1. AINEs Y DAÑO RENAL
Natalia Muelas Fernández
R3 MFyC

2. Introducción
Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the adult
M. Musu, et al.
European Review for Medical and Pharmacological Sciences
 AINES considerados seguros y bien
tolerados:
◦ 7% casos reportados de FRA
◦ 35% de FRA inducido por fármacos en la
población general

3. Fisiopatología
 Prostaglandinas
◦ Moduladores y mediadores en un gran
espectro de procesos fisiológicos.
◦ Reguladoras de algunas funciones
renales:
 Tono vascular
 Equilibrio agua-sal
 Liberación renina

4. Fisiopatología
 COX-1 se expresa constitutivamente
en algunos tejidos
◦ Riñón: células mesangiales, células
músculo liso arteriolas, células
endoteliales, células de la cápsula de
Bowman, túbulos colectores medular y
cortical.
Regula el flujo renal de sangre

5. Fisiopatología
 COX-2: indetectable en mayoría de tejidos,
inducida por estímulos, asociada a
inflamación.
 Constitutivamente
◦ Riñón (mácula densa y células adyacentes en mamíferos,
en humanos en podocitos, células musculo liso arteriolar).
 Ahora se ha visto que están en células cargadas de lípidos en
interior médula, en túbulos colectores médula o células del
intersticio de la corteza).
◦ Vasa recta.
Regulación glomerular, papel en nefrogénesis.

6. Fisiopatología
 AINEs inhiben COX bloquean
síntesis de PGs (relación entre
potencia como inhibidor con potencia
como antiinflamatorio).
◦ Pueden desencadenar FRA en individuos
susceptibles.

7. Fisiopatología
 4 receptores diferentes de PGE2:
◦ EP1: acción diurética y natriurética de la PGE2 (c.
mesangiales)
◦ EP2: se expresan débilmente en el riñón (importante a nivel
de regulación TA a nivel sistémico –VD-).
◦ EP3
◦ EP4 Todos protegen al riñón de los
excesivos cambios
funcionales en períodos de
estrés (AINEs: pérdida de los
efectos combinados de estos
receptores)

8. Nefrotoxicidad inducida por
AINEs
 FRA por :
1. cambios
hemodinámicos en Dosis-dependientes
riñón
2. nefritis
tubulointersticial
3. lesiones
glomerulares
Edad-dependientes:
4. reducción de la
excreción de sodio y <1% daño renal en
agua adultos sanos
5. hiperpotasemia mayor en ancianos
6. hipertensión

9. Nefrotoxicidad
 Ancianos:
1. Disminución con la edad del filtrado
glomerular
2. Hipovolemia por diuréticos de asa
3. Comorbilidades (aumentan la concentración en
plasma de la droga por disminución FG y
metabolismo hepático: DM, ICC, cirrosis o nefrosis)
4. Mayor incidencia HTA-tratamientos con
antihipertensivos: B-bloqueantes, IECAs o
diuréticos
 Empeoran control HTA, sobre todo en ttos. con IECAs
 Diclofenaco e indometacina
 Descenso significativo FG, flujo orina, excreción de sodio y
potasio, osmolalidad y aclaramiento agua (ttos. con IECAs)

10. Nefrotoxicidad
 Estudio canadiense en
La enfermedad ancianos:
renal  El riesgo de empeorar la
contraindica el función renal aumenta
uso de AINEs. 26% en pacientes
trratados con altas dosis
de AINEs.
 30% de pacientes con  No diferencias
daño renal empeoraron significativas entre los
significativamente la grupos de inhibidores
función renal con AINEs selectivos-no selectivos
(Whelton et al). de la COX-2.
 Progresión daño renal  Conclusión: no se deben
no bien explicada aún. adminitrar AINEs de
ningún tipo a los
pacientes con IRC.

11. Nefrotoxicidad
 Griffin et al (caso-control):
o Incremento del riesgo de FRA del 58% en los
pacientes que toman AINEs.
o FRA parenquimatoso en los IRC
o FRA prerrenal independiente de la existencia IRC previa
o Ibuprofeno, indometacina, piroxicam, ketoprofeno y
fenoprofeno presentan un riesgo mayor (odds
ratio>1.5) que aumenta con la dosis.
o Naproxeno y los salicilatos (no AAS) presentan un
riesgo menor(odds ratio<1) aparentemente no
relacionado con la dosis.
o Diclofenaco y sulindaco: riesgo intermedio (odds
ratio 1.4 y 1.47 respectivamente).
o Uso simultáneo de 2 o más AINEs mayor riesgo de
FRA (odds ratio 3.35).

12. Nefrotoxicidad
 Estudio Reino Unido en pacientes 50-84 años:
 3 veces mayor riesgo de primer diagnóstico de FRA en
consumidores de AINEs (comparados con los no
consumidores).
 Meloxicam: mayor riesgo que diclofenaco y naproxeno.
 Uso simultáneo de diuréticos, antagonistas del calcio:
aumenta el riesgo (RR 11.6 y 7.8 respectivamente).
 Al comienzo del tratamiento, no se vio aumento del
riesgo de FRA
◦ Diferencia del estudio anterior: no claras las diferencias
entre ambos (¿diferencias de la población? Griffin
pacientes mayores y hospitalizados).

13. Conclusiones
1. Incidencia de efectos secundarios renales
producidos por AINEs no selectivos es
edad-dependiente y estrechamente
relacionado con la perfusión renal.
2. AINEs deben evitarse en pacientes con IC,
HTA, DM o IRC.
3. Uso tópico considerado seguro por la baja
absorción percutánea (5-8%).
◦ 3 casos declarados de FRA tras uso de
ketoprofeno, ibuprofeno y piroxicam tópicos (no
bien establecido el mecanismo: alérgico?).

14. Inhibidores selectivos COX-2
 Zhang et all: metaanálisis (114 casos declarados
con inhibidores selectivos de la COX-2).
 Heterogeneidad en resultados, no efecto de clase (diferencia
de estudios anteriores).
 Rofecoxib: aumenta significativamente el riesgo de eventos
renales (RR 1.53)
◦ incluyendo riesgo elevado para edema perioral, HTA y disfunción
renal (RR 1.43, 1.55, 2.31 respectivamente).
◦ Uso de dosis mayores o tratamientos más largos: incrementa
riesgo renal asociado con Rofecoxib.
 Valdecoxib y parecoxib: aumenta la tasa de efectos
adversos renales (RR 1.24).
 Ningún otro inhibidor selectivo aumento el riesgo de efectos
adversos renales (RR 1,05 etoricoxib y 1,07 lumiracoxib).
 Celecoxib: reduce tasa de IR (RR 0.97) e HTA (RR 0.83).

15. Inhibidores selectivos COX-2
 Limitación: no podemos aceptar que la admón.
de coxib sea segura en pacientes con
comorbilidades como IRC subyacente.
 Deberían realizarse otros estudios para evaluar
perfil de seguridad de etoricoxib y lumiracoxib
(escasos ensayos).
 Los mayores presentaron mayor riesgo de FRA
en tratamiento con coxib que los jóvenes.
 Conclusiones
 No está indicado el uso de coxibs en pacientes
con enfermedad cardiovascular o renal
 Efectos secundarios relacionados con dosis
 Deberían evitarse en ancianos

16. Inhibidores selectivos COX-2
 Monitorizar TA: si incremento, sustituir
tratamiento por otro más idóneo.
 Dosis apropiada de COX-2 para evitar
efectos adversos no identificada todavía.
 Dosis de 25mg rofecoxib, 200mg celecoxib y
90mg etoricoxib no aumentarían el riesgo de
FRA ni en sanos ni en ancianos.
 Nefritis intersticial: casos en tratados con
celecoxib 200mg/24h y rofecoxib 25mg/24h.
◦ Suspender el tto. hasta restablecerse función
renal.

17. AINEs en postoperatorio
 Usados masivamente para control dolor postquirúrgico.
 Incidencia FRA en postoperatorio relacionado con AINEs no
establecida (se estima en 0.001 al 0.1%).
 Revisión 2007: efectos de AINEs en postoperatorio en
pacientes con función renal previa normal (23 ensayos
clínicos en 1459 pacientes)
◦ Conclusión: AINEs inducen aparición leve y transitoria de
efectos negativos en función renal, no encontrando ningún caso
de FRA o daño renal severo.
Considerados seguros para tratamiento del dolor postquirúrgico, con
consideraciones:
•Marcada diferencia en incidencia de efectos adversos renales entre
pacientes quirúrgicos crónicos y no crónicos (postquirúrgicos crónicos mejor
tratados para mantener flujo sanguíneo renal).
•Efectos secundarios renales no relacionados con duración tratamiento
(FRA pocos o muchos días después de su ingesta).

18. Conclusiones
 Avances clínicos de los siglos XIX y XX,
gran desarrollo en AINES.
 Ahora: grupo de fármacos más utilizado
en la práctica médica
◦ Gran incