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Fisiología del hígado
          UPSJB
 DR. LUIS RAMIREZ RUPAY
           2012
Funciones hepáticas
• Producción de bilis: Elimina todos los
  productos de desecho, promueve la digestión y
  absorción de grasas.
• Metabolismo de la bilirrubina
• Aclaramiento fármacos y sustancias tóxicas
• Síntesis y captación de proteínas
• Producción de urea
• Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas
• Producción y catabolismo hormonal:
 Producción: IGF-1.
 Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldosterona, GC, H. sexuales.
Funciones hepáticas


• Homeostasis calórica: Metabolismo de
  carbohidratos, lípidos y aminoácidos .
• Almacenamiento y metabolismo de vitaminas
• Almacenamiento de metales: hierro y cobre
• Función inmunológica (sistema mononuclear
  fagocítico)
Relación entre las células del hígado


         = Ito=lipocitos
2-5 mmHg


Irrigación
                                                        4-6 mmHg
del                       90 mmHg
                                                        Sinusoides:

Hígado                                                  8-9 mmHg


                                    200 mL/min

                                                          10-12 mmHg
Hiperemia pospradial:
flujo hepático
sanguíneo aumenta
hasta 2.5-3 L/min. % de
sangre que llega por
vena porta aumenta de
70 a 90%.
Clasificación de las unidades
         hepáticas




                           Más resistencia a
                           hipoxia y falta de
                           nutrientes. Mayor
                           capacidad de
                           regeneración
Funciones
hepáticas
según la zona
Sistemas de transporte en el hígado


                                                   NHE1
                                                           AQP9    NBC4c



                                                    Na+

                                                     NHE3

                                                      H+

                                                              AE2
                                             H2O


                                           AQP8



Em basolateral y apical: -30 a -40
mV
                                     SK2

                                                                  NKCC
Secreción de sales y ácidos biliares




                     *


                         Y-: sulfato/glucuronato


Z: glicina/taurina
                                 ABCC2


                               ABCB11              *Las 3 principales son:
                                                   dihidrodiol.-deshidrogenasa
                                                   glutation-S-transferasa
                                                   Proteína que liga ac grasos
49.fisiologia del higado
Captación y secreción hepática de
       cationes y aniones orgánicos
Aniones orgánicos           Cationes orgánicos

                                                     ABCB4


                    ABCC4




                                             ABCB1
Metabolismo y             Hemooxigenasa
excreción de la           (microsomal). Es la
                          limitante.

bilirrubina
                           Biliverdina
                           reductasa
                           (citosólica)




1 ac. glucurónico es
unido a cada propionato
(en el RE) por la UDP
                          Oxidado por aire
glucuronil-transferasa
Metabolismo de la bilirrubina
• Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la
  destrucción de los GR senescentes. Los productos finales del
  metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la
  globina.
• Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está
  conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2
  bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el
  glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la
  reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul
  violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente
  con etanol para liberarla de la albúmina.
• De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa.
• Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-
  gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la
  aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son
  mayores en hombres que en las mujeres.
• Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2
  y 1 mg/dL (95% de la población sana)
• La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los
  3 mg/dL.
Unconjugated                   Conjugated
Excessive heme metabolism            Gilbert syndrome
 Hemolysis                           Crigler-Najjar
  hemolytic anemias                   Type I (total lack of UGT)
  autoinmune disorders                Type II
  drugs
  defects in hemoglobin structure
 Reabsorption of a large hematoma
49.fisiologia del higado
49.fisiologia del higado
49.fisiologia del higado
Diagrama de
                                                                                fase
 Colelitiasis                                                                   triangular
80-85%: son de colesterol
15-20%: son de sales de
calcio: bilirrubinato,
carbonato, fosfato y
ácidos grasos libres (la
acificación de la bilis evita
su formación)
Factores que favorecen
formación de los de
colesterol: estasis biliar,
supersaturación de la bilis               Vesículas grandes multilamelares, a partir
con colesterol (arriba de la              de las cuales el colesterol hace nucleación.
lìnea ABC), factores de
nucleación (ej                  Vesículas unilamelares que se incorporan
glucoproteinas en el moco       en las micelas mixtas con los ácidos biliares
                                y los PL
vesical)


                                       Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561
J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411.
                                                                                                      D: 3 nm



                                                   Fosfolípidos
                                                                                                    D: 4-8 nm




