Presentazione del Prof. Vincent. Castronovo al seminario Metagenics del 1° Ottobre 2016 - Bologna.

1. DETOSSICAZIONE
Bologna
1 ottobre 2016
Vincenzo Castronovo, M.D. Ph.D.

2. “Praticamente tutte le malattie sono il
risultato della suscettibilità genetica
unita a fattori ambientali modificabili,
incluse, in senso lato, le infezioni, i
prodotti chimici come pure fattori fisici,
nutrizionali e comportamentali”.
- Centro americano per la genetica e la prevenzione delle malattie (CDC)

4. « Lo stato di salute
dell’uomo riflette lo
stato di salute della
terra »
Eraclito, (450 anni AC)

5. Il principale fattore
eziopatogenetico delle malattie
croniche.
Intossicazione

6. Gli organismi viventi producono tossine
il cui obiettivo è uccidere sia il
predatore sia la sua preda
Intossicazione
Xenobiotico

7. Intossicazione
Metalli pesanti
Iperpermeabilità
intestinale
Allergie
Endotossine
Ormoni
Conservanti
Farmaci
Pesticidi
Inquinamento
Solventi
Veleno

8. Catena trofica e catena tossica
Prodotti chimici (pesticidi…), metalli pesanti (cadmio, piombo…)
Acqua
Uomo
Polveri e radiazioni
ionizzanti
Aria
Mondo terrestre
Pesci carnivori
Animali
erbivoriMondo marino
Pesci erbivori
Piante
Fitoplancton
Prodotti chimici (pesticidi…), metalli pesanti (cadmio, piombo…)

9. Inquinamento delle risorse e degli ambienti
vitali :
Quantità di inquinanti scaricati per anno sul Pianeta:
• 3 milioni di tonnellate nel 1930
• 420 milioni di tonnellate nel 2010

10. Assorbimento delle tossine
nel tratto GI
• Lo stomaco (pH 1-3) rappresenta un sito
importante di assorbimento degli acidi
organici deboli, che esistono in forma non
ionizzata, liposolubile e diffusibile.
• Le sostanze chimiche, come pure I nutrienti,
vengono assorbiti in massima parte
nell’intestino e più precisamente a livello
dell’intestino tenue (pH 5-8)
– Gli acidi deboli e le basi deboli sono non ionizzate e
vengono rapidamente assorbite per diffusione passiva
– Le piccole molecole liposolubili penetrano
efficacemente nell’organismo a partire dell’intestino
per diffusione passiva.

11. Distribuzione delle tossine

12. TOSSINE
In genere le tossine sono idrofobe.
Si accumulano essenzialmente nel grasso, nel
cervello e nel fegato (grasso)

13. I PESTICIDI

14. I PESTICIDI

15. I pesticidi: 5 categorie
• Insetticidi, acaricidi, nematocidi
• Fungicidi
• Molluschicidi
• Rodenticidi
• Erbicidi

16. L’alimentazione attuale è
sovraccarica di tossine e non
apporta più le sostanze nutritive
necessarie per eliminarle

17. I bambini piccoli sono molto esposti ai pesticidi
Secondo uno studio realizzato dall’AFSSA
la dose giornaliera (soglia massima) per I bambini piccoli
verrebbe superata nel caso di 43 sostanze attive
tra 99 pesticidi presi in esame.

18. EVOLUZIONE DELL’AUTISMO

19. L’esposizione continua alle tossine alimentari e ambientali
può provocare nei pazienti difficoltà della capacità di
metabolizzare e eliminare
dall’organismo i composti tossici.

20. Stanchezza
Malesseri, mialgia, cefalee
Sintomi esacerbati dai solventi chimici (profumi, fumo,
benzina)
Eccessiva sensibilità alla caffeina, all’alcol
Scarsa resistenza allo stress o all’intensa attività fisica
Neuropatie, disturbi del sonno
Sintomi di intossicazione

21. La stanchezza è uno dei grandi mali della nostra
epoca: secondo diversi sondaggi il 60% dei
francesi si dichiara stanco. Le cause della
stanchezza o " astenia ", sono moltissime.

22. Senza detossicazione
Accumulo di tossine
Alterazioni funzionali
Malattie
Morte

23. Come evitare l’accumulo di
tossine?
1. Evitarne l’assorbimento
2. Ottimizzarne l’eliminazione

24. Impatto di una dieta biologica sul livello dei residui di insetticidi organofosforati nelle
urine di bambini
IMPORTANZA DELLA DIETA BIO
Pesticidi nel bambino

25. Principali emuntori
• Apparato digerente
• Apparato urinario
• Apparato respiratorio
• Pelle e mucose

26. Importanza della fase di
escrezione
• La naturale attività degli emuntori resta il
sistema più semplice per eliminare le tossine
• Il malfunzionamento di un emuntore rischia di
sovraccaricare gli altri
• Il sovraccarico di tutti gli emuntori comporta il
passaggio alla fase di reazione

27. 1. Presidiare l’intestino

28. • lungo da 5 a 7 metri
• 1000 m2
• L’epitelio si rinnova ogni giorno e
mezzo
• 0.025 mm di spessore
Intestino

29.  Il primo contatto dell’organismo con la maggior parte degli xenobiotici avviene a
livello del tratto gastrointestinale
 Nel corso di una vita
vengono lavorate nel tratto
GI 25 tonnellate di cibo, il
che rappresenta la carica di
Ag e di xenobiotici più
massiccia con il quale
l’organismo umano deve
confrontarsi.
 Il tratto GI ha sviluppato sistemi sofisticati di detossicazione.
Intestino e detossicazione

30. Attività antiporter
Chiamata anche P-Glicoproteina o Multi Drug Resistance
 L’attività antiporter è importante per
il metabolismo del primo passaggio dei
farmaci e degli xenobiotici.
 L’antiporter è una pompa (che
richiede energia) che estrae gli
xenobiotici fuori dalla cellula e abbassa
di conseguenza la loro concentrazione
intracellulare.
 L’attività antiporter nelle cellule
dell’intestino è correlata al Cyp3A4
intestinale
Intestino e detossicazione

31. glicoproteina P
Elimina diversi xenobiotici

32. Un efficace metabolismo del primo passaggio degli
xenobiotici nel tratto intestinale richiede che la barriera
intestinale sia integra. Se la funzione di barriera della
mucosa è compromessa, gli xenobiotici potrebbero
passare in circolo senza la possibilità di venir detossicati. Il
supporto alla mucosa intestinale è fondamentale per
ridurre la carica tossica.

34. Stato genetico Leaky Gut Programma 4R
* Rimuovere
* Rimpiazzare
* Reinoculare
Storia nutrizionale tossine * Riparare
Carico tossico
Carico epatico e detossicazione Detossicazione epatica
•Stress epatica alterata e supporto nutrizionale
•Farmaci continuativo
•Infezioni
•Allergie alimentari
•Alcuni stati patologici tossine stress ossidativo
•Disbiosi e endotossine
•Tossine ambientali
•Metaboliti endogeni (es.
ormoni) Avvio dell’infiammazione sistemica
•Dipendenza da sostanze
- alcol
- fumo danno mitocondriale
- droghe - Muscoloscheletrico
- immunitario
- Endocrino
- Nervoso
eliminate con - Cardiovascolare
bile e feci - Genitourinario
Carico di grasso corporeo Programma di riduzione del
(tossine stoccate) grasso corporeo
(Liberazione delle tossine
stoccate)
Possibili cause Conseguenze sulla disfunzione Supporto
degli apparati organici nutrizionale

35. Nel momento in cui la funzione di barriera intestinale si altera, il
fegato è sottoposto a un sovraccarico di lavoro.
La “Leaky gut syndrome” costringe il fegato a trattare maggiori
quantità di “tossici”. Tale stress può aumentare lo stato
infiammatorio sistemico.
Conseguenze della Leaky Gut

36. Nel momento in cui la funzione di barriera intestinale si altera, il
fegato è sottoposto a un sovraccarico di lavoro.
La “Leaky gut syndrome” costringe il fegato a trattare maggiori
quantità di “tossici”. Tale stress può aumentare lo stato
infiammatorio sistemico.
Conseguenze della Leaky Gut

37. L’alcol influisce sulla composizione microbica intestinale (intestino tenue e colon). Lo squilibrio della composizione
batterica associato all’aumento della permeabilità intestinale, dovuto all’alcol, è responsabile dell’aumento del
passaggio di sottoprodotti batterici (LPS) nella circolazione sistemica. L’alcol direttamente o in associazione con i
sottoprodotti batterici (PGN, LPS, flagellina, CpG DNA) potrebbe alterare la risposta immunitaria del fegato.
Alterazione dell’omeostasi intestinale nel consumo di alcolici

38. Leaky Gut Syndrome

39. Detossicazione epatica

40. IL FEGATO
SANGUE
FEGATO: PURIFICAZIONE
DEL SANGUE
COLESTEROLO
BILIRUBINA
BILIVERDINA
SALI BILIARI

43. IL FEGATO

45. La detossicazione è un processo che comporta
molteplici reazioni e vede protagonisti numerosi attori,
per risultare infine nella biotrasformazione di composti
lipofili, che non possono essere escreti con le urine, e in
composti idrosolubili che possono venire invece
eliminati con le urine.
La detossicazione epatica

46. La detossicazione epatica

47. Il nostro organismo ha messo a punto
dei sistemi enzimatici di detossicazione
 Estremamente complessi
 Grande varietà individuale
 Adatti a rispondere all’ambiente,
allo stile di vita e al carattere
geneticamente unico dell’individuo
Coinvolti in diverse patologie
croniche e malattie.
La detossicazione
Friedrich Wöhler.

48.  Gli xenobiotici consumati dall’animale sono trasformati in sostanze idrosolubili e escrete
con le urine.
Esistenza di queste reazioni suggerita alla fine del 18 ° secolo
 Nel 1773 scoperta dell’acido ippurico=
uno dei primi metaboliti risultanti dalla
detossificazione dell’acido benzoico da
parte della coniugazione con la glicina.
 Keller realizzò nel 1842 il primo test di competizione utilizzando l’acido benzoico.
 Nel corso di oltre 100 anni sono stati scoperti diversi metaboliti e si sono descritte
diverse reazioni di coniugazione (acido glucuronico, glicina, taurina, glutammina, ornitina,
glutatione,…)
Scoperte sulle reazioni di detossicazione

49. Scoperte sulle reazioni di detossicazione
 Nel corso di oltre 100 anni, sono stati scoperti diversi metaboliti e si sono descritte diverse reazioni di
coniugazione (acido glucuronico, glicina, taurina, glutammina, ornitina, glutatione,…)

50. La scoperta della coniugazione spiega come l’organismo possa eliminare
nelle urine composti non idrosolubili.
MA
Effettivamente la maggior parte degli xenobiotici non possiede
un gruppo funzionale
?In che modo le molecole tossiche possono reagire con
le molecole di coniugazione
La detossicazione

51. R.T. WILLIAMS 1947
Williams definì le basi della detossicazione, avanzando l’ipotesi che I composti tossici non
reattivi e non solubili in acqua venissero biotrasformati in due tappe:
FASE I : FUNZIONALIZZAZIONE
Reazioni che utilizzano l’ossigeno per formare un sito reattivo.
= Introduzione di gruppi funzionali in molecole apolari
FASE II : CONIUGAZIONE
Aggiunta al sito reattivo di un gruppo idrosolubile.
= Accoppiamento di molecole caricate negativamente e fortemente polari ai substrati da
detossicare.
Scoperte sulle reazioni di detossicazione

52. L’equilibrio tra le attività della fase I e quelle della fase II definisce
il lasso di tempo durante il quale le sostanze intermedie
biotrasformate persistono nell’organismo
Phase I
CYP P450
Phase II
Conjugaison
Dommage au
DNA, RNA,
Protéines
IntermédiaireIntermédiaire réactifréactifXenobiotiqueXenobiotique
NonNon polairepolaire
MetaboliteMetabolite
Hydro SolubleHydro Soluble
excrétableexcrétable
MetaboliteMetabolite
Hydro SolubleHydro Soluble
excrétableexcrétable
Fase intermedia
Fase I
Intermedio reattivoXenobiotico
Non polare
Metabolita
Idrosolubile
escretabile
Danno al
DNA, RNA
Proteine
Fase II

53. DETOSSICAZIONE
Idrofilia
Fegato Fegato
Fase I Fase II
Eliminazione renale

54. La detossicazione epatica
BENZENE PHENOLBENZENE PHENOL
BENZENE PHENOL
PHENYL SULPHAT
(HYDRO SOLUBL
BENZENE PHENOL
PHENYL SULPHAT
(HYDRO SOLUBL
BENZENE
FENOLO
BENZENE PHENOL
PHENYL SULPHATE
(HYDRO SOLUBLE)
BENZENE PHENOL
PHENYL SULPHATE
(HYDRO SOLUBLE)
FENILSOLFATO
(idrosolubile)

55. Citocromo P450

56. Coniugazione
Fase I: diverse funzioni di
ossidazione mediate dai CYP-450
Fase I Fase II
Funzionalizzazione
Toxin
Intermedio
reattivo
Gli enzimi Citocromo
P450 aggiungono
gruppi funzionali
reattivi alle tossine
liposolubili
Fase I

57. Citocromo P450
FUNZIONI PRINCIPALI
Catalisi di numerose biotrasformazioni
♦ Substrati endogeni (alta specificità)
-Sintesi degli steroidi, degli acidi grassi,delle
prostaglandine
♦ Substrati esogeni (bassa specificità)
- Biotrasformazione degli xenobiotici, in
previsione di eliminarli dall’organismo
(detossicazione)

58. Citocromo P450
MOLTEPLICITA’ DEI P450
♦ Famiglia di enzimi costituita da oltre
500 geni
♦ Più di 50 geni nell’uomo, di cui soltanto
una dozzina metabolizza i farmaci
♦ 6 isoenzimi sono responsabili della
quasi totalità delle vie metaboliche
P450-dipendenti
♦ La quantità nel fegato di ciascun
isoenzima si differenzia molto

59. Xenobiotico
Non polare
CYT P450
O2
NADH
Xenobiotico
Reattivo
-OH
La funzione principale dei citocromi P450 è quella di aggiungere un gruppo
funzionale alle molecole tossiche non polari, per esempio un gruppo OH.
• - OH aggiunto alla sostanza liposolubile per renderla più idrosolubile
• Acqua = H-O-H
► Migliora la solubilità delle sostanze lipofile nell’acqua
► ► Serve a fissare dei composti aumentando ulteriormente la solubilità
nell’acqua delle sostanze da eliminare
Citocromo P450

60. Citocromo P450
SITO ATTIVO
Citosol
Apoproteina
Zolfo di una cisteina
Eme
Substrato
Lume del reticolo
Membrana del
reticolo
endoplasmatico

61. Per garantire la
detossicazione è
indispensabile contare su
una quantità di ferro
ottimale!

63.  Si tratta di proteine inducibili. Necessitano di un fattore di
trascrizione=substrato da detossicare.
 La promiscuità del substrato. Questi enzimi possono
detossicare molecole imparentate tra loro.
 Sono oggetto di un importante polimorfismo.
Famiglia del citocromo P450

64. Coniugazione
Fase I Fase II
Funzionalizzazione
Reactive
Intermediary
Tossina
neutralizzata
I gruppi funzionali
reagiscono in seguito
con le molecole di
coniugazione al fine di
neutralizzare le tossine e
renderle idrosolubili
Fase II
Fase II: Coniugazione

65. La fase II di detossicazione
o coniugazione
Tipo di coniugazione Transferasi Donatore endogeno
Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi Acido UDP-glucuronico
Acetilazione N-acetiltransferasi Acetil-CoA
Coniugazione con glutatione Glutation-S-transferasi Glutatione
Coniugazione con glicina Acil-CoA glicina transferasi Glicina
Solfatazione Sulfotransferasi Fosfoadenosina
fosfosolfato
Metilazione Metiltransferasi S-adenosil-metionina

66. Schéma en couleur, annexe 36

67. Glucuronoconiugazione
UDP-glucuronato
Morfina Morfina coniugata

68. Glucuronidazione - necessita della creazione di un intermedio di alta energia:
Acido UDP-glucuronico
Glucosio-I-(P) + UTP UDP-Glucosio Glicogeno + PP
NAD+
Acido UDP-Glucuronico + NADH + H+
Sintesi dell’acido UDP-glucuronico

69. Coniugazione con glutatione
Glutatione
ridotto
Paracetamolo solfato

70. Solfoconiugazione
Paracetamolo Paracetamolo solfato

71. Metilazione
Nicotinato Trigonellina

72. Regolazioni epigenetiche e alimentazione
B12
B9
B2
Molibdeno

73. Acetilazione

74. REGOLAZIONE DELLA
DETOSSICAZIONE

75. REGOLAZIONE DELLA DETOSSICAZIONE
• Fattori inter-individuali (fattori genetici):
 Specie animale
 Polimorfismo enzimatico (polimorfismo genetico, mutazioni)
 Sesso
 Fattori esterni
* Induttori e inibitori enzimatici
* Malattie (fattori patologici)
* Stress
* Nutrizione
 Fattori fisiologici
* Gravidanza
* Età
* Ritmi biologici (ritmi circadiani, mensili)
• Fattori intra-individuali:

76. GLI ENZIMI DELLA
DETOSSICAZIONE
PRESENTANO
POLIMORFISMO
GENETICO

77. Polimorfismo genetico
La farmacogenetica

78. Pharmacogenetics and disease genetics of complex
diseases.
Schmith VD, Campbell DA, Sehgal S, Anderson WH, Burns DK, Middleton LT, Roses
AD.
Cell Mol Life Sci. 2003 Aug;60(8):1636-46.
Advances in technologies and the availability of a single nucleotide
polymorphism (SNP) map are beginning to show the true potential for
the human genome project to affect patient healthcare. A whole genome
scan, the use of 100,000-300,000 SNPs across the genome, is now
possible. Use of traditional approaches and the whole genome scan will
result in identification of disease susceptibility genes and development of
many new treatments in the longer term. In the shorter term, the goal will
be to predict those patients at risk to experience an adverse reaction or
those with a high probability for improved efficacy (i.e.
pharmacogenetics). As progress is made in the area of disease genetics
and pharmacogenetics, our understanding of disease susceptibility and its
interrelationship with drug response will improve, making targeted
therapy (i.e. the right drug to the right patient) a reality.
Il farmaco giusto al
paziente giusto

79. Citocromo P450
VARIABILITA’ DEL CONTENUTO IN P450
♦Ambientale ♦Genetica
- quantità di enzima - tipo di alleli presenti
- impatto inibitore o (mutazioni?)
induttore di - efficacia metabolica
* farmaci - omo o eterozigote
* nutrienti - numero di alleli
* inquinanti

80. Citocromo P450
CONSEGUENZE
♦ Variabilità nella farmacocinetica dei farmaci
► Personalizzazione della posologia
♦ Variabilità nell’impatto degli inibitori
(inibizione reversibile concentrazione-dipendente)
► Personalizzazione della gestione delle
interazioni farmacologiche

81. Citocromo P450
IMPATTO CLINICO IN CASO DI CARENZA
GENETICA DEL METABOLISMO
♦Tossicità acuta se forte primo passaggio epatico
♦Accumulo tossico se metabolismo lento
♦Effetti collaterali insoliti dovuti all’aumentata
formazione di metaboliti secondari per blocco della
normale via di degradazione
♦Resistenza alla terapia per blocco dell’attivazione di
un pre-farmaco
♦Interazioni farmacologiche per inibizione più
marcata dose dipendente del P450

82. Sono tante le sostanze che possono intervenire
rallentando o inducendo le due fasi della
detossicazione epatica.
E’ il caso dei farmaci ma anche di sostanze
alimentari naturali.
Regolazione delle attività di detossicazione
Tossico
Fase I
Si rende idrosolubile
Espulsione dei metaboliti
idrosolubili
Eliminazione renale o biliare
Enzimi di
Fase I
Fase 2 Fase 3
Si elimina
Enzimi di
Fase 2

83. Gli enzimi della detossicazione sono inducibili in maniera
monofunzionale o multifunzionale
Nel primo caso una sola molecola induce un enzima della fase I, nel secondo caso una sola
molecola induce uno o più enzimi della fase I ma anche enzimi della fase II di
coniugazione.
Induzione della detossicazione

84.  Inibizione dovuta alla competizione tra due o
più composti per lo stesso enzima di
detossicazione di fase I o di fase II.
 Inibizione dovuta alla diminuzione di
cofattori indispensabili per un enzima della fase
II di detossicazione.
Inibizione della detossicazione

85. Fattori che influiscono sul metabolismo dei farmaci
• Quali che siano i fattori che influiscono sul metabolismo dei farmaci in un
individuo, le conseguenze si riducono essenzialmente ai due casi
seguenti:
► L’aumento della biotrasformazione che si traduce nella diminuzione
dell’emivita e dell’effetto terapeutico del farmaco.
Rischio di inefficacia del trattamento.
► La diminuzione della biotrasformazione che si traduce nell’aumento
dell’emivita e dell’effetto terapeutico del farmaco.
Rischio di effetti tossici dovuti ad apparente sovradosaggio.
• I fattori che influiscono sul metabolismo degli xenobiotici si possono
suddividere in due categorie.
► Fattori inter-individuali: differenze tra gli individui, differenze
genetiche.
► Fattori intra-individuali: differenze fisiologiche, patologiche o dovute
a fattori esterni che riguardano uno stesso individuo.

