Clase de cáncer de ovario para estudiantes de medicina.

1. Cáncer de ovario

2. Objetivo
• El objetivo de esta clase es tener claridad del enfoque de pacientes
con cáncer epitelial de ovario: conocer las estrategias básicas de
enfoque, diagnóstico, estudios de extensión, y principios generales de
tratamiento definitivo. Se hace énfasis en enfermedad
potencialmente curable o, en su defecto, para fomentar las
estrategias que incrementan la supervivencia general.

3. Mundo Estados Unidos Colombia
Incidencia Mortalidad Incidencia Mortalidad Incidencia Mortalidad
6.6 4.2 8.1 4.0 7.5 4.5
GLOBOCAN 2020
Casos/100.000 habitantes-año
Cáncer de ovario
aprox. 2.400 aprox. 1.500
aprox. 314.000 aprox. 207.000
Riesgo durante la vida: 1.3%

4. Tipos de cancer de ovario
90%
5% 5%
EOC
GCT
SCST
EOC: Epithelial ovarian cancer
GCT: Germ-Cell Tumors
SCST: Sex Cord Stromal Tumors
EOC Tipo 1
Carcinomas serosos bajo grado, carcinomas
mucinosos bajo grado, carcinomas endometrioides, y
carcinomas de células claras
EOC Tipo 2
Carcinomas serosos alto grado, carcinomas
indiferenciados, carcinosarcomas
GCT
Disgerminoma, tumor del seno endodérmico/saco
vitelino, carcinoma embrionario, coriocarcinoma no
gestacional, teratomas, poliembrioma, tumores
mixtos de células germinales
SCST
Tumores de la granulosa, TC Leydig, TC de Sertoli,
ginandroblastoma, tumor del cordón sexual con
túbulos anulares,, fibroma, tecoma, fibrosarcoma,
entre otros

5. HGSC: el más común
• Masas sólidas de células columnares a cuboidales con citoplasma eosinofílico y espacios en
forma de hendidura (fusión de papilas)
• Apariencia sólida, pseudoendometrioide, de carcinoma de células de transición (SET) (más
común en mutaciones BRCA1)
• Ramificación papilar jerárquica, patrones glandulares y cribiformes comunes
• Atipia nuclear significativa
• Pleomorfismo nuclear significativo (> 3 veces la variación en tamaño) con formas grandes,
extrañas y multinucleadas
• Nucleolo prominente, a menudo grande y eosinofílico
• Alto índice mitótico: ≥ 12 figuras mitóticas por 10 campos de alta potencia, a menudo
atípicos
• La necrosis es frecuente
• El carcinoma intraepitelial tubárico seroso (STIC) (90% de fimbria, 10% de ampolla / istmo)
presenta características histológicas similares; puede ser bilateral (10-20%) y multifocal
HGSC: Carcinoma Seroso de Alto Grado

6. HGSC: el más común
• Positivo para CK7, PAX8, WT1,
• Negativo para CK20;
• p53 mutado (96%)
• BRCA1 / BRCA2 mutado (22%)
HGSC: Carcinoma Seroso de Alto Grado

7. Tumores “borderline”
• Los tumores ováricos de bajo potencial maligno
o borderline, son tumores epiteliales que tienen comportamiento
biológico intermedio entre las lesiones benignas y el carcinoma
invasor del ovario.

8. Metástasis a ovario
• Carcinomas gastrointestinales: estómago (Krukenberg), colon y
apéndice)
• Cáncer de mama,
• Cáncer de páncreas,
• Cáncer de vesícula biliar
• Cáncer de vejiga urinaria.

9. Factores de riesgo
• Genéticos
• Mutaciones patogénicas de BRCA1/BRCA2 (10%)
• Síndrome de Lynch (2%)
• MUTYH-poliposis
• Peutz-Jeghers
• Cowden

10. Reparación de daños de ADN

11. Replication Lesions
 Base excision repair
•PARP1
Mechanisms of DNA Repair
Double Strand Breaks
 Nonhomologous end-joining
 Homologous recombination
•BRCA1/BRCA2
 Fanconi anemia pathway
 Endonuclease-mediated repair
Single Strand Breaks
 Nucleotide excision repair
 Base excision repair
•PARP1
DNA DAMAGE
Cell Death
Environmental factors
(UV, radiation, chemicals)
Normal physiology
(DNA replication)
MAJOR DNA REPAIR
PATHWAYS
Chemotherapy
(alkylating agents, antimetabolites))
Radiotherapy
DNA Adducts/Base Damage
 Alkyltransferases
 Nucleotide excision repair
 Base excision repair
•PARP1
Helleday. Nat Rev Cancer. 2008;8:193.