                                                   Colesterol



                                                 Bilirrubina conjugada

                    Cólico: 35%; Queno:
                    35%; Desox: 25% y
                                                    Ac. biliares                                                   D: 40-100 nm
                    Lito: 5%)




                                                                Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares
                                                                (>500 nm) por fusión de vesículas unilamelares

Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of
their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of
bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on
micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).
Aclaramiento de fármacos y
          sustancias tóxicas
• El hígado metaboliza muchos compuestos
  endógenos y exógenos.
• Ingresan en hepatocitos y:
  – Son degradados en los lisosomas (hidrolasas que
    degradan ácidos grasos y otros) ó
  – Son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación,
    hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que
    incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se
    aumenta la polaridad del sustrato y con ello se
    vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase
    II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos
    como: glucuronato, sulfato o glutatión.
  – Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o
    en la bilis.
Principales reacciones de biotransformación
             FASE I                                      FASE II
  Oxidación                          Glucuronidación: Sulfonación:
  Citocromo P-450                    uridín difosfato-           sulfotransferasa,
  Flavín monooxigenasa               glucuroniltransferasa:      para esteroides,
                                     hay 2 tipos: I: para        catecoles y
  Prostaglandín endoperóxido         fenoles y bilirrubina;II:   xenobióticos
  sintetasa                          para esteroides y
  Alcohol deshidrogenasa             ácidos biliares

  Hidrólisis                         Metilación:                 Acetilación:
  Esterasas y amidasas               metiltransferasa, para      acetiltransferasa
  Epóxido hidrolasas                 catecoles, aminas y         para aminas
                                     tioles

  Reducción                          Conjugación de              Conjugación
  Azo reductasas y nitro             aminoácidos:                de glutatión:
  reductasas                         aciltransferasas para       glutatión-S-
  Carbonil reductasas                ac biliares                 transferasa, para
  Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas                               productos de la
                                                                 peroxidación de
  Quinona reductasas                                             lípidos
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
1 oxígeno
                            unido al S
                                              1 oxígeno en
                                              el agua




Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
Ejemplo de reacciones de la fase II:
               conjugación con glutatión




Glutation-S-                                  acetilación
transferasa
El receptor SXR para esteroides y
             xenobióticos
• Es un receptor del tipo intracelular presente en el
hígado e intestino.
• Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y
esteroides.
• Regula:
   • Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más
   de la mitad de las drogas que llegan a nuestros
   organismos)
   • Estimula la glutation-S-transferasa.
   • Estimula la expresión de MDR1
Proteínas producidas por el
            hígado para exportar (15-50 g/día)
Nombre              Función                    Une:                     Conc. plasm
Albúmina            Reg. osm; acarreadora      Hormonas, AAs,           4000-4500
                                               esteroides, vitaminas,   mg/dL
                                               ac. grasos
∝1-antiproteasa     Inhibidor de proteasas     Proteasas en suero y     1.3-1.4 mg/dL
                                               en secreciones
∝ fetoproteina      Reg. osm; acarreadora      Hormonas y AAs           En sangre fetal

∝2 macroglobulina   Inhidor de endoproteasas   Proteasas                150-420 mg/dL

Antitrombina III    Inh. Proteasas del sist.   Proteasas                17-30 mg/dL
                    coagulación intrínseco
Ceruploplasmina     Transporta cobre           6 Cu/mol                 15-60 mg/dL

Proteina Reactiva   En inflamación tisular     Complemento C1q          < 1 mg/dL; ↑ en
C                                                                       inflamación
Fibrinógeno         Precursor de fibrina en                             200-450 mg/dL
                    hemostasis
Haptoglobina        Transporte de Hb libre     1:1 con Hb               40-80 mg/dL
Proteínas producidas por el
                    hígado para exportar
Nombre                 Función                        Une:                      Conc. plasm
Hemopexina             U a porfirinas s.t. a grupos   1:1 con heme              50-100 mg/dL
                       heme que reciclan
Transferrina           Transporta hierro              2 átomos de hierro por    3-6.5 mg/dL
                                                      mol
Apolipoproteinas       Ensamblaje de LP               Acarreadoras de lípidos

Angiotensinógeno       Precursor de la ANG II

F. Coag. II,VII,IX,X   Coagulación sanguínea

IGF I                  Mediador de efectos            Receptor para IGF-I
                       anabólicos de la HC
Transcortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona           GCs y aldosterona         3.3 mg/dL

