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Aula - Cardiovascular - Tratamento da insuficiência cardíaca
- 1. AULA DE FARMACOLOGIA: TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
- 2. Roteiro da aula: Fármacos simpatomiméticos 4- Tratamento da Insuficiência cardíaca •Drogas anti-sintomáticas •Digitálicos •Diuréticos de alça •Drogas que aumentam expectativa de vida •Agonistas β adrenérgicos •Beta bloqueadores •IECA e BRA •Inibidores da fosfodiesterase (PDE) 1- Insuficiência Cardíaca •Tipos •Causas •Sintomas 2- Bases celulares e moleculares •Acoplamento excitação-contração •Regulação da contratilidade cardíaca por receptores beta-adrenérgicos •Regulação do fluxo de Ca+2 no miócito cardíaco •Proteínas contráteis cardíacas e o ciclo de contração 3- Fisiopatologia da ICC •Homeostasia do cálcio •Contração •Sinalização de adenilato ciclase •Fisiopatologia
- 5. Insuficiência cardíaca Insuficiência Cardíaca Aguda (ICA) É um acontecimento súbito e catastrófico de grande risco e que ocorre devido à qualquer situação que torne o coração incapaz de realizar sua função. Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) É o estado fisiopatológico em que o coração é incapaz de bombear sangue a uma taxa satisfatória às necessidades dos tecidos metabolizadores, ou pode fazê-lo apenas a partir de uma pressão de enchimento elevada.
- 6. Causas da insuficiência cardíaca Diabetes Insuficiência Cardíaca HipertensãoDoença valvar Remodelamento Cardíaco Infarto Doença de Chagas Hiper- tiroidismo Estenose aórtica Toxinas Taquicardia Distúrbios genéticos Distúrbios congênitos Infecções Inflamação
- 7. Sintomas da insuficiência cardíaca Dispneia (falta de ar) A falta de ar do portador de insuficiência cardíaca caracteristicamente se dá aos esforços físicos e quando o portador encontra-se deitado (ortopneia) Tosse Fraqueza (astenia) Edema (inchaço, ou aumento do volume dos membros) Dor abdominal Palpitação Tonturas Diminuição da emissão de urina.
- 8. Bases celulares e moleculares
- 11. Regulação da contratilidade cardíaca por receptores - adrenérgicos Os receptores beta adrenérgicos aumentam a contratilidade dos miócitos cardíacos mas também intensificam o relaxamento. Receptores beta-adrenérgicos são acoplados a proteína Gs. Ativam a adenilato ciclase, cAMP ativa PKA. PKA fosforila e ativa os canais de Ca+2 PKA fosforila a fosfolamban. A bomba de SERCA torna se desinibida e bombeia o Ca2+ para o interior do retículo sarcoplasmático; O cAMP é convertido em AMP pela fosfodiesterase.
- 12. Regulação do fluxo de Ca+2 no miócito cardíaco Entrada de cálcio e contração Saída de cálcio e relaxamento
- 13. Proteínas contráteis cardíacas e o ciclo de contração 1- A contração do miócito cardíaco começa com a hidrólise do ATP a ADP pela miosina; 2- O Ca2+ liberado do RS liga-se à TN-C; essa reação miosina formar um complexo ativo com a actina. 3. A dissociação do ADP da miosina permite a inclinação da cabeça da miosina; essa inclinação aproxima ainda mais as linhas Z e, portanto, encurta a banda I (Contração). 4. A ligação de uma nova molécula de ATP à miosina permite a dissociação do complexo de actina–miosina. O Ca2+ também se dissocia da TN-C, e o
- 15. Homeostasia do cálcio No miocárdio em falência, o Ca2+ diastólico permanece elevado, visto que a fosfolamban não é fosforilada e, portanto, inibe tonicamente a SERCA. No miocárdio em falência, a expressão do NCX aumenta, de modo que o Ca2+ citosólico é removido do miócito cardíaco, em lugar de ser armazenado no retículo sarcoplasmático.