86. Fattori intra-individuali: interazioni farmacologiche
• Interazioni farmacologiche per inibizione enzimatica:
► Metabolismo rallentato.
► Dovuto alla competizione per il sito attivo o alla
diminuzione/perdita dell’attività enzimatica.
► Fenomeno rapido, richiede qualche minuto, ore.
► Inibizione reversibile osservata solo con assunzioni
concomitanti.
• Interazioni farmacologiche per induzione enzimatica:
► Metabolismo accelerato.
► Aumento della concentrazione dell’enzima per maggiore biosintesi.
► Fenomeno lento, equilibrio raggiunto solo dopo parecchi giorni/
settimane.
► Osservata anche senza assunzioni concomitanti.
► Auto induzione: il substrato induce il proprio metabolismo.

87. 1. Primo passaggio epatico ridotto: Risposta farmacologica
picco di concentrazioni plasmatiche esagerata.
e biodisponibilità accentuata.
2. Eliminazione metabolica ridotta. Accumulo del farmaco.
3. Via metabolica alternativa. Formazione di metaboliti
tossici.
4. Assenza di formazione della sostanza Fallimento terapeutico
attiva (vedi profarmaci). (es. effetto analgesico
della codeina).
5. Competizione per l’enzima. Interazioni farmacologiche.
Conseguenze della carenza di metabolizzazione

88. Inibitori degli enzimi CYP
. L’alcolismo grave sopprime la maggior parte degli enzimi CYP, giustificando
così le interazioni farmacologiche presenti nei forti consumatori di alcolici.
• L’eritromicina e il ketanazolo inibiscono il CYP3A4.
• La terfenadina (profarmaco-antistaminico) viene metabolizzata dal CYP3A4 in
modo tale che la forma non metabolizzata si accumula in presenza di
eritromicina. La forma non metabolizzata è cardiotossica e provoca aritmie
letali.
• Anche il cloramfenicolo, la cimetidina il disulfiram inibiscono i CYP.
• Gli antimicotici (come il ketoconazolo) inibiscono il CYPS1 fungino e
involontariamente anche quello umano CYP3A4.
• => Riduzione del metabolismo di altri farmaci.
Il succo di pompelmo contiene furocumarine che inibiscono in modi
irreversibili e reversibili i CYP.

89. Citocromo P450
GLI ALIMENTI
♦Succo di pompelmo
- inibizione del CYP3A4
- altri agrumi (limone, arancia…) nessun effetto
- aumento delle concentrazioni nel plasma:
▼ antagonisti del calcio
▼ ciclosporina
▼ cisapride
▼ …

90. La bergamottina, contenuta nel succo di pompelmo, è un inibitore
irreversibile ad effetto indiretto sul CYP3A4 intestinale.
Inibizione del metabolismo del primo passaggio.
Aumento della biodisponibilità di alcuni farmaci.
Inattivattore irreversibile: la bergamottina

91. Cytochrome P450Effetto del succo di pompelmo sulla concentrazione
plasmatica di Felodipina (ipertensione)
Compressa da 5 mg
Con succo
Senza succo

92. MODULAZIONE CITOCROMA OSSIDASI P450
• Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 in modo irreversibile, e in
modo reversibile i CYP2C9, CYP1B1, CYP2D6, CYP1A2…
=> incremento di 12 volte della concentrazione di alcuni farmaci
Substrati del CYP3A4
* Acetaminofene (Tylenol)
* Codeina (narcotico)
* Ciclosporina A (immunosoppressore)
* Diazepam (Valium)
* Eritromicina (antibiotico)
* Lidocaina (anestetico locale)
* Livastatina (HMG-CoA reduttasi)
* Tassolo (antitumorale)
* Warfarina (anticoagulante)

93. Importanza clinica delle interazioni farmacologiche
• Farmaco inattivato da un processo metabolico:
► Gli inibitori hanno la tendenza ad aumentare la propria attività
farmacodinamica
► Gli induttori potrebbero comportare fallimento terapeutico
• Profarmaco (prodrug) che dev’essere attivato da un
processo metabolico:
► Gli inibitori hanno la tendenza a ridurre la propria attività farmacodinamica
► Gli induttori aumentano la propria attività farmacodinamica.
• L’importanza clinica delle interazioni dipende dall’attività e
dalla tossicità relative del farmaco e dei suoi metaboliti.
• I farmaci che sono substrati di più di un enzima hanno in
genere meno rischi di interazioni farmacologiche gravi:
• Esistenza di vie metaboliche compensatrici.

94. LA SIGARETTA
► Induzione dei CYP1A1 (assente nei non fumatori),
CYP1A2 e CYP3A4
► Effetto mediato dal catrame del tabacco
Riduzione delle concentrazioni
plasmatiche dei substrati
degli isoenzimi indotti
► Possibile rapporto con lo sviluppo
di tumori al polmone (?)
MODULAZIONE CITOCROMA OSSIDASI P450

95. MODULAZIONE CITOCROMO OSSIDASI P450
LA SIGARETTA
Impatto sulle
concentrazioni
Plasmatiche di
teofillina
(CYP1A2)

96. MODULAZIONE CITOCROMO OSSIDASI P450
LE PIANTE ▼
• Iperico (erba di San Giovanni)
- induzione del CYP3A4
- abbassamento delle concentrazioni
plasmatiche:
▼ ciclosporina
▼ indinavir
▼ contraccettivi orali
- automedicazione!

97. MODULAZIONE CITOCROMO OSSIDASI P450
LE PIANTE
♦ Iperico (erba di San Giovanni)
- Impatto sulla farmacocinetica
della ciclosporina

98. Esempi clinici di interazioni dovute all’induzione
• Trattamento dei pazienti epilettici:
► Gli anticonvulsivanti sono potenti induttori dei
CYP3A4, CYP2C19, CYP2B6 e accelerano il
metabolismo dei farmaci che sono substrati di
questi enzimi.
• Automedicazione con l’iperico.
► Potente induttore del CYP3A4.
Abolizione dell’effetto dei contraccettivi orali per
esempio

99. Distribuzione bimodale degli acetilatori in una popolazione
Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di isoniazide in 267
pazienti sei ore dopo una dose orale standard. Si distinguono facilmente
due popolazioni (=fenotipi).

100. Intossicazione o detossicazione?
Il metabolismo degli xenobiotici può generare molecole tossiche.

101. Per la corretta eliminazione delle tossine è
necessario un supporto nutrizionale adatto
Fed Proc. 1986 Feb;45(2):142-8.
Nutritional parameters that alter hepatic drug metabolism, conjugation, and toxicity.
Bidlack WR, Brown RC, Mohan C.
A major concern of contemporary medicine is the adverse effects resulting from the use of prescribed and over-the-
counter pharmacologic agents. In many cases more than one drug is taken at the same time, which increases the
risk of overloading the detoxification mechanisms. If the individual has poor nutritional status, the system becomes
even more inefficient. The liver contains the most important of these detoxification systems: the cytochrome P-450-
dependent mixed function oxidase (MFO) and several conjugation enzymes, e.g., sulfotransferase, glucuronyl
transferase, and glutathione transferase, which convert lipophilic compounds to more water-soluble products to
enhance their excretion. The balance of these reactions determines the rate of metabolism and clearance of
xenobiotic agents, and regulates in part the degree of intracellular damage. Nutritional factors, including proteins,
carbohydrates, fats, vitamins, and minerals, affect the efficiency of these reactions. Changes in intracellular
metabolism can alter not only the enzyme levels but also the availability of their cofactors, e.g., NADPH, UDPGA
(uridine diphosphate glucuronic acid), PAPS (3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate), and GSH. Diets restricted
in calories, protein, or essential fatty acids, as well as those having low quality protein or high sugar content, can
affect the component enzymes, cytochrome P-450 and the cytochrome P-450 reductase, and the MFO activity
toward a variety of drugs. In addition, deficiencies of specific vitamins (riboflavin, ascorbic acid, and vitamins A and
E) and minerals (iron, copper, zinc, and magnesium) affect the components and activities of the system in unique
ways. Insight into the regulation of the hepatic detoxification mechanism can be gained by using nutrient variables
to perturb the system.
“Diete ipocaloriche o ipoproteiche o che apportino proteine
di scarsa qualità, diete ricche di zuccheri possono influire
sugli enzimi, citocromo P-450 e citocromo p-450 reduttasi…
Inoltre carenze di vitamine specifiche (riboflavina, acido
ascorbico e vitamine A e E) e di minerali (ferro, rame, zinco e
magnesio) incidono sui componenti e le attività del
sistema.”

102. Detossicazione e nutrienti

103. Richard WEINSHILBOUM, MD
Inheritance and Drug Response
NEJM 2003 Feb;348(6): 529-537.
Reni
&
Detossicazione

104. L’alcalinizzazione delle
urine sostiene
l’eliminazione urinaria
delle tossine.
Importanza dell’equilibrio tra gli enzimi di
fase I e II
Detossicazione e pH

105. La fase III utilizza proteine di trasporto che favoriscono l’eliminazione
delle tossine rese idrosolubili (fasi I e II).
Queste proteine sono sensibili al pH
Renal Tubular
Cells
Blood StreamRenal
tubules
T
T
T
T
T
pH sensitive Phase III
Transport Proteins
Increased pH

106. L’apporto di citrato agevolando
l’alcalinizzazione dell’organismo favorisce
l’eliminazione delle tossine neutralizzate
con le urine e la bile
Il rene

107. Conjugation
L’alcalinizzazione delle urine favorisce
l’eliminazione delle tossine rese idrosolubili
Functionalization
Neutralized
Toxin
Neutralized
Toxin
Alcaliniser les urines
favorise l’excrétion
Funzionalizzazione Coniugazione Alcalinizzare le urine

108. Valutazione,
Detossicazione,
Caso clinico.

109. Anamnesi
QSM
Questionario sui sintomi
Test funzionali
Valutazione della detossicazione

110. I pazienti con:
– Dolori muscolari generalizzati
– Stanchezza cronica
– Fibromialgia
– Allergie alimentari o ipersensibilità a
prodotti chimici
Molti problemi di salute dei vostri pazienti sono collegati
all’accumulo di tossine

111. Indagine ‘Sintomi & Detossicazione’
– Quantificazione dei sintomi del paziente (QSM)
– Identificazione della tollerabilità agli xenobiotici
(TTX)
– Una misurazione semplice per seguire i
miglioramenti dello stato del paziente
I Questionari di indagine sui sintomi aiutano a
inquadrare i pazienti

112. Questionario Medico sui Sintomi (QSM)
Per
- Individuare i sintomi a carico dei
principali apparati organici
- Quantificare il grado dei sintomi del
paziente
- Fornire una misurazione semplice per
seguire i miglioramenti dello stato del
paziente
Ricorso alle indagini qualitative sui sintomi per
valutare lo stato di un paziente

113. Questionario di valutazione dell’attuale carica
di tossine nei pazienti
Test di Tollerabilità agli Xenobiotici
(TTX)
per
- Identificare gli indicatori di una
carica elevata di tossine nei
pazienti
- Aiutare a individuare le condizioni
connesse a una elevata carica di
tossine

114. Challenge Funzionale di
Detossicazione Epatica

115. I metalli
pesanti

116. I metalli differiscono
dalle altre sostanze
tossiche per il fatto che
non sono né create né
distrutte dall’uomo.
Pertanto tendono ad
accumularsi nel suolo,
nell’acqua di mare,
nell’acqua dolce e nei
sedimenti.
Metalli pesanti

118. I metalli pesanti (HM = heavy metals) esercitano la propria attività tossica combinandosi con uno
o più gruppi reattivi (leganti) essenziali per le normali funzioni fisiologiche. I metalli pesanti
mimano e rimpiazzano altri metalli a livello dei centri reattivi di numerose molecole e enzimi, e
le conseguenze comportano l’alterazione se non la completa inibizione della loro attività.
Gli antagonisti dei metalli pesanti (HMA) – agenti chelanti- sono messi a punto specificamente
per entrare in competizione con questi gruppi di metalli, e in tal modo prevenire o invertirne gli
effetti tossici e per migliorarne l’escrezione.
Colpiti dai metalli pesanti sono, tra l’altro:
Le citocromo ossidasi (TUTTE),
Le selenoproteine,
Parecchie chinasi,
L’emoglobina e la mioglobina.

119. METALLI PESANTI e EME
I Metalli pesanti sono veleni
mitocondriali e inibitori della
detossicazione

120. Molti studi segnalano il ruolo chiaro, sebbene non esclusivo, dei
metalli pesanti nella maggior parte delle patologe emergenti quali:
• La fibromialgia
• La sindrome della stanchezza cronica
• Le malattie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer)
• I disturbi da deficit di attenzione
• Le allergie e intolleranze
• Le malattie autoimmini (sclerosi a placche)
• La depressione
Ruolo dell’intossicazione da metalli
pesanti in patologia

121. Rilevamento dell’intossicazione da
metalli pesanti
Esame del sangue Nessuna validità
Test salivare Indica se le amalgame cedono mercurio
Esame delle urine Nessuna validità
Test del capello Non interpretabile, dunque nessuna validità
Test di chelazione Test di elezione per determinare l’intossicazione
Porfirine urinarie Indicazione interessante sugli effetti biologici dell’intossicazione ma le
informazioni fornite sono insufficienti. Dato il costo elevato, l’interesse è
limitato.
Test Melisa Esame di elezione per determinare l’allergia ai metalli, ma attenzione
non indica un’intossicazione quantitativa.