Glob. ligadora de      Acarrea hormonas               H. sexuales
horm sexuales          sexuales
Glob. ligadora h       Acarrea h. tiroideas           H. tiroideas              1.5 mg/dL
tiroideas
Transtirretina         Acarrea h, tiroideas           H. tiroideas              25 mg/dL
Producción de urea




6
Producción de urea: Ciclo de Krebs-
         Henseleit

             Ornitina
             transcarbamilasa




         3
Excreción de
  la urea
Producción de amoniaco
Homeostasis del amoniaco
                  Intestinal
                  production
Manejo del cobre por los hepatocitos
                                                            [Cu2+]s = 100-200 µg/dL

                                                              Cobre corporal total:
                                                              110 mg.
                                                              Requerimientos diarios:
                                                              1.5 a 3 mg.
                                                              Absorción neta en
                                                              yeyuno: 50% de
                                                              ingesta. 80% excretado
                                                              en bilis
                                                             CCS: chaperona para Cu+1
                                                             CP: ceruloplasmina
                                                             CCO: citocromo C oxidasa
                                                             MT: metalotioneina (reservorio
                                                             de cobre)
   Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica    Ctr1: proteína transportadora de
                                                             cobre
49.fisiologia del higado
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
Modificaciones de la bilis según el tiempo
  de almacenamiento en la vesícula


                                Es isotónica por
                                incorporación de ácidos
                                biliares en las micelas
Modificación de la bilis por las células
   epiteliales de la vesícula biliar
Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos
A


B   ABCB4 (MDR3)




C




                   Algunos transportadores tipo ABC

F

G
Estructura molecular de los transportadores ABC
Los ácidos y sales biliares
  pKas ~ 7

