CES201702 - Cáncer de mama

Carcinoma invasor de mama
en la mujer

Dr Rubén Darío Salazar
Hematología y oncología clínica
Sístema linfático en la mama

Carcinoma invasor de mama en la mujer
• Epidemiología en Colombia
– 31/100.000 casos por año
– 10/100.000 muertes por año
– El riesgo en los Estados Unidos de cáncer de mama
en la vida es de 1/9.
– La frecuencia en hispánicas es la ½ de caucásicas.
• Cáncer de mama hereditario
– Minoría de los casos (<5%)
• BRCA1
• BRCA2
• p53 (Li-Fraumeni)
• PTEN

Gen supresor de tumores
• Tumor suppressor gene (TSG)
Gen cuya mutación o pérdida pueda culminar
en transformación celular y al desarrollo de
cáncer
Glosario Oncológico

Li-Fraumeni
• p53 (17p13)
– Autosómico dominante
– Gen supresor de tumores
– Tumores epiteliales y mesenquimales
– Función del gen
• Factor de transcripción
• Proteger a la célula del stress celular inducido por:
– Daño en el DNA
– Hipoxia
– Activación de oncogenes

p53
p53
p21Waf1
GADD45
DR5, fas
PIDD, Noxa
Bax, PUMA
Progresión
Ciclo celular
Reparación
Replicación
DNA
Apoptosis

BRCA1
• BRCA1 (17q21)
– Riesgo de cáncer de mama: 60-80%; Ca ovario: 30%
– Además hay cáncer de ovario familiar, cáncer de próstata
– Función
• Reparación de rupturas en el DNA
– Funciona junto con BRCA2 (13q12-13), rad50, rad51
• Interacción con factores de transcripción
– c-myc, p53, receptor de estrógeno
• Posible inducción de p21Waf1
• Componente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF
• Con la disfunción se acumulan
– Rupturas cromosómicas
– Aneuploidía
– Duplicación centrosómica
– Inestabilidad del DNA ante la radiación y genotóxicos

BRCA2
• BRCA2 (13q12-13)
– Además hay cáncer de mama en hombres,
ovario, próstata, páncreas, vesícula, vías
biliares y estómgao
– Función
• Hace parte del complejo nuclear de reparación de
rupturas en el DNA junto con BRCA1

Factores de riesgo (Riesgo relativo RR)
• Sexo femenino (RR 183),
• Edad
• Mamá, hermana o hija con cáncer de mama
– Premenopáusica (RR 1.7),
– Postmenopáusica (RR 1.5),
– Bilateral premenopáusica (RR 9).
• Enfermedad mamaria proliferativa:
– Hiperplasia ductal / adenosis esclerosantes (RR 2),
– Hiperplasia ductal atípica o lobular (RR 4),
– Carcinoma lobular in-situ (RR 8).
• Historia personal de cáncer de mama.
• Menarca <11 años (RR 1.5)
• menopausia tardía >55 vs <45 (RR 2)
• Primogénito después de los 30 años (RR 1.9)
• Terapia de remplazo hormonal (RR 1.4)
• Dieta alta en grasas,
• Alcohol (> 2 tragos / día),
• Obesidad con BMI > 30.7 (RR 1.6)
• Mamografía densa >75% (RR 5.3)

Tumores Mamarios
I- Tumores epiteliales
II- Tumores epiteliales/tejido conectivo
III- Tumores misceláneos
IV- Tumores no clasificados
V- Lesiones que aparentan tumores mamarios

Membrana basal
Células epiteliales
Lumen
Hiperplasia
Displasia
DUCTO MAMARIO
LOBULILLOS MAMARIO
GANGLIO LINFATICO
INVASIVO
NORMAL
IN SITU
Tumores Mamarios

Cáncer de Mama Invasivo
Carcinoma ductal infiltrante
80%
Carcinoma lobulillar infiltrante
15%
Carcinomas tubular, medular, coloide
5%

Cribado: Cáncer de mama
Smith, R. A., Andrews, K., Brooks, D., DeSantis, C. E., Fedewa, S. A., Lortet-Tieulent, J., … Wender, R. C. (2016). Cancer screening in the
United States, 2016: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA: A Cancer Journal
for Clinicians, 66(2), 95–114. https://doi.org/10.3322/caac.21336
www.minsalud.gov.co
Test Categoría ACS Colombia
Mamografía Recomendación Anual, entre 45-54
años. A partir de 55,
se puede optar por
mamografía cada 2
años
Cada 2 años, entre
los 50-69 años
Opción Mamografía entre 40 y 44
años
Examen clínico Recomendación No se recomienda Cada año, a partir de
los 40
Autoexamen No se recomienda No se recomienda
Se recomienda la enseñanza del autoexamen
como estrategia de concientización y
autoconocimiento.

Clasificación de las lesiones mamográficas (% de
malignidad, recomendación)
– Bi-Rad I:
• Normal (0%, continuar con esquema de tamizaje normal);
– Bi-Rad II:
• Benigno (0%, continuar con esquema de tamizaje normal);
– Bi-Rad III:
• Probablemente benigno (2%, se recomienda ecografía mamaria
o mamografía con intervalo acortado);
– Bi-Rad IV:
• Sospechoso de malignidad (20%, se recomienda biopsia);
– Bi-Rad V:
• Altamente sospechoso de malignidad (90%, Requiere de
biopsia)

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Mamografía Bi-Rads I/II
Ecografía mamaria o
Mamografía en 3-6 meses
Mamografía tamizaje
Biopsia por trucut
Lesión sospechosa clínica o por imágenes
- Mamografía, ecografía o resonancia magnética
Tipo histológico (ie, ductal, lobulillar)
Infiltrante, In-situ
Grado
Receptores hormonales de estrógeno y progesterona
HER2
Ki-67
Mamografía Bi-Rads III Mamografía Bi-Rads IV/V
Mamografía tamizaje
Biopsia por trucut

Cáncer de Mama Invasivo
Luminal A
Receptor estrógeno positivo
HER 2 negativo
Ki 67 (índice de proliferación celular) menor o igual a 20%
Usualmente, receptor de progesterona positivo
Luminal B
Receptor estrógeno positivo
HER 2 negativo
Ki 67 mayor de 20%
Expresión de receptor de progesterona variable
Her2
HER 2 positivo (3+ por inmunohistoquímica o FISH+ o CISH+)
Receptores hormonales variables, Ki 67 variable
Triple negativo
HER 2 negativo
Receptor estrógeno negativo
Receptor de progesterona negativo
Subtipos

Presentación Cáncer de Mama
• Masa o nódulo mamario
• Masa o nódulo axilar
• Secreción o retracción del pezón
• Edema o eritema de la piel mamaria

Masa palpable
“Engrosamiento” Dominante
Masa palpable
Por: Mauricio Lema Medina
15/02/2009
Inicio
Persiste*
Quiste SólidaQuiste (Alg.)
Sospechosa Benigna
Mamografía
Biopsia Triple Dx.
Aspiración
* Reexaminar en la fase folicular del ciclo menstrual – si aplica

Sospecha diagnóstica – Nódulo mamario
“Triple diagnóstico”
Mamografía
Clínica
Aspiración con aguja fina

Masa dominante
Sospechosa No sospechosa
La técnica del triple diagnóstico
15/02/2009
Inicio
MamografíaBiopsia Mamografía
Sospechosa No sospechosaBiopsia
Sospechosa No sospechosa
BACAF
Biopsia Observación

Quiste aspirado
Hemorrágico No hemorrágico
Manejo de Quistes Mamarios
15/02/2009
Inicio
No masa
residual
Mamografía &
Biopsia
Masa residual
Reacumulación No Reacumulación Tamizaje
Reacumulación No Reacumulación
Aspiración
Tamizaje
Mamografía &
Biopsia
Mamografía &
Biopsia

• Diagnóstico
Biopsia por citología con aspiración con aguja fina (BACAF)
Biopsia por trucut,
Biopsia exsicional.
• Patología
– Carcinoma ductal infiltrante (90%)
• Receptores Hormonales (Estrógenos / Progestágenos)
– Premenopáusicas positivos: 50-60%
– Postmenopáusicas positivos: 60-80%
• Her2/neu amplificado: 15%
• Patrones de diseminación
– Extensión local y regional:
– Mama ipsilateral
– Ganglios axilares,
– Ganglios supraclaviculares.
– Metástasis a distancia:
– Tejidos blandos
– Mama contralateral (?)
– Hueso
– Hígado,
– Pulmón
– Cerebro

De la biología al paciente
Her2/neu a trastuzumab

Señales en cascada
Supervivencia Proliferación Motilidad Invasión
Extracelular
Intracelular
EGFR
erbB2
Familia HER
LemaTeachFiles® 2008

Activacíón de procesos HER2 depentientes
Sitio de unión del
Trastuzumab
Sitio de unión
del Lapatinib
Receptores HER2
Estrategias anti HER2

TNM y Etapas en cáncer de mama
TNM8 - 2010

TNM (Resumido)
T1: < 2 cm,
T2: 2-5 cm,
T3: > 5 cm,
T4: Compromiso directo a la pared torácica (a),
piel (b) ó ambos (c).
N1: 1-3 ganglios linfáticos axilares,
N2: 4-9, cadena mamaria interna
N3: >10, supraclavicular ipsilateral, coexistencia
de adenopatía axilar y mamaria interna.
M1: Metástasis a distancia.

Estadificación
Estadío I: T1N0M0;
Estadío IIA: T0-1N1M0, T2N0M0;
Estadío IIB: T2N1M0, T3N0M0;
Estadío IIIA: T0-3N2M0, T3N1M0;
Estadío IIIB: T4N0-2M0; IIIC: T0-4N3M0;
Estadío IV: M1.
Temprano (EBC): Estadíos I a IIIA
Localmente Avanzado (LABC): Estadíos IIIB.
Metastásico: Estadío IV, Recaida.

• Maniobras de estadificación
Etapa I
Puede NO realizarse ningún examen de estratificación (además de la
mamografía).
Ecografía axilar con BACAF de ganglios sospechosos.
Etapa II
Ecografía axilar con BACAF de ganglios sospechosos
Mamografía
TAC de tórax, abdomen y pelvis
Gamagrafía ósea
Etapa III
Como etapa II
PET-CT (si disponible)
Etapa IV
TAC de tórax, abdomen y pelvis
Gamagrafía ósea
RM de cráneo si Her2+

Factores de mal pronóstico
Compromiso ganglionar axilar,
Tamaño tumoral,
Grado histológico,
Ausencia de receptores hormonales de
estrógeno / progestágeno,
Amplificación her2/neu.
Presencia de enfermedad metastásica.

CÁNCER DE MAMA
Sobrevida a 5 años como una función del número de ganglios
linfáticos positivos
0%
20%
40%
60%
80%
Sobrevidaa5años
0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 >20
Número de ganglios linfáticos axilares positivos
Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;1557-1616.

Terapia adyuvante
• Tratamiento antineoplásico (i.e. quimioterapia,
radioterapia u hormonoterapia) administrado a
pacientes luego de la terapia locorregional
definitiva (cirugía o radioterapia) cuando hay
riesgo alto de micrometástasis residuales pero
sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad
metastásica
• Neoadyuvante: Cuando el tratamiento se
administra ANTES del tratamiento locorregional
definitivo
Glosario Oncológico

Carcinoma de Mama
Estadío Temprano (I, II)
Cirugía
Mastectomía
Radical
Cirugía preservadora
de mama
Con o sin reconstrucción inmediata
(si se considera que no se va a
realizar radioterapia)
Vaciamiento
Ganglionar
Axilar
Ganglio Centinela axilar (SNB) si cN0
Si cN1, incluyendo cN1(f)
Si más de 2 SNB+
Invasión extracapsular
1/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2017
+/- Quimioterapia neoadyuvante para
maximizar probabilidad de cirugía
preservadora de la mama
Marcación del tumor con clip de titanio.

Mastectomía radical modificada
A.Resección de la mama (en rosado)
B.Disección de ganglios axilares – Nivel I
C.Disección de ganglios axilares – Nivel II
D.Disección de ganglios axilares – Nivel III
Lumpectomía (cuadrantectomía) –
Cirugía preservadora de mama

Biopsia de ganglio centinela (SNB)
James, N. D., de Bono, J. S., Spears, M. R., Clarke, N. W., Mason, M. D., Dearnaley, D. P., … Sydes, M.
cT1 o 2 y cN0

Vaciamiento ganglionar axilar
Indicaciones
T3 o T4
N2/N3
cN1, incluyendo cN1(f)
Invasión extracapsular
cN1(s) con más de 2 ganglios +

Carcinoma de Mama
Estadío Temprano (I, II)
Cirugía(s)
Quimioterapia si riesgo de
Recurrencia > 10% en 10 años
Radioterapia si riesgo de
recurrencia local > 10%:
Cirugía preservadora de mama
Tumor > 5 cm,
No N0
T1/2 N0 Grado 3 con Invasión Linfovascular +
Márgenes patológicos comprometidos
Terapia Endocrina si Receptores Hormonales Positivos
Trastuzumab x 1 año si HER2 POSITIVO
2/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2017

Bajo Riesgo
• T1 (o T2)
• N0
• Receptores hormonales positivos
• Her2 negativo
• Prueba genómica de recurrencia de BAJO
riesgo (Oncotype / Mammaprint, etc).

RH-
RH+
QT: Quimioterapia
T: Trastuzumab (anti Her2)
HT: Hormonoterapia (anti estrógeno)

RH-
RH+
2007
QT: Quimioterapia
T: Trastuzumab (anti Her2)
HT: Hormonoterapia (anti estrógeno)

Carcinoma de Mama
Estadío Localmente avanzado (III)
Cirugía
Mastectomía
Radical
Cirugía preservadora
de mama
Con o sin reconstrucción
inmediata
Vaciamiento
Ganglionar
Axilar
1/2
Quimioterapia primaria
con antraciclinas (3 meses)

Cirugía(s)
Quimioterapia adyuvante
Radioterapia
Terapia Endocrina si Receptores Hormonales Positivos
Trastuzumab si HER2 positivo (x 1 año)
2/2
Carcinoma de Mama
Estadío Localmente avanzado (III)

Carcinoma de Mama
Metastásico (IV)
+ / - Quimioterapia
+ / - Cirugía
- Mastectomía Higiénica -
+ / - Radioterapia
+ / - Terapia Endocrina
Diferentes combinaciones… según la situación clínica

Receptor
Estrógeno
Mecanismo de acción SERMs

Coactivador B
Coactivador A
Transcripción

Co-represor
Transcripción en útero
pero no en mama

Recaidas
Control
Tamoxifen
50%
25%
5 años 10 años 15 años
26.5
15.1
38.3
24.7
45.0
33.2
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised
trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717
Gráfica creada por Mauricio Lema Medina MD - 2005
Mortalidad
Control
Tamoxifen
50%
25%
11.9
8.3
25.7
17.8
34.8
26.6
Tamoxifen
Ganancia a 15 años:9.2%
Ganancia a 15 años: 11.8%

Tamoxifen
• Efectos adversos
– Síntomas vasomotores (Calores)
– Ganancia de peso
– Hígado graso
– Cáncer de endometrio
– Trombosis venosa profunda

Combinación

Tiempo
1010
108
106
104
102
100
Número de Células vs Tiempo

Stage II Breast Cancer with
 4 Involved Axillary Lymph Nodes
Bonadonna et al., JAMA, 1995
Doxorubicin CMF
Taken from: Larry Norton - 2009

Stage II Breast Cancer with
>4 Involved Axillary Lymph Nodes
0.
15.
30.
45.
60.
A-CMF CMF/A
Relapse-Free Survival
Overall Survival
Bonadonna et al., JAMA, 1995
p = .002
%at10Years

Intergroup 0148/CALGB 9344
Node-Positive Stage II-IIIA
60
75
90
G-CSF
Cyclophosphamide
600 mg/m2
No Further Chemotherapy
Paclitaxel 175 mg/m2

Intergroup/CALGB 9741
Node-Positive Stage II-IIIA
Doxorubicin (A) 60 mg/m2
Paclitaxel (T) 175 mg/m2
Cyclophosphamide (C) 600
mg/m2
3-Week Cycles 2-Week Cycles (w/ G-CSF)

Doxorrubicina
Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa II, intercalador del DNA
Clasificación: Antraciclina (antibióticos antitumorales) - Citostático
Presentación: ampollas 10 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Alopecia (Reversible)
Mielosupresión (Leucocitos)
Vesicancia
Mucositis
Náuseas y vómito
Cardiotoxicidad
Leucemias secundarias
Riesgo de Hospitalización: 5% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.
Diarrea
Comunes
Raros pero delicados

Ciclofosfamida
Mecanismo de acción: Alquilante
Clasificación: Alquilanate - Mostaza nitrogenada - Citostático
Presentación: ampollas 1000mg, Tabletas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa, oral
Toxicidades
Mielosupresión (Leucocitos)
Inmunosupresión
Amenorrea
Cistitis hemorrágica
Alopecia
Cardiotoxicidad
Leucemias secundarias
Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.
Náuseas y vómito
Comunes

Paclitaxel
Mecanismo de acción: Inhibe la mitosis – estabilizan microtúbulos
Clasificación: Taxano - Citostático
Presentación: ampollas 30 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Alopecia (Reversible)
Neuropatía periférica
Mielosupresión
Mucositis
Náuseas y vómito
Cardiotoxicidad
Reacciones infusionales
Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.
Diarrea
Comunes

Infección (7%)
Estomatitis (6%)
Constipación (6%)
Diarrea (6%)
Fatiga severa (21%)
Náuseas (15%)
Neutropenia (15%)
Leucemias & otras neoplasias (<1%)
Muerte durante tratamiento (<1/100)
Cardiopatía importante (1%)
Vómito (12%)
En 100 pacientes tratadas con
Fluoruracilo + Doxorrubicina +
Ciclofosfamida (FAC)
-Caída del cabello en 84-96%
(reversible).

Náuseas (3%)
Hospitalización (3%)
Neuropatía periférica severa (3%)
Neuropatía periférica (15%)
Uso de antibióticos (11%)
Parálisis definitiva (<1/1500)
Mortalidad (<1/1000)
Vómito (1%)
Mucositis (1%)
Reacciones de hipersensibilidad (6%)
En 100 pacientes tratadas con
Paclitaxel (luego de Antraciclinas)
-92% terminaron el curso de tratamiento
programado
-Todas experimentaron caida del cabello
notoria, pero transitoria.

Recaida
Control
Poliquimioterapia
50%
25%
37.1
24.6
47.9
35.5
53.1
41.1
Mortalidad
Control
Poliquimioterapia
50%
25%
20.4
15.7
35.0
27.1
42.4
32.4
Menores de 50 años
Ganancia a 15 años: 12.3% Ganancia a 15 años: 10%

Control
Poliquimioterapia
50%
25%
35.4
29.4
48.8
44.1
57.6
53.4
Control
Poliquimioterapia
50%
25%
21.3
18.7
38.3
35.4
50.4.4
47.4
Mayores de 50 años - Recaidas
Ganancia a 15 años: 3%Ganancia a 15 años: 4.1%
Recaida Mortalidad

Quimioterapia para cáncer de mama
Adyuvante
CMF Bajo riesgo de recurrencia (i.e.
ganglios linfáticos negativos)
Náuseas, vómito, Mielosupresión
AC Alto riesgo de recurrencia (i.e.
ganglios linfáticos positivos)
Alopecia, mielosupresión, cardiopatía,
náuseas, vómito
FAC Alto riesgo de recurrencia (i.e.
náuseas, vómito
AC 
Paclitaxel
Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3
náuseas, vómito, neuropatía periférica
TAC Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3
náuseas, vómito, edema
ATC Alto riesgo de recurrencia (i.e.
ganglios > 3 linfáticos positivos)
náuseas, vómito, neuropatía periférica
CMF: Ciclofosfamida, metotrexate, fluoruracilo, AC: Doxorrubicina, ciclofosfamida, FAC: Fluoruracilo,
doxorrubicina, ciclofosfamida, TAC: Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, ATC: Doxorrubicina,
paclitaxel, ciclofosfamida

Quimioterapia para cáncer de mama
Metastásico
Paclitaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea
metastásica
Alopecia, neuropatía, mielosupresión
Docetaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea
metastásica
Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema
Vinorelbina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea
metastásica
Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión
Gemcitabina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea
metastásica
Fatiga, trombocitopenia
FAC Eficaz en 1ra línea metastásica Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas,
vómito
Paclitaxel +
Gemcitabina
Sobrevida libre de progresión > que
paclitaxel
Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión,
Fatiga, trombocitopenia
Docetaxel +
Capecitabina
Sobrevida libre de progresión > que
docetaxel
Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema,
síndrome mano-pies, diarrea, mucositis
Capecitabina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea
metastásica
Síndrome mano-pies, mucositis, diarrea,
mielosupresión
Trastuzumab Útil en sobreexpresadores de her2/neu Reacciones durante la infusión
FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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