Ecosistema Intestinale e Malattie Neurologiche

1. 11:50- 12:00 Ecosistema Intestinale e malattie neurologiche Dott. Maurizio Salamone – Biologo, responsabile scientifico di Metagenics Italia

2. Sommario 1. Struttura e livelli funzionali dell’ecosistema intestinale e permeabilità intestinale 1. Microbiota 2. Strato di muco 3. Enterociti 4. Sotto-mucosa: Galt, Sistema nervoso intestinale 2. Asse intestino-cervello 1. Produzione di sostanze neuroattive nell’intestino 2. Ormoni e sostanze neuroattive di origine gastrointestinale 3. Modulazione dell’asse intestino cervello 4. Parassiti e infezioni 5. Farmaci, sostanze d’abuso e alcol 3. Prospettive in clinica 1. Disturbi del comportamento alimentare 2. Morbo di Parkinson’s 3. Alzheimer 4. Gestione dello stress acuto e cronico e attività fisica 5. Riepilogo delle sostanze maggiormente attive sull’ecosistema intestinale e in grado di contrastare sintomi e progressione di malattie neurologiche

3. 1. Struttura e livelli funzionali dell’ecosistema intestinale e ruolo della barriera selettiva Giunzioni serrate Cellula dendritica Linfociti Gangli mesenterici - Sistema immunitario - Sistema nervoso enterico Barriera epiteliale Strato mucoso Lume intestinale Lamina propria - Sistema endocrino Enterocita

4. 1. Struttura e livelli funzionali dell’ecosistema intestinale e ruolo della barriera selettiva Intestino Cute

5.  La permeabilità fisiologica è selettiva  Garantisce il passaggio di nutrienti, micronutrienti, ioni, acqua…  Crea una barriera fra due ambienti Il lume intestinale Il compartimento sottoepiteliale

6.  Giunzioni strette o « Tight junctions »

8. Il microbioma intestinale contiene oltre mille specie (1014 cellule) di batteri + virus e funghi. Le cellule di batteri presenti nel nostro intestino sono 1000 volte piu’ numerose delle cellule umane dell’intero organismo Siamo uomini o batteri ?

9.  Un secondo genoma « acquisito »  Una simbiosi straordinaria Il nostro microbiota 3,5 MILIONI DI GENI CODIFICANTI Genoma dinamico

10. 1. Il microbiota è un dono « materno» Rautava S. et al., 2012

11. Sempre patogeni Lattobacilli Eubatteri Bifidobatteri Sempre benefici Ps-Aeruginosa Proteus Staffilococchi Veillonellae Clostridia Enterococchi E. coli Streptococchi Batteroidi 2 4 8 Number/g faeces Log 10 scale 11 Gibson & Roberfroid, 1994 Composizione della flora intestinale

12. Sintesi di Vitamine e batteriocine Protezione contro i germi patogeni Produzione di acidi grassi enterotrofici (SCFA) Induzione, sviluppo e modulazione del sistema immunitario Regolazione del transito Ruolo della flora intestinale Attivazione di alcuni farmaci Aiuto nella digestione degli alimenti

13. 1. La stessa dieta influenza diversamente il microbiota nell’uomo e nella donna...

15. Johansson MEV Et al., PNAS 2010 Mucus thickness is maintained by a balance between synthesis, secretion, and degradation, modulated by the microbial glycosidases and proteases and the mechanical shear forces of peristalsis 1. Lo strato di muco ha un ruolo importante nel mantenimento della funzione di barriera intestinale

17.  Una importante superficie di scambio  Villosità  Un solo strato di cellule  Giunzioni intercellulari 1. Gli enterociti dell’epitelio intestinale e il loro ruolo nel mantenimento della funzione di barriera

19. Innateimmunity Macrophages PMNs Foods NK cells Dendritic cells Epithelial cells Pathogens Mutualistics 1. Il GALT è l’organo più esteso del sistema immunitario umano