12. Covalent modification of proteins
Poly(ADP ribosyl) Polymerase (PARP)
Poly(ADP ribosyl)
polymerase
(PARP1)
NAD
Nicotinamide
Poly(ADP ribosyl)
polymerase
(PARP1)
Poly(ADP ribosyl)
chain elongation
and branching
Nicotinamide
NAD
NAD
DNA polymerase 
(Active)
Aspartyl
side chain
DNA polymerase 
DNA polymerase 
(Inactive)

14. RPA
RPA
RPA
RPA
RPA
RPA
RPA
RPA
RPA
BRCA1
BRCA2
BRCA1
Rad51
Rad51
Strand
invasion
Rad51
Rad51
Rad51
MRN Complex
Rad50 NBS1
Mre11
nuclease
Rad52
Rad52
MRN Complex
Rad50 NBS1
Mre11
nuclease
DNA Repair: Homologous Recombination
Damaged chromatid
Sister chromatid
MRN Complex
Rad50 NBS1
Mre11
nuclease
Rad52
Pol
Pol
BRCA2
Pol
Rad54
ATM
ATM
-Radiation,
Genotoxic drugs
BRCA2
Rad51
RPA
BRCA1
Rad52

15. Factores de riesgo
• Otros factores de riesgo
• Edad
• Terapia hormonal postmenopáusica (más de 5 años)
• Obesidad

16. Factores protectores
• Anticonceptivos orales
• Medroxiprogesterona de depósito
• Salpingectomía
• Ligadora de trompas
• Lactancia

17. Tamización

18. Ovarian cancerstage distribution

19. Presentación clínica
• 60% con enfermedad avanzada (estadíos III o IV)
• Síntomas inespecíficos
• Dolor de espalda,
• Fatiga,
• Dolor o distensión abdominal,
• Constipación, síntomas urinarios.
Dolor pélvico
Dolor abdominal
Aumento del tamaño del
abdomen
Distensión abdominal
Dificultad para comer
Saciedad temprana

20. Avanzada edad, síntomas inespecíficos
Marcador tumoral Ca 125
Jóvenes, crecimiento rápido, sintomático,
frecuentemente unilateral, marcadores tumorales
distintos (AFP, beta hCG, LDH).
Ni tan jóvenes como los GCT, ni tan mayores como los
EOC, producción hormonal (estrógeno) con
hiperplasia/cáncer de endometrio o pubertad
pseudoprecoz
EOC
GCT
SCST

21. Presentación clínica
• Síndromes paraneoplásicos en ovario
• Degeneración cerebelosa subaguda
• Queratosis seborreica repentina (síndrome de Leser-Trélat)
• Eventos trombóticos venosos repentinos, espontáneos, migratorios (síndrome
de Trousseau)

22. Presentación clínica
• Enfermedad avanzada
• Obstrucción ureteral
• Obstrucción intestinal
• Disnea

23. Enfoque diagnóstico (1/2)
Sospecha clínica
Tacto rectovaginal
Ecografía pélvica transvaginal
Marcador tumoral (ie, Ca 125)
Remisión a Ginecólogo-oncólogo
Sen / Esp en los 95%....
Sen en los 80%

24. Enfoque diagnóstico (2/2)
Candidata a PCS
PCS: Primary Cytoreductive Surgery
NACT: Quimioterapia neoadyuvante
IDS: Interval Debulking Surgery
ACT: Adjuvant chemotherapy
Sí No
Tal vez
PCS Laparoscopia
Diagnóstica (biopsia)
Clasificación – índice de Fagotti
Biopsia por aguja
NACT
Fagotti ≥ 8 de 14
Sí
No
IDS - ACT
Consider ACT
TAC
RM
PET-CT

25. Cáncer de “ovario”
Para efectos prácticos, EOC es
Ovario
Carcinomatosis
peritoneal
primaria
Trompa de
Falopio
Célula de origen: STIC
EOC: Epithelial Ovarian Cancer
STIC: Serous Tubaric Intraepithelial Carcinoma

26. TNMfor ovarian cancer

27. Índice de Fagotti
• Torta omental,
• Carcinomatosis peritoneal,
• Carcinomatosis diafragmática,
• Retracción mesentérica,
• Infiltración del intestino,
• Infiltración del estómago,
• Metástasis hepáticas.
A cada factor se le asigna una
puntuación de 0 a 2.
Se considera que una
citorreducción va a ser incompleta
en todas las pacientes con una
puntuación ≥8 de 14 posibles.

