una molécula señalizadora (el ligando) y ¿Qué tejidos participan habitualmente en la
un receptor. El receptor generalmente se extiende inducción? Aporta dos ejemplos.
por la membrana celular y se activa al unirse a su 2. En condiciones normales, los FGF y sus recepto-
ligando específico. La activación habitualmente res (los FGFR) son responsables del crecimiento
requiere la capacidad de fosforilar otras proteínas, la del cráneo y el desarrollo de las suturas craneales.
mayoría de las veces mediante una cinasa. Esta acti- ¿Cómo se pueden alterar estas vías de señaliza-
vación establece una cascada de actividad enzimática ción? ¿Estas vías usan una señalización parácrina
entre las proteínas que acaba activando un factor de o autocrina? ¿Sabes de qué manera es posible
transcripción para el inicio de la expresión génica. evitar la pérdida de expresión de un FGF?
20. 12.a edición LANGMAN
LANGMAN
12.a edición
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