20. Secretina, gastrina e colecistochinina sono stati i primi ormoni intestinali scoperti. Oggi conosciamo > 30 ormoni intestinali e una moltitudine di peptidi bioattivi, che rendono l'intestino il più grande organo endocrino del corpo. CKK duodeno (I cells) GLP-1 digiuno (L cells) OXM ileo (Lcells) PYY colon (L cells) GHRELIN stomaco (A-like cells) OX-A gut (neurons) OX-B gut (neurons) INSULINA (β cells) GLUCAGONE (α cells) PP (PP cells) AMILINA (β cells)

22. 2 Asse intestino-cervello

23. 2 Asse intestino-cervello UNA COMUNICAZIONE BIDIREZIONALE

24. Importanza della barriera ematoencefalica: Le molecole neuroattive possono arrivare al cervello attraverso tre vie: • Vago/ENS • Sistema neuroendocrino • Sistema immunitario The Blood Brain Barrier

25. 2 Asse intestino cervello e metabolismo serotoninergico

26. 2 Asse intestino cervello e metabolismo del triptofano e kinurenina

27. 2 Influenze del SNC su esperienza sensoriale e nocicettiva

28. Frontieres in Bioscience 2009;14:5291-5338 2 Alterazioni fisiopatologiche comuni alle sindromi depressive, sindrome fibromialgica e dolore neuropatico Eccessiva increzione di CRH, ACTH e GC > del tono simpatico e < del tono parasimpatico contribuiscono all’attivazione del sistema immunitario con liberazione di citochine pro- infiammatorie dai macrofagi e da altre cellule dell’immunoflogosi Le citochine pro-infiammatorie attivano la microglia e gli astrociti che tramite neuromediatori (BDNF, SP, glutammato) e citochine (TNFα, IL1β, IL6….) amplificano la trasmissione degli inputs nocicettivi a livello del corno posteriore del midollo spinale

30. 3 Sostanze neuroattive e loro origine PRODUZIONE ENDOGENA Neurotrasmettitori Ormoni Polipeptidi DIETA Macronutrienti Micronutrienti Sostanze d’abuso Farmaci Tossine alimentari PRODUZIONE SIMBIONTICA Neurotrasmettitori Ormoni Polipeptidi Tossine alimentari

31. 3 Meccanismi tramite cui i simbionti influenzano il SNC Azione epigenetica e di segnale metabolico dei metaboliti simbionti (SCFA, LPS, ac biliari, colina, zuccheri della parete batterica UCC2003) Modifica espressione genica di altri simbionti Produzione di ormoni Azione diretta sul sistema immunitario (GALT) Produzione di citochine pro o anitinfiammatorie Attivazione vagale Modifica del metabolismo triptofano Produzione di serotonina e altri neurotrasmettitori - Lactobacillus spp. and Bifidobacterium spp. produce GABA; - Escherichia spp., Bacillus spp. and Saccharomyces spp. produce noradrenalin; - Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp. and - Enterococcus spp. produce serotonin; - Bacillus spp. produce dopamine; and - Lactobacillus spp. produce acetylcholine Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour John F. Cryan and Timothy G. Dinan Nat Review neuroscience 2012

32. Microbiota-Induced Epigenetics : SCFA (Propionato, Butirrato, Acetato), Azione diretta degli organismi probiotici Acido alfa lipoico e modulazione della risposta allo stress ossidativo Azione immodulatrice diretta da parte dei simbionti

34. ansia • Campylobacter jejuni • Helicobacter pylori • Toxoplasma gondii • Lactobacillus rhamnosus JB-1 ansia Aumenta comportament o eplorativo Parkinsonismo: Compete con L-DOPA Neurotossine Effetti neurologici derivanti dall’attività di microrganismi simbionti e/o parassiti

36. Fattori in grado di modificare la salute dell’ecosistema intestinale: Età: le donne costituiscono il 53,5% nella fascia 65-74 e il 62,1% degli over 75 Dopo i 52 anni (età media della menopausa) Scompare l’effetto «Estrogeni femminili»

37. Fattori in grado di modificare la salute dell’ecosistema intestinale: Le donne sono più disponibili degli uomini a iniziare interventi sullo stile di vita e modificare fattori di rischio come sovrappeso, obesità e sedentarietà Sovrappeso Obesità Attività fisica

38. Fattori in grado di modificare la salute dell’ecosistema intestinale: Il 42,92% delle donne consumano abitualmente farmaci di prescrizione contro il 34,31 degli uomini. Il rischio di reazioni avverse è 1,7 volte maggiore nelle donne.