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  • 1. Fisiología del hígado UPSJB DR. LUIS RAMIREZ RUPAY 2012
  • 2. Funciones hepáticas • Producción de bilis: Elimina todos los productos de desecho, promueve la digestión y absorción de grasas. • Metabolismo de la bilirrubina • Aclaramiento fármacos y sustancias tóxicas • Síntesis y captación de proteínas • Producción de urea • Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas • Producción y catabolismo hormonal: Producción: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldosterona, GC, H. sexuales.
  • 3. Funciones hepáticas • Homeostasis calórica: Metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos . • Almacenamiento y metabolismo de vitaminas • Almacenamiento de metales: hierro y cobre • Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)
  • 4. Relación entre las células del hígado = Ito=lipocitos
  • 5. 2-5 mmHg Irrigación 4-6 mmHg del 90 mmHg Sinusoides: Hígado 8-9 mmHg 200 mL/min 10-12 mmHg Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.
  • 6. Clasificación de las unidades hepáticas Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración
  • 8. Sistemas de transporte en el hígado NHE1 AQP9 NBC4c Na+ NHE3 H+ AE2 H2O AQP8 Em basolateral y apical: -30 a -40 mV SK2 NKCC
  • 9. Secreción de sales y ácidos biliares * Y-: sulfato/glucuronato Z: glicina/taurina ABCC2 ABCB11 *Las 3 principales son: dihidrodiol.-deshidrogenasa glutation-S-transferasa Proteína que liga ac grasos
  • 11. Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos Aniones orgánicos Cationes orgánicos ABCB4 ABCC4 ABCB1
  • 12. Metabolismo y Hemooxigenasa excreción de la (microsomal). Es la limitante. bilirrubina Biliverdina reductasa (citosólica) 1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP Oxidado por aire glucuronil-transferasa
  • 13. Metabolismo de la bilirrubina • Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destrucción de los GR senescentes. Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina. • Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina. • De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa. • Los andrógenos reducen la actividad de la UDP- gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres. • Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana) • La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.
  • 14. Unconjugated Conjugated Excessive heme metabolism Gilbert syndrome Hemolysis Crigler-Najjar hemolytic anemias Type I (total lack of UGT) autoinmune disorders Type II drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma
  • 18. Diagrama de fase Colelitiasis triangular 80-85%: son de colesterol 15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación) Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis Vesículas grandes multilamelares, a partir con colesterol (arriba de la de las cuales el colesterol hace nucleación. lìnea ABC), factores de nucleación (ej Vesículas unilamelares que se incorporan glucoproteinas en el moco en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL vesical) Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561
  • 19. J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411. D: 3 nm Fosfolípidos D: 4-8 nm Colesterol Bilirrubina conjugada Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Ac. biliares D: 40-100 nm Lito: 5%) Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (>500 nm) por fusión de vesículas unilamelares Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).
  • 20. Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas • El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos. • Ingresan en hepatocitos y: – Son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos grasos y otros) ó – Son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión. – Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.
  • 21. Principales reacciones de biotransformación FASE I FASE II Oxidación Glucuronidación: Sulfonación: Citocromo P-450 uridín difosfato- sulfotransferasa, Flavín monooxigenasa glucuroniltransferasa: para esteroides, hay 2 tipos: I: para catecoles y Prostaglandín endoperóxido fenoles y bilirrubina;II: xenobióticos sintetasa para esteroides y Alcohol deshidrogenasa ácidos biliares Hidrólisis Metilación: Acetilación: Esterasas y amidasas metiltransferasa, para acetiltransferasa Epóxido hidrolasas catecoles, aminas y para aminas tioles Reducción Conjugación de Conjugación Azo reductasas y nitro aminoácidos: de glutatión: reductasas aciltransferasas para glutatión-S- Carbonil reductasas ac biliares transferasa, para Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas productos de la peroxidación de Quinona reductasas lípidos
  • 22. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
  • 23. 1 oxígeno unido al S 1 oxígeno en el agua Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
  • 24. Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión Glutation-S- acetilación transferasa
  • 25. El receptor SXR para esteroides y xenobióticos • Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino. • Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides. • Regula: • Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos) • Estimula la glutation-S-transferasa. • Estimula la expresión de MDR1
  • 26. Proteínas producidas por el hígado para exportar (15-50 g/día) Nombre Función Une: Conc. plasm Albúmina Reg. osm; acarreadora Hormonas, AAs, 4000-4500 esteroides, vitaminas, mg/dL ac. grasos ∝1-antiproteasa Inhibidor de proteasas Proteasas en suero y 1.3-1.4 mg/dL en secreciones ∝ fetoproteina Reg. osm; acarreadora Hormonas y AAs En sangre fetal ∝2 macroglobulina Inhidor de endoproteasas Proteasas 150-420 mg/dL Antitrombina III Inh. Proteasas del sist. Proteasas 17-30 mg/dL coagulación intrínseco Ceruploplasmina Transporta cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dL Proteina Reactiva En inflamación tisular Complemento C1q < 1 mg/dL; ↑ en C inflamación Fibrinógeno Precursor de fibrina en 200-450 mg/dL hemostasis Haptoglobina Transporte de Hb libre 1:1 con Hb 40-80 mg/dL
  • 27. Proteínas producidas por el hígado para exportar Nombre Función Une: Conc. plasm Hemopexina U a porfirinas s.t. a grupos 1:1 con heme 50-100 mg/dL heme que reciclan Transferrina Transporta hierro 2 átomos de hierro por 3-6.5 mg/dL mol Apolipoproteinas Ensamblaje de LP Acarreadoras de lípidos Angiotensinógeno Precursor de la ANG II F. Coag. II,VII,IX,X Coagulación sanguínea IGF I Mediador de efectos Receptor para IGF-I anabólicos de la HC Transcortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona GCs y aldosterona 3.3 mg/dL Glob. ligadora de Acarrea hormonas H. sexuales horm sexuales sexuales Glob. ligadora h Acarrea h. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dL tiroideas Transtirretina Acarrea h, tiroideas H. tiroideas 25 mg/dL
  • 29. Producción de urea: Ciclo de Krebs- Henseleit Ornitina transcarbamilasa 3
  • 30. Excreción de la urea
  • 32. Homeostasis del amoniaco Intestinal production
  • 33. Manejo del cobre por los hepatocitos [Cu2+]s = 100-200 µg/dL Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg. Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis CCS: chaperona para Cu+1 CP: ceruloplasmina CCO: citocromo C oxidasa MT: metalotioneina (reservorio de cobre) Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica Ctr1: proteína transportadora de cobre
  • 35. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
  • 36. Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas
  • 37. Modificación de la bilis por las células epiteliales de la vesícula biliar
  • 38. Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos
  • 39. A B ABCB4 (MDR3) C Algunos transportadores tipo ABC F G
  • 40. Estructura molecular de los transportadores ABC
  • 41. Los ácidos y sales biliares pKas ~ 7