- 16. Contração No miocárdio normal, a fosforilação da troponina I (TNI) expõe o sítio de interação da actina–miosina, e a miosina hidrolisa efetivamente o ATP durante cada ciclo de contração. No miocárdio em falência, ocorre diminuição da fosforilação da TN-I, resultando em ligação cruzada menos eficiente da actina–miosina. A miosina não hidrolisa o ATP de modo tão eficiente, reduzindo ainda mais a eficiência de cada ciclo de contração.
- 17. Sinalização de adenilato ciclase No miocárdio normal, os agonistas estimulam a formação de cAMP e a ativação subseqüente da proteinocinase A (PKA). No miocárdio em falência, a β-arrestina liga-se aos receptores β-adrenérgicos e inibe a sua atividade. Ocorre também indução da expressão da isoforma Gi no miocárdio em falência.
- 18. Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca Quando a IC se inicia por diminuição da força do miocárdio (músculo cardíaco), o processo segue com alterações no próprio músculo e no organismo como um todo: A alteração na estrutura e na forma do coração se chama remodelação ventricular. Este processo envolve aumento do estresse oxidativo, inflamação local e morte celular programada (apoptose). As alterações sistêmicas (fora do coração) decorrem de diminuição da capacidade de perfusão tecidual, ou seja, de levar e trazer os elementos necessários aos funcionamento das células Existem vários sistemas envolvidos nestas alterações, como: •Sistema nervoso simpático •Sistema renina angiotensina aldosterona. •Sinalização de Endotelina, Óxido nítrico e mediadores inflamatórios. A interação entre estes múltiplos sistemas leva a progressiva diminuição da capacidade do coração funcionar como efetiva bomba propulsora sangue.
- 19. Tratamento da Insuficiência cardíaca
- 20. Tratamento A finalidade do tratamento é prolongar a vida do paciente e melhorar a sua qualidade de vida: • Procedimentos mecânico-cirúrgicos • Tratamento não farmacológico • Tratamento farmacológico Inicialmente é importante tratar a co-morbidade que gerou a ICC: • Hipertensão arterial; • Estenose da válvula aórtica ou mitral; • Infarto do miocárdio. Restrição da ingestão de sal, atividade física e é aconselhável emagrecer. Poderá haver necessidade de transplante cardíaco como última solução.
- 21. Tratamento Insuficiência Cardíaca Aguda • Agonistas β-adrenérgicos (Relaxamento da musculatura lisa vascular e inotropismo) • Nitroglicerina e hidralazina (Relaxamento da musculatura lisa vascular). Insuficiência Cardíaca Congestiva • Glicosídeos cardíacos (Aumento da força de contração cardíaca); • Bloqueio de receptores β-adrenérgicos (controle autonômico da pressão); • Antagonistas alfa-adrenérgicos (Relaxamento da musculatura lisa vascular); • ICA e BRAs (Inibição do sistema renina- angiotensina-aldosterona); • Diuréticos de alça (Aumento da natriurese).
- 23. Digitálicos 1- A digoxina liga-se à Na+ /K+ -ATPase, inibindo-a. Acúmulo de Na+ intracelular. 2- O aumento do Na+ intracelular diminui a força propulsora para o trocador de Na+ /Ca2+ . Logo, a extrusão de Ca2+ diminui e ele se acumula no interior da célula. 3- A seguir, a quantidade aumentada de Ca2+ é bombeada pela SERCA Ca2+ -ATPase no retículo sarcoplasmático, criando um aumento efetivo de Ca Ca2+ disponível para liberação durante contrações subseqüentes. 4. Aumento da liberação de Ca2+ intracelular aumenta o inotropismo.