39. Paradosso «Donna» Le donne vivono di più ma con + patologie, disabilità e ospedalizzazioni (gg). Gli uomini in età avanzata sono più robusti e forti, ma muoiono di più e prima

40. Differenze di genere nelle malattie neurodegenerative

41. Differenze di genere nell’IBS Le donne soffrono di IBS da 1 a 3 volte più degli uomini Il dato internazionale è +67% L’IBS è frequentemente associato a disturbi dell’umore e del comportamento e ad altre SINDROMI SOMATICHE DISFUNZIONALI come cefalee, fibromialgia, dolore pelvico (2x rispetto a popolazione generale

43. 4 Lo stress agisce pesantemente sull’asse intestino cervello

44. 4 Lo stress agisce pesantemente sull’asse intestino cervello

45. 4 Lo stress agisce pesantemente sull’asse intestino cervello Separazione dalla madre Limitazione dei movimenti Affollamento Calore o freddo eccessivo Stress acustico Bailey et al., 2011; De Palma et al. 2014; Moloney et al., 2014 Modificano la composizione del microbiota

46. Stress management Interventi mirati ad una migliore gestione dello stress andrebbero sempre suggeriti nei pazienti con patologie neurologiche, compatibilmente alle loro condizioni cliniche. Socialità e convivialità Attività fisica, sport, yoga, pilates Carico di lavoro (professionale) ReligiositàEspressione artistica (musica, pittura, danza) Meditazione e crescita personale Impegno civile e volontariato

48. Brain Behav Immun. 2014 May; 38: 1–12. Published online 2013 Dec 25. doi: 10.1016/j.bbi.2013.12.015

49. 5 Fibre prebiotiche  Modulazione della permeabilità

50.  Prebiotici, simbionti e probiotici

51.  Amminoacidi : La glutammina

52.  Minerali: Lo zinco

53.  Acidi grassi polinsaturi omega 3

54.  Vitamina D

55.  Vitamina D Neurological diseases associated with Vit.D deficiency 4.1. Central nervous system 4.1.1. Reduced brain volume 4.1.2. Multiple sclerosis 4.1.3. Neuromyelitis optica 4.1.4. Epilepsy and anti-epilepsy drugs 4.1.5. Vascular risk factors and cerebral infarction 4.1.6. Parkinson’s disease 4.1.7. Amyotrophic lateral sclerosis 4.2. Peripheral nervous system 4.2.1. Muscular involvement 4.2.3. Peripheral neuropathies r e v u e n e u r o l o g i q u e ( 2 0 1 6 )

57. Deficit genetici di metilazione e malattie neurologiche Gene MTHFR 677C = Active 100% 677T = Active ᷉35% 20-25% In Italia TT ATTIVITA’ ENZIMATICA RIDOTTA DEL 65% (MTHFR reductase) AUMENTATO RISCHIO DI IPEROMOCISTEINEMIA E ALTRE CONSEGUENZE DEL DEFICIT DI METILAZIONE

59. Vitamine del gruppo B in forma attiva

60. Triptofano 5-OH Triptofano Serotonina 5-OH Triptamina Idrossilazione Cofattori: B2 -B3 - Fe Tetrabiopterina (necessita di B9 - B12) Decarbossilazione Cofattori: B6 - Mg - Zn Cioccolato fondente Carne pesce uova nocciole mandorle arachidi banane ananas datteri Muscoli Triptofano Fenilalanina Tirosina Valina Leucina Isoleucina Metionina Insulina Attività fisica Sazietà Per carboidrati a livello ipotalamico Trasportatori degli AA neutri Barriera Ematoencefalica Barriera Ematoencefalica

61.  Curcumina

62. Take home messages: Nella donna la salute intestinale sembra legata a doppio filo con la salute generale. Numerose patologie neurologiche sono influenzate dal funzionamento dell’ecosistema intestinale. Un intervento basato sui fattori modificabili degli stili di vita, personalizzato in base al quadro clinico del paziente, è sicuramente da considerare come approccio integrativo nel trattamento delle patologie neurologiche.

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