28. Citorreducción primaria
Objetivos
Resección de toda la enfermedad, con intención curativa, en E. I y II
Resección máxima segura
En estadíos III y IV
Citorreducción óptima (<1 cm enfermedad residual)
Citorreducción completa (sin enfermedad residual visible)

29. Citorreducción primaria
Histerectomía, salpingo-
ooforectomía bilateral, evaluación
sistemática de extensión de la
enfermedad en abdomen y pelvis,
y la resección de toda enfermedad
visible
Linfadenectomía pélvica y para-
aórtica: controversia.
Parece que no es necesaria, si no
se observan ganglios aumentados
de tamaño en el acto operatorio

30. PCS
Bajo riesgo Alto riesgo
Seroso bajo grado
Endometrioide estadío I
Mucinoso estadío I
Células claras estadío IA
Borderline
Observación
Seroso alto grado
Endometrioide/mucinoso
II-IV
Células Claras Ib-IV
Carboplatino & Paclitaxel
+/- Bevacizumab
Considerar iPARP si
Mutación
germinal/somática
BRCA1/2

31. Letalidad sintética

32. Letalidad sintética
Inicialmente describe una situación en la que mutaciones (cambios) en
dos genes juntos dan como resultado la muerte celular, pero una
mutación en cualquiera de los genes por sí solo no.
Se ha expandido su uso a la modificación farmacológica que explota el
concepto (ie, uso de inhibidores de PARP1 en pacientes con mutaciones
patogénicas de BRCA).

33. A
B
C
D
P
Q
R
S
Proceso esencial
Vía A Vía B

34. A
B
C
D
P
Q
R
S
Proceso esencial
Vía A Vía B
REDUNDANCIA

35. A
B
C
D
P
Q
R
S
Proceso esencial
Vía A Vía B
X

36. A
B
P
Q
R
S
Proceso esencial
Vía A Vía B
X

37. A
B
C
D
P
Q
R
S
Proceso esencial
Vía A Vía B
X

38. A
B
C
D
P
Q
Proceso esencial
Vía A Vía B
X

39. A
B
C
D
P
Q
Proceso esencial
Vía A Vía B
X
X
DROGA

40. A
B
P
Q
Proceso esencial
Vía A Vía B
X
X
DROGA
X LETALIDAD
SINTÉTICA

42. Letalidad sintética en mutación BRCA

43. Reparación
ruptura de ADN

44. A
BRCA
C
D
P
PARP
R
S
Reparación
ruptura de ADN
HR BER
HR: Recombinación Homóloga
BER: Reparación de excisión de bases

45. A
BRCA
C
D
P
PARP
R
S
Reparación
ruptura de ADN
HR BER
HR: Recombinación Homóloga
BER: Reparación de excisión de bases

46. A
BRCA
P
PARP
R
S
Reparación
ruptura de ADN
HR BER
HR: Recombinación Homóloga
BER: Reparación de excisión de bases
C
D

47. A
BRCA
P
PARP
R
S
Reparación
ruptura de ADN
HR BER
HR: Recombinación Homóloga
BER: Reparación de excisión de bases
Olaparib
Talazoparib
Veliparib
Etc
C
D

48. A
BRCA
P
PARP
Reparación
ruptura de ADN
HR BER
HR: Recombinación Homóloga
BER: Reparación de excisión de bases
Olaparib
Talazoparib
Veliparib
Etc
X Muerte
celular
C
D
R
S

49. A
BRCA
P
Ruptura ADN
una cadena
Reparación
ruptura de ADN
HR Integridad ADN
HR: Recombinación Homóloga
Cisplatino
Carboplatino
X Muerte
celular
C
D
R
S

50. SOLO-1: Mantenimiento con Olaparib en
pacientes con carcinoma de ovario con
mutación de BRCA1/2 (germinal o somática),
estadíos III y IV, luego de quimioterapia
adyuvante.
Moore K, NEJM, 2018

51. IDS
Alto riesgo
Carboplatino & Paclitaxel
+/- Bevacizumab
Considerar iPARP si
Mutación
germinal/somática
BRCA1/2