- 24. Digitálicos: Interações importantes Interações farmacodinâmicas: • Antagonistas β-adrenérgicos Diminuem a condução do nó AV >>> bloqueio AV de alto grau; • Bloqueadores dos canais de Ca+2 Diminui a contratilidade cardíaca; • Diuréticos de alça Diminuir a concentração plasmática de K+ >>> toxicidade da digoxina. Interações farmacocinéticas podem resultar de alterações: • Na absorção Muitos antibióticos podem aumentar a absorção da digoxina); • No volume de distribuição Verapamil ou quinidina podem aumentar os níveis plasmáticos de digoxina); • Na depuração renal Insuficiência renal >>> toxicidade da digoxina. Desintoxicação • Normalização dos níveis plasmáticos de K+; • Redução do potencial de arritmias ventriculares; • Anticorpos antidigoxina.
- 25. Diuréticos de alça Os diuréticos, especialmente os de alça, são importantes para aumentar a eliminação de sal e água, especialmente se houver edema pulmonar. Atuam sobre o ramo ascendente espesso, inibindo o transportador Na+/K+/2Cl- na membrana luminal. Os diuréticos de alça são diuréticos os mais potentes, sendo capazes de causar a eliminação de 15-25% do Na+ filtrado. Pode causar “fluxo urinário torrencial”.
- 26. Diuréticos de alça São comuns os efeitos indesejáveis diretamente relacionados à ação renal dos diuréticos de alça. Perdas excessivas de Na+ e água são comuns, em especial em idosos, e causam hipovolemia e hipotensão. Interação medicamentosa importante: A hipocalemia aumenta os efeitos e a toxicidade de vários fármacos (p. ex., digoxina, e os antiarrítmicos tipo III, de modo que esta é potencialmente uma fonte. Se necessário, a hipocalemia pode ser evitada ou tratada pelo uso concomitante de diuréticos poupadores de K+ ou algumas vezes com reposição suplementar de potássio.
- 27. Drogas que aumentam expectativa de vida
- 28. No coração, a ativação de receptores β1-adrenérgicos causa um potente efeito estimulante tanto na frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto na força de contração (efeito inotrópico). Isto aumento o débito cardíaco e o consumo de O2 no coração. Sinalização adrenérgica no coração
- 29. A musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta à estimulação dos receptores α1-adrenérgicos, e relaxam em resposta a estimulação de receptores β-adrenérgicos. Sinalização adrenérgica nos vasos α1 α-agonista β-agonista β2
- 30. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
- 31. Agonistas βadrenérgicos Dobutamina é um agonista β1 seletivo com maior efeito inotrópico que cronotrópico. Aumenta a força de contração e facilita a passagem do impulso elétrico pelo coração. Este simpatomimético desenvolvido nos anos 70 que era usado para tratar a insuficiência circulatória cardiogênica aguda. Não deve ser usado em caso de isquemia, pois aumenta a demanda do coração por oxigênio. Pode causar hipertensão, angina e arritmia fatal. Esses fármacos também induzem tolerância através da rápida infra-regulação dos receptores adrenérgicos na superfície das células dos órgãos-alvo.
- 32. Os beta-bloqueadores apresentam um efeito benéfico na insuficiência cardíaca congestiva por meio de um mecanismo complexo que ocorre de forma lenta e gradual. Paradoxo do tratamento de ICC com beta bloqueadores Beta bloqueadores Renina Retenção de água e Na+ Débito cardíaco Resistência periférica Angiotensina II Aldosterona Redução da pressão arterial Volume de sangue Este mecanismo consiste em: Redução central da atividade simpática; Redução da produção e liberação de renina pelas células justaglomerulares do rim; Redução do débito cardíaco Redução de receptores β1 adrenérgicos no coração
- 33. Broncoconstrição; Bradicardia com insuficiência cardíaca; Fadiga; Hipoglicemia (risco em diabéticos); Extremidades frias; Depressão e insônia. Efeitos colaterais
- 34. Sistema renina-angiotensina Este sistema permanece inadequadamente ativado em pacientes com insuficiência cardíaca, especialmente quando tratados com diuréticos. Os IECAs bloqueiam a formação de angiotensina II e os BRAs inibem sua ação. Causam vasodilatação e aumento eliminação de Na+ . Usos clínicos: • Hipertensão; • Insuficiência cardíaca; • No pós-infarto do miocárdio (disfunção ventricular); • Em indivíduos com alto risco de cardiopatia isquêmica; O mais importante é que prolongam a vida dos pacientes com ICC.