122. Presa in carico della detossicazione da metalli pesanti
Trattamento chelante Il metodo non è né naturale né dolce ma è l’unico dall’efficacia dimostrata. Deve essere realizzato da un
operatore competente in base a protocolli dimostrati, con verifica analitica di ciò che viene eliminato. Un
problema in Francia: qui la vendita dei chelanti è controllata e il trattamento non si può fare alla luce del
sole.
Igienismo Comporta il miglioramento evidente del terreno e dello stato di salute, ma quando è presente
un’intossicazione da metalli il metodo favorisce la detossicazione ma non basta a eliminarli.
Nutriterapia Idem
Omeopatia L’assenza di risultati dimostrati e i casi di aggravamento dei sintomi invitano a lasciar perdere questo
approccio.
Chlorella L’unica proprietà dimostrata è la capacità di intrappolare i metalli nel tubo digerente. Si tratta dunque di
una soluzione valida per la prevenzione o in fase di rimozione delle amalgame ma niente spiega né
giustifica la capacità di provocare una detossicazione cellulare e globale. Nei seguaci di Klinghardt acuni
terapeuti tuttavia ottengono risultati interessanti a forti dosi e per lunghi periodo senza che si sappia cosa
succede davvero.
Aglio orsino L’apporto di zolfo è benefico ma insufficiente. Utile in associazione.
Coriandolo Un grande mistero. Effetti supposti, né dimostrati né negati. Che a oggi si basano solo sull’esperienza e le
affermazioni di Klinghardt e dei suoi seguaci.
Specialità naturali Effetti benefici per l’organismo dovuti all’apporto di nutrienti e attivi vegetali ma nessuna prova di efficacia
riguardo alla detossicazione generale da metalli pesanti.
Porphyrazime Effetti paragonabili alla chorella, cioè a livello locale digerente ma a dosi più basse che è un vantaggio
Xenosulf reale. Nessuna prova della capacità di detossicare le cellule e l’organismo nel suo insieme.

123. Per definizione la chelazione è la
formazione di un complesso ione
metallico nel quale lo ione metallico
è legato a un donatore di elettroni
carico o meno, chiamato legante. Il
chelato è un complesso ciclico
formato tra un metalli e un
composto che contiene due o più
leganti (siti di legame).
Trattamento per chelazione degli avvelenamenti
da metalli pesanti

124. Agenti nutrizionali chelanti
• Glutatione
• Acido lipoico
• Estratto di coriandolo
• Curcumina
• Chlorella

126. Monitoring the toxic effects of Pb, Cd and Cu on
hematological parameters of Wistar rats and potential
protective role of lipoic acid and glutathione.
Nikolic R, Krstic N, Jovanovic J, Kocic G, Cvetkovic TP, Radosavljevic-Stevanovic N.
Toxicol Ind Health. 2013 Jan 4.
Heavy metal pollution is a serious environmental and health problem. The
negative effects of heavy metals that can enter human body can be reduced by
the addition of some supplements. In this study, the effects of lead (Pb),
cadmium (Cd) and copper (Cu) on the hematological parameters in Wistar rats
in the absence and presence of lipoic acid and glutathione were analyzed. Pb,
Cd and Cu intoxication significantly affected the hematological parameters of
treated animals. The main effects in the case of Pb and Cd intoxication were
decreased values of erythrocytes, hemoglobin and hematocrit (up to 30% and
20% for these two metals, respectively) compared with the control group. Cu
intoxication caused decrease in hematocrit, thrombocytes, mean cell volume
values (c.a. 15%) and slight decrease in the erythrocyte number, while the
value of hemoglobin increased (c.a. 7%). The treatment with lipoic acid and
glutathione reduced the toxic effects of these metals in all cases.

130. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine.
Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M.
Biochim Biophys Acta. 2013 Aug;1830(8):4117-29.
N-acetylcysteine (NAC) has been in clinical practice for several decades. It has been used as a
mucolytic agent and for the treatment of numerous disorders including paracetamol intoxication,
doxorubicin cardiotoxicity, ischemia-reperfusion cardiac injury, acute respiratory distress syndrome,
bronchitis, chemotherapy-induced toxicity, HIV/AIDS, heavy metal toxicity and psychiatric disorders.
SCOPE OF REVIEW: The mechanisms underlying the therapeutic and clinical applications of NAC
are complex and still unclear. The present review is focused on the chemistry of NAC and its
interactions and functions at the organ, tissue and cellular levels in an attempt to bridge the gap
between its recognized biological activities and chemistry.
MAJOR CONCLUSIONS: The antioxidative activity of NAC as of other thiols can be attributed to its
fast reactions with OH, NO2, CO3(-) and thiyl radicals as well as to restitution of impaired targets in
vital cellular components. NAC reacts relatively slowly with superoxide, hydrogen-peroxide and
peroxynitrite, which cast some doubt on the importance of these reactions under physiological
conditions. The uniqueness of NAC is most probably due to efficient reduction of disulfide bonds in
proteins thus altering their structures and disrupting their ligand bonding, competition with larger
reducing molecules in sterically less accessible spaces, and serving as a precursor of cysteine for
GSH synthesis.
GENERAL SIGNIFICANCE: The outlined reactions only partially explain the diverse biological
effects of NAC, and further studies are required for determining its ability to cross the cell
membrane and the blood-brain barrier as well as elucidating its reactions with components of cell
signaling pathways.

131. Direct and indirect antioxidant properties of α-lipoic acid and therapeutic
potential.
Rochette L, Ghibu S, Richard C, Zeller M, Cottin Y, Vergely C.
Mol Nutr Food Res. 2013 Jan;57(1):114-25.
Diabetes has emerged as a major threat to worldwide health. The exact mechanisms
underlying the disease are unknown; however, there is growing evidence that the
excess generation of reactive oxygen species (ROS) associated with hyperglycemia,
causes oxidative stress in a variety of tissues. In this context, various natural
compounds with pleiotropic actions like α-lipoic acid (LA) are of interest, especially in
metabolic diseases such as diabetes. LA, either as a dietary supplement or a
therapeutic agent, modulates redox potential because of its ability to match the redox
status between different subcellular compartments as well as extracellularly. Both the
oxidized (disulfide) and reduced (di-thiol: dihydro-lipoic acid, DHLA) forms of LA show
antioxidant properties. LA exerts antioxidant effects in biological systems through ROS
quenching but also via an action on transition metal chelation. Dietary
supplementation with LA has been successfully employed in a variety of in vivo
models of disease associated with an imbalance of redox status: diabetes and
cardiovascular diseases. The complex and intimate association between increased
oxidative stress and increased inflammation in related disorders such as diabetes,
makes it difficult to establish the temporal sequence of the relationship.

