1. ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs) AND DRUG ALLERGY Achara Srisodsai, Ph.D. Department of Toxicology Faculty of Pharmaceutical Sciences Khon Kaen University

4. THE FIRST APPEARANCE OF THALIDOMIDE 'Thalidomide Babies'

8. Why drugs can cause tragedy?

9. Compound Success Rates By Stages 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years Discovery (2-10 Years) Preclinical Testing Laboratory and animal testing Phase I 20-80 healthy volunteers used to determine safety and dosage Phase II 100-300 patient volunteers to look for efficacy and side effects Phase III 1,000-5,000 patient volunteers used to monitor adverse reactions to long-term use FDA Review/Approval Additional post-marketing testing Compound Success Rates by Stage 5,000-10,000 screened 250 Enter preclinical testing 5 Enter clinical testing 1 Approved by the FDA Postmarketing survillence

11. Adverse Reaction Drug Time Lag (yr) Pulmonary embolism Oral contraceptives 3 Myocardial infarction Oral contraceptives 5 Deaths from asthma Sympathomimetic aerosols 4 Jaundice Halothane 7 Colitis Lincomycin 6 Colitis Clindamycin 5 Aplastic anemia Phenylbutazone 6 Venning, GR. Br. Med. J. 286:365-368, 1983 Summary of time lags after U.S. marketing before adverse drug reactions were widely recognized

13. Required sample size for detecting a rare adverse drug reaction Number of patients to be observed to detect Incidence of ADR 1, 2 or 3 cases of ADR 1 2 3 1 in 100 300 480 650 1 in 200 600 960 1,300 1 in 1,000 3,000 4,800 6,500 1 in 2,000 6,000 9,600 13,000 1 in 10,000 30,000 48,000 65,000

14. ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs)

15. WHO: Any response to a drug which is noxious and unintended , and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis , diagnosis , or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. What is ADR?

18. Classification of Adverse Drug Reactions

19. Classification of Adverse Drug Reactions จำแนกตามความรุนแรงของอาการ ( Severity classification ) 1. รุนแรงน้อย (Mild) อาการไม่พึงประสงค์ ที่ไม่รุนแรงไม่ต้องการการรักษาใด ๆ 2. รุนแรงปานกลาง (Moderate) อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดแล้วต้องมีการปรับเปลี่ยนหรือหยุดการใช้ยานั้น 3. รุนแรงมาก (Severe) อาการไม่พึงประสงค์ขั้นรุนแรงที่อาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิต

24. 3. Type C (chronic) - เกิดขึ้นภายหลังจากการใช้ยาติดต่อกันเป็นระยะเวลายาวนาน แต่สามารถคาดการณ์ล่วงหน้าได้ เช่น อาการติดยากลุ่ม Benzodiazepines 4. Type D (delayed) - เป็นการเกิดอันตรายจากการใช้ยาแบบมีระยะแฝงนาน เช่น การก่อมะเร็ง หรือ การก่อความพิการต่อทารกในครรภ์ 5. Type E (end-of-treatment) - อาการเกิดภายหลังการหยุดใช้ยา (withdrawal) อย่างกะทันหัน

26. Causes of Type A reactions 1. Pharmaceutical causes - Drug quantity - Drug release e.g. Osmosin ® (slow release indomethacin) GI bleeding 2. Pharmacokinetic causes - Drug absorption - Drug elimination - Drug distribution - Drug metabolism 3. Pharmacodynamic causes - Drug receptors - Homeostatic mechanisms - Disease

29. Paracetamol Metabolism Glucuronide conjugation 50-60% Sulphate conjugation 25-35% N-acetylbenzoquinoimine (NAQI) CYP 2E1 Hepatotoxicity Glutathione conjugation GSH Mercapturic acid conjugates excreted in urine 2-4% Covalently-bound paracetamol Cell macromolecule

30. Factors predisposing to pharmacological adverse drug reactions Factor Example Toxicity Mechanism Pharmaceutical Osmosin Gastrointestinal Release of high (slow release bleeding concentrations of indomethacin) active drug locally in GI Pharmacokinetic* Digoxin Digoxin toxicity Decreased elimination (nausea, arrhythmias) if renal function is impaired Pharmacodynamic Indomethacin Left ventricular Water and sodium failure retention Drug-drug Terfenadine TM Prolonged QT Inhibition of interaction* Erythromycin interval and metabolism of torsades de terfenadine by pointes erythromycin *Can affect absorption, distribution, metabolism, or excretion.

38. ตารางเปรียบเทียบ Type A และ Type B ADRs Type A Type B 1. Predictability 2. Dose-dependent 3. Incident 4. Mortality 5. Treatment 6. Pharmacological basis 7. Seriousness Yes No Yes No Common Rare No Yes Adjust dose No Yes No No Yes

41. อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการที่ยาไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยทำให้เพิ่มการสร้างสาร antibody มากขึ้น หรือเกิดจากการที่เซลล์เม็ดเลือดขาวมีความไวต่อการตอบสนองของยามากขึ้น Drug allergy

43. คุณสมบัติของยาที่ทำให้เกิดการแพ้ได้บ่อย 1. มีขนาดหรือน้ำหนักโมเลกุลมาก เช่นสารชีววัตถุหรือยาที่ทำจากโปรตีน ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นแอนติเจนไปกระตุ้น การทำงานของสาร antibody และทำให้เกิดอาการแพ้ได้โดยตรง 2. มี Reactive metabolite ที่ทำให้เกิดการแพ้ โดยสาร metabolite สามารถรวมตัวกับโปรตีนได้ง่ายขึ้นหรือ มีความไวต่อปฏิกิริยาทางเคมีมากขึ้น e.g. penicillin 3. มีสารที่ทำให้แพ้ที่เกิดจากการสลายตัวของยา เช่น penicillenic acid, pennicilloic acid

44. 4. เกิด polymerization ได้ง่าย ยาเตรียมบางชนิดเกิดขบวนการ polymerization ทำให้ได้เป็นสารใหม่ที่มี โมเลกุลใหญ่มากขึ้น เช่น ampicillin 5. มี contaminants or additives ที่ทำให้เกิดการแพ้ เช่นโปรตีนที่เกิดระหว่างขบวนการผลิต benzylpenicillin สามารถรวมตัวกับ ยาได้สารเชิงซ้อน ในรูป pennicilloylated protein 6. มีโครงสร้างใกล้เคียงกับยาที่เคยแพ้มาก่อน เช่น penicillins, cephalosporins

45. Type I — Anaphylactic/ Immediate type (e.g., Penicillin, insulin urticaria or anaphylaxis) Type II — Cytotoxic type (e.g., drug-induced haemolytic anaemia or thrombocytopenia [reduced platelets]) Type III — Immune complex type (e.g., serum sickness-like drug reactions) Type IV — Cell-mediated or delayed hypersensitivity (e.g., neomycin contact dermatitis) กลไกของการแพ้ยา

49. IgG และ IgM ทำปฏิกิริยากับ antigen ที่จำเพาะในกระแสเลือดแล้วเกิด immune complex ไปตกตะกอนสะสมอยู่ในหลอดเลือดตามอวัยวะต่างๆในร่างกาย

52. มีอาการคัน หลังจากนั้นจะมีอาการบวม อาจจะเป็นขนาดเล็กหรือขนาดใหญ่ตรงกลางแผ่นสีจะจางและไม่นูน โดยมากผื่นจะหายไปใน 24 ชั่วโมง มักเกิด จากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide Urticaria :

53. - กลไกการเกิดจะเหมือนกับ ลมพิษ - อาการบวมจะลึกถึงชั้นหนังแท้และชั้นไขมัน - ตำแหน่งที่เกิดมักจะอยู่บริเวณใบหน้า , หนังตา , ลิ้น อวัยวะเพศ - ไม่ค่อยพบบริเวณแขนหรือขา ผื่นมักไม่คัน - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide Angioedma

54. - ผื่นแดงแบนราบ ตุ่มแข็ง ตุ่มน้ำใสและตุ่มพองตรงกลางอาจเป็นตุ่มน้ำหรือเลือดออกตรงกลางเหมือนม่านตา iris หรือ target ซึ่งเป็ น ลักษณะเฉพาะของโรค - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Erythema multiforme :

55. - เริ่มเป็นผื่นวงแดงขอบชัดเจน มีอาการปวดแสบปวดร้อน ต่อมาจะเปลี่ยนเป็นสีคล้ำ เป็นรอยดำขอบชัดเจน มักเกิดซ้ำบริเวณเดิม - มักเกิดจากยากลุ่ม tetracyclin, sulfonamide Fixed-drug eruptions :

56. - ผิวจะลอกออ กเ หมือนแผลถูกไฟไหม้ - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, hydantoin, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) :

57. - นอกจากผื่นที่ผิวหนังลักษณะเหมือน erythema multiforme มักจะมีผื่นที่ตาทำให้เกิดตาแดง ปากมีแผลหลายแห่ง อ้าปากไม่ขึ้น อวัยวะเพศ มีแผลรวมทั้งทวารหนัก ทำให้ถ่ายเหลว - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, hydantoin, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Steven Johnson Syndrome:

59. THE END