- 35. Inibidores da fosfodiesterase (PDE) À semelhança dos agonistas dos receptores beta- adrenérgicos, os inibidores da fosfodiesterase (PDE) aumentam a contratilidade cardíaca, uma vez que elevam os níveis intracelulares de cAMP. Os inibidores da PDE inibem a enzima que hidrolisa o cAMP, aumentando, assim, o cAMP intracelular e, indiretamente, a concentração intracelular de cálcio. a inibição seletiva da PDE3 do músculo cardíaco (inanrinona e a milrinona), possui efeitos cardiovasculares benéficos: • aumentam a contratilidade; • aumentam taxa e extensão do relaxamento diastólico; • Vasodilatação
- 36. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
Editor's Notes
- Insuficiência Cardíaca Aguda (ICA) É um acontecimento súbito e catastrófico de grande risco e que ocorre devido à qualquer situação que torne o coração incapaz de realizar sua função. Geralmente a Insuficiência Cardíaca Aguda pode ser consequência de um infarto do miocárdio ou a uma arritmia severa do coração. Também pode ocorrer devido a hemorragia, traumatismo craniano ou choque elétrico
- Estrutura do miócito cardíaco. Cada miócito cardíaco contém miofibrilas e mitocôndrias circundadas por uma membrana plasmática especializada, denominada sarcolema. As invaginações do sarcolema, denominadas túbulos T, fornecem condutos para o influxo de Ca2+. No interior da célula, um retículosarcoplasmático extenso armazena o Ca2+ para uso durante a contração. O Ca2+ extracelular penetra através do sarcolema e dos túbulos T durante a fase 2do potencial de ação. Esse Ca2+ desencadeante liga-se a canais na membrana do retículo sarcoplasmático, causando liberação de um grande reservatório dodenominado Ca2+ de ativação no citosol. O aumento do Ca2+ citosólico inicia a contração das miofibrilas. O sarcômero é a unidade funcional da miofibrila.Cada sarcômero consiste em bandas interdigitadas de actina e miosina. Essas bandas formam estruturas distintas ao microscópio eletrônico. As bandas Acorrespondem a regiões de superposição da actina e miosina. As linhas Z demarcam as bordas de cada sarcômero. As bandas I estendem-se entre sarcômerosadjacentes e correspondem a regiões da actina sem superposição da miosina. Durante a contração do miócito cardíaco, as bandas I tornam-se mais curtas(isto é, as linhas Z aproximam-se uma da outra), porém as bandas A mantêm um comprimento constante.
- Regulação da contratilidade cardíaca por receptores -adrenérgicos. Os receptores -adrenérgicos aumentam a contratilidade dosmiócitos cardíacos mas também intensificam o relaxamento. A ligação de umagonista endógeno ou exógeno aos receptores 1-adrenérgicos na superfíciedos miócitos cardíacos induz as proteínas G a ativar a adenilil ciclase, quepor sua vez catalisa a conversão do ATP em cAMP. O cAMP ativa múltiplasproteinocinases, incluindo a proteinocinase A (PKA). A PKA fosforila e ativa oscanais de Ca2+ do sarcolema, portanto, aumenta a contratilidade dos miócitoscardíacos. A PKA também fosforila a fosfolamban. A bomba de SERCA tornase desinibida e bombeia o Ca2+ para o interior do retículo sarcoplasmático;a taxa aumentada de seqüestro de Ca2+ intensifica o relaxamento dosmiócitos cardíacos. O cAMP é convertido em AMP pela fosfodiesterase, comconseqüente término das ações mediadas pelos receptores 1-adrenérgicos.A fosfodiesterase é inibida pela anrinona, um fármaco que pode ser utilizadono tratamento da insuficiência cardíaca
- Regulação do fluxo de Ca2+ no miócito cardíaco. A. Durantea contração: 1. O Ca2+ extracelular penetra no miócito cardíaco através doscanais de Ca2+ no sarcolema. 2. Esse Ca2+ desencadeante induz a liberaçãode Ca2+ do retículo sarcoplasmático para o citosol (a denominada liberação deCa2+ induzida por Ca2+). 3. O aumento do Ca2+ citosólico facilita a contraçãodas miofibrilas. B. Durante o relaxamento: 4. O trocador de Na+/Ca2+ (NCX)remove o Ca2+ do citosol, utilizando o gradiente de Na+ como força impulsora.5. A Na+/K+-ATPase mantém o gradiente de Na+, mantendo, assim, o miócitocardíaco hiperpolarizado. 6. A Ca2+-ATPase do retículo sarcoendoplasmático(SERCA) na membrana do retículo sarcoplasmático é tonicamente inibida pelafosfolamban. A fosforilação da fosfolamban pela proteinocinase A (PKA) retiraa inibição da Ca2+-ATPase, permitindo o seqüestro do Ca2+ citosólico no retículosarcoplasmático
- Proteínas contráteis cardíacas e o ciclo de contração. Durantea contração, a miosina desloca-se ao longo dos filamentos de actina porum processo semelhante à catraca, resultando em encurtamento globaldo comprimento do sarcômero. Os filamentos de actina (parte superior)consistem em dois polímeros de actina enrolados um ao redor do outro, trêsproteínas troponina (TN-I, TN-C e TN-T) e tropomiosina. Na ausência de Ca2+,a tropomiosina é orientada na actina, de modo que ela inibe a interação daactina com a miosina. O ciclo de contração, ilustrado no painel inferior, é umprocesso que ocorre em quatro etapas. 1. A contração do miócito cardíacocomeça com a hidrólise do ATP a ADP pela miosina; essa reação energiza acabeça da miosina. 2. O Ca2+ liberado do retículo sarcoplasmático liga-se àTN-C; essa reação produz uma mudança na conformação da tropomiosina quepermite à miosina formar um complexo ativo com a actina. 3. A dissociaçãodo ADP da miosina permite a inclinação da cabeça da miosina; essa inclinaçãoaproxima ainda mais as linhas Z e, portanto, encurta a banda I (não ilustrada).Esse estado contraído é freqüentemente designado como complexo decontratura, visto que o músculo irá permanecer em um estado contraído, anão ser que haja disponibilidade suficiente de ATP para deslocar a cabeça damiosina da actina. 4. A ligação de uma nova molécula de ATP à miosina permitea dissociação do complexo de actina–miosina. O Ca2+ também se dissocia daTN-C, e o ciclo de contração é então repetido.
- Mecanismos celulares da fisiopatologia da contração. No miocárdio em falência, ocorrem perturbações na homeostasia do Ca2+, nos elementos contráteis e na via de sinalização da adenilil ciclase. Em cada painel (A, B e C), o miocárdio normal é mostrado à esquerda, e o miocárdio em falência, à direita. A. B. No miocárdio normal, a fosforilação da troponina I (TNI) expõe o sítio de interação da actina–miosina, e a miosina hidrolisa efetivamente o ATP durante cada ciclo de contração. No miocárdio em falência, ocorrediminuição da fosforilação da TN-I, resultando em ligação cruzada menos eficiente da actina–miosina. A miosina não hidrolisa o ATP de modo tão eficiente (setatracejada), reduzindo ainda mais a eficiência de cada ciclo de contração. Ocorre também aumento da expressão da isoforma fetal da TN-T no miocárdio emfalência, porém o significado dessa alteração é incerto. C. No miocárdio normal, os agonistas -estimulam a formação de cAMP e a ativação subseqüente daproteinocinase A (PKA). No miocárdio em falência, a -arrestina liga-se aos receptores -adrenérgicos (-AR) e inibe a sua atividade, resultando em diminuiçãoda estimulação da adenilil ciclase (setas tracejadas). Ocorre também indução da expressão da isoforma de G inibitória, Gi no miocárdio em falência.
- O armazenamento dos transmissores: noradrenalina é armazenado a alta concentração em vesículas sinápticas, em conjunto com ATP, cromogranina e DAP, todos os quais são libertados por exocitose. Transporte de noradrenalina em vesículas ocorre por um transportador sensível à reserpina (VMAT). conteúdo noradrenalina de citosol é normalmente baixa devido a monoamina oxidase nos terminais nervosos. liberação do transmissor ocorre normalmente por Ca2 + mediada por exocitose de varizes na rede terminal. libertação não exocitótico ocorre em resposta a que atuam indiretamente (por exemplo drogas simpatomiméticas anfetamina), que deslocam noradrenalina a partir de vesículas. Noradrenalina escapa via transportador NET (transporte reverso). Ação transmissor é terminada principalmente pela recaptação de noradrenalina em terminais nervosos via transportador NET. NET é bloqueado por medicamentos antidepressivos tricíclicos e cocaína. A libertação de noradrenalina é controlada por realimentação autoinhibitory mediada por receptores a2. Co-transmissão ocorre em muitos terminais nervosos noradrenérgicos, ATP e neuropeptídeo Y sendo frequentemente co-lançado com NA. ATP medeia a fase inicial de contracção do músculo liso, em resposta à actividade do nervo simpático.
- Mecanismo inotrópico positivo da digoxina. 1. A digoxina liga-seà Na+/K+-ATPase, inibindo-a. A extrusão diminuída de Na+ (setas tracejadas)leva a um aumento na concentração de Na+. 2. O aumento do Na+ intracelulardiminui a força propulsora para o trocador de Na+/Ca2+ (setas tracejadas),resultando em extrusão diminuída de Ca2+ do miócito cardíaco para o espaçoextracelular e em concentração citosólica aumentada de Ca2+. 3. A seguir, aquantidade aumentada de Ca2+ é bombeada pela SERCA Ca2+-ATPase (setagrande) no retículo sarcoplasmático, criando um aumento efetivo de Ca2+,disponível para liberação durante contrações subseqüentes. 4. Durante cadacontração, a liberação aumentada de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático levaa um aumento da contração das miofibrilas e, portanto, a um aumento doinotropismo cardíaco.
- Além de seus efeitos sobre a contratilidade do miocárdio,a digoxina exerce efeitos autônomos através de sua ligação abombas de sódio nas membranas plasmáticas dos neurôniosno sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Essesefeitos consistem em inibição do efluxo nervoso simpático, sensibilização dos barorreceptores e aumento do tônus parassimpático (vagal). A digoxina também altera as propriedadeseletrofisiológicas do coração através de uma ação direta sobre osistema de condução cardíaca.
- Classificação dos adrenoceptores classificação dos receptores adrenérgicos em α e β foi originalmente baseado na ordem de potência entre os agonistas e antagonistas seletivos. Receptores: Dois subtipos principais α-adrenoceptores, α1 e α2, cada um dividido em três outros subtipos; Três subtipos β-adrenoceptores (β1, β2, β3) Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Segundos mensageiros: Receptores α1 ativam a fosfolipase C, produção de trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros; Receptores α2 inibem a adenilil-ciclase, diminuiem a formação de cAMP Receptores β estimulam a adenilil-ciclase. Os principais efeitos da ativação do receptor são os seguintes: Receptores a1: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática; Receptores a2: Inibição da libertação de transmissores (incluindo a noradrenalina e a libertação de acetilcolina dos nervos autonômicos), agregação de plaquetas, contracção do músculo liso vascular, inibição da libertação de insulina Receptores β1: aumento da frequência cardíaca e da força, hipertrofia cardíaca Receptores β2: bronchodilatation, vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular Receptores β3: lipólise.
- Relação estrutura atividade dos fármacos adrenérgicos; Fármacos simpatomiméticos ação direta; Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos: Musculo Liso, Coração, Metabolismo e outros; Agonistas seletivos; Fármacos adrenérgicos