132. Thiol chelation of Cu2+ by dihydrolipoic acid prevents human low
density lipoprotein peroxidation.
Lodge JK, Traber MG, Packer L.
Free Radic Biol Med. 1998 Aug;25(3):287-97.
Mono-thiols can act either as pro- or anti-oxidants during metal-catalyzed low density lipoprotein (LDL)
peroxidation, however investigation of the role of vicinal thiols has been neglected. Therefore dihydrolipoic acid
(DHLA), a vicinal dithiol, and lipoic acid, its oxidized form, were used to investigate Cu2+-mediated LDL
peroxidation. We demonstrate here that DHLA inhibited Cu2+-dependent LDL peroxidation by chelating copper.
DHLA (0-20 microM) increased lag-times of conjugated diene formation in LDL (100 microg/ml) oxidized with 5
microM Cu2+ in a concentration dependent manner, and this effect was saturated after 5 microM DHLA;
enough to chelate all of the added Cu2+. In a similar fashion DHLA prevented LDL-mediated reduction of Cu2+
to Cu+. Lipoic acid had no effect in these systems. DHLA alone also reduced Cu2+, however this was inhibited
when DHLA was in excess of the copper concentration. Hence there is complex formation between the two
species. Copper:DHLA complex formation was further investigated and found to be dependent upon pH and
the presence of oxygen. At low pH (<6), or in the absence of oxygen, the complex is stable, presumably due to
vicinal thiol chelation. As the pH is increased, the carboxylate group also participates in copper chelation, this
results in a less stable complex which is susceptible to oxidation, and copper is eventually released. Electron
spin resonance studies demonstrate the formation of hydroxyl, but not superoxide, radicals during Cu2+-
catalyzed DHLA oxidation. Thus in our LDL experiments at physiological pH, DHLA is able to either reductively
inactivate Cu2+ when Cu2+ is in excess, or effectively chelate Cu2+ when DHLA is in excess. The Cu2+:DHLA
complex eventually undergoes copper-catalyzed oxidation, copper is released and LDL peroxidation proceeds.
DHLA, thus, has both pro- and antioxidant properties depending upon the ratio of Cu2+:DHLA and the pH.
These results provide an additional mechanism of thiol-mediated formation of radicals and metal chelation.

133. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant?
Ou P, Tritschler HJ, Wolff SP.
Biochem Pharmacol. 1995 Jun 29;50(1):123-6.
Thioctic (alpha-lipoic) acid (TA) is a drug used for the treatment of diabetic
polyneuropathy in Germany. It has been proposed that TA acts as an antioxidant and
interferes with the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. We suggest that one
component of its antioxidant activity requiring study is the direct transition metal-
chelating activity of the drug. We found that TA had a profound dose-dependent
inhibitory effect upon Cu(2+)-catalysed ascorbic acid oxidation (monitored by O2
uptake and spectrophotometrically at 265 nm) and also increased the partition of
Cu2+ into n-octanol from an aqueous solution suggesting that TA forms a lipophilic
complex with Cu2+. TA also inhibited Cu(2+)-catalysed liposomal peroxidation.
Furthermore, TA inhibited intracellular H2O2 production in erythrocytes challenged
with ascorbate, a process thought to be mediated by loosely chelated Cu2+ within the
erythrocyte. These data, taken together, suggest that prior intracellular reduction of TA
to dihydrolipoic acid is not an obligatory mechanism for an antioxidant effect of the
drug, which may also operate via Cu(2+)-chelation. The R-enantiomer and racemic
mixture of the drug (alpha-TA) generally seemed more effective than the S-enantiomer
in these assays of metal chelation.

138. Sintomi di intossicazione
• Fatica
• Minore resistenza allo stress
• Disturbi del sonno
• Disturbi della concentrazione
• Disturbi dell’umore
•Cefalee
• Dolori muscolari
• Ipersensibilità ad alimenti
• Rallentamento della digestione
• Arrossamenti cutanei o prurito
MetaClear 30cpr
1 cpr al giorno
MetaClear 60 cpr
2 cpr al giorno
Soft- Detox Detox intensiva
Depurazione epatica Steatosi epatica/ NAFLD
Cambi di stagione Alterazione transaminasi
Recupero dopo le
vacanze
Supporto integrativo in
patologie epatiche
Dopo una malattia o
lavoro intenso
Dermatologia/Autoimmu
ni

140. Modo d’uso:
1 o 2 compresse al giorno
30 cpr PP: € 21,99 -- 60 compresse PP: € 37,1

141. Forinternaluseonly–Q12015
Articolazioni, cartilagini & tendini sani

142. Forinternaluseonly–Q12015
Curcumina :
Efficacia scientificamente provata
Chandran et al.
A Randomized, pilot Study to Assess the Efficacy and Safety of Curcumin
in Patients with Active Rheumatoid Arthritis. Phytother. Res. 2012;26:1719–1725
Gamal Ramadan and Omar El-Menshawy
Protective effects of ginger-tumeric rhizomes mixture
on joint inflammation, atherogenesis, kidney dysfunction
and other complications in a rat model of human rheumatoid arthritis
Kuptniratsaikul V et al.
Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared
with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study.
Clin Interv Aging. 2014 Mar 20;9:451-8
Riduzione dei sintomi dell’artrite
Effetto sul dolore paragonabile a
quello dei FANS
Miglioramento della mobilità
Riduzione significativa
• Dolorabilità alle articolazioni
• Gonfiore articolare
• Disease Activity Score
Kuptniratsaikul V et al.
Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared
with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study.
Clin Interv Aging. 2014 Mar 20;9:451-8

143. Forinternaluseonly–Q12015
Curcumina vegetale
Rizoma di curcuma
Curcumina estratto(1)
Fitosoma (1) Oli (1) Ciclodestrina(1) Solubilizzante (2)
X 1,3 - 7X 7,9 X 45,9 X 185
X 7,3
Source:
• (1) Jäger et al, Nutrition Journal 2014, 13:11, comparative absorption of curcumin formulations.
• (2) Schiborr et al, Mol. Nutr. Food Res. 2014, 58, 516-527.
Effetto di diverse tecnologie
sulla biodisponibilità della curcumina

144. Forinternaluseonly–Q12015
Articolazioni, cartilagini & tendini sani
Biodisponibile
Bio - attivo
Tollerabilità
1
2
3
Estratto di curcuma bio-ottimizzato: assorbimento
della curcumina 1.350 volete maggiore rispetto alla
curcuma standard in polvere
Curcumina bio-ottimizzata: 50 mg
corrispondente a 9,2g di curcumina
Azione sinergica: con zenzero, vitamine C e D
Estratto di Curcuma longa L.
(rizoma)
105 mg
Estratto di rizoma di zenzero 20 mg
Vitamina C 16 mg 20%*
Vitamina D 5 µg (200 IU) 100%*
Informazioni nutrizionali per 2 capsule
Senza effetti indesiderati gastrointestinali
Non irrita la mucosa gastrointestinale
Posologia: 2 – 4 capsule al giorno
*% AR = Apporto di riferimento
60 cps. PP €21,95
180 cps. PP €54,99

145. L’importanza delle vit. del gruppo B
*Ambito Neurologico: B6, B9, B12
- stimolano la sintesi dei neurotrasmettitori
- normale funzionamento del sistema nervoso
*Produzione di Energia: B1, B2, B3, B5, biotina
- ruolo importante nel metabolismo energetico
- contrastano fatica e stanchezza muscolare
*Metilazione e Anti-Aging: B6, B9, B12 e colina
- ruolo essenziale nel ciclo dell’omocisteina
- processi riparativi del DNA
- ruolo nel processo di divisione cellulare
Complesso di Vitamine del gruppo B

146. Perché un complesso B in forma attiva?
Polimorfismi genetici limitanti (fino a 30 % pop.)
Malassorbimento alimentare (> 5% Italiani)
Malassorbimento per uso di farmaci (fino a 30 % pop.)
Ridotta efficacia
delle forme sintetiche a causa di
Acido folico Metilfolato
NON ATTIVA ATTIVA
POLIMORFISMO LIMITANTE: 5MTHFR ADATTA A CHIUNQUE
NON ATTRAVERSA BARRIERA EMATOENCEFALICA
RAGGIUNGE IL CERVELLO E SOSTIENE LA PRODUZIONE DI
NEUROTRASMETTITORI
Cianocobalamina Metilcobalamina
NON PRESENTE IN NATURA FORMA FISIOLOGICA
GRUPPO CIANIDRICO SENZA GRUPPI CIANIDRICI
SENSIBILE A TEMPERATURA STABILE, RESISTE 20 MIN A 100°C
Piridossina HCl 5 Piridossal fosfato
SCARSO ASSORBIMENTO IN EPATOPATICI BUON ASSORBIMENTO ANCHE IN EPATOPATICI
RISCHIO TOSSICITA’ AD ALTI DOSAGGI MASSIMA TOLLERABILITA’ SEMPRE
Riboflavina Riboflavina 5' fosfato
NON ATTIVA ATTIVA
RIDOTTO ASSORBIMENTO
IN PATOLOGIE GI
ASSORBIMENTO OTTIMALE SEMPRE
Vitamina ATTIVAVitamina SINTETICA
B 9
B 12
B 6
B 2

147. Dosaggio elevato
• 30 cpr € 13,99
• Modo d’uso 1cpr/die
**% AR = Apporti di riferimentoInformazione nutrizionale per compressa
1Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B12 Deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435-2442.
Deroga Min Sal. per
Gruppo B in forma attiva
Formulazione completa
Complesso di Vitamine del gruppo B
Tiamina HCL (Vit B1) 4,2 mg 382 %*
Riboflavina-5-fosfato (Vit B2) 4,8 mg 343 %*
Niacinamide (Vit B3) 54 mg 338 %*
Pantotenato di calcio (Vit B5) 18 mg 300 %*
Piridossal-5-fosfato (Vit B6) 6 mg 429 %*
Metilcobalamina (Vit B12) 500 μg
20000
%*
Metiltetraidrofolato (Metafolin®) 400 µg 200 %*
Biotina 450 µg 900 %*
Colina 82,5 mg
Inositolo 50 mg
PABA 50 mg
• Senza soia,
glutine,
lattosio
• Adatto in
gravidanza

148. Un metodo produttivo affidabile e sicuro per garantire probiotici
vivi e vitali a temperatura ambiente fino a scadenza
La linea Probactiol da oggi stabile a temperatura
ambiente grazie alla tecnologia ProtectAir
sviluppata da Metagenics

149. 15 capsule
PP € 13,49
Saccharomyces __boulardii:
6 miliardi per capsula
L. acidophilus NCFM®
2,5 miliardi per capsula
B. lactis Bi-07
2,5 miliardi per capsula
Posologia:
2 capsule al giorno
Anti-diarrea
- Aiuta a diminuire
l’incidenza e la durata della diarrea
causata all’uso di antibiotici
- Sintomi gastrointestinali
Immunità
Ripristino più rapido
del microbiota intestinale
1
2
30 capsule
PP € 23,49

152. “Una formulazione di magnesio
altamente biodisponibile,
con Metafolin® (folati attivi) e taurina per
massimizzare l’azione sullo
stress e tensione nervosa”

154. Metarelax contiene la forma più biodisponibile
di Vitamina B 9, il 5 metil tetraidrofolato

155. “Una miscela di enzimi digestivi di origine fungina
attivi già nello stomaco e con range di pH da 2 a 12”
Un approccio funzionale
al supporto della funzione digestiva

157. Ingredienti per capsula %.A.R.
Ferro bisglicinato 280 mg
di cui Fe++ 28 mg 200%
Metafolin® 200 µg 100%
Vitamina B6 (piridossina HCL) 1,4 mg 100%
Modo d’uso Precauzioni
1 capsula al giorno FerroDyn deve essere utilizzato unicamente in caso di carenza di ferro
FerroDyn 30 cps Ferrodyn 90 cps
Euro 10,99 Euro 24,99
Metafolin®
• 5-metil-tetraidrofolato (forma attiva B9)
• Unica forma di folato in grado di attraversare la barriera emato-
encefalica
• Essenziale in gravidanza e allattamento
• Attivo nei casi di anemie
• Prevenzione dei difetti del tubo neurale
(spina bifida)
Vitamina B6 (Piridossina HCl)
• Favorisce la produzione dei globuli rossi

159. “La prima miscela di nutrienti che ha
dimostrato un’attività sulla Leaky gut
syndrome (aumento della permeabilità intestinale)

160. In omaggio per te
un fantastico RICETTARIO e
un pratico frullatore per preparare
al meglio il tuo Nutrimonium®
(per chi aderisce all’Azione Risparmio)
Prova le migliori RICETTE
Nutrimonuim o inventa le tue
aggiungendo acqua o altra bevanda e
la frutta fresca che preferisci

161. 120 cps
Contribuisce al normale metabolismo acido-base*
Informazioni nutrizionali (per 4 cps)
Citrati misti 2100 mg
di cui calcio 216 mg 27%*
di cui zinco 7,2 mg 72% *
di cui magnesio 20 mg 5%
Vitamina B3 23 mg 144% *
Vitamina B5 8,6 mg 144% *
Estr. prezzemolo 400 mg
Acido alfa lipoico 100 mg
*% AR = Assunzione di Riferimento
120 cps 23,99 Euro
Modo d’uso : 4 cps/die
o secondo prescrizione
• Tamponi forti: citrati e cofattori che contribuiscono
al mantenimento dell’equilibrio acido-base
• Minerali specifici: zinco, magnesio, potassio, calcio
• Promozione del metabolismo aerobico: vit. B3, B5
• Potente antiossidante: acido alfa lipoico.
• Estratti vegetali alcalinizzanti: prezzemolo, l’ortaggio più alcalinizzante
* EFSA Journal 2009; 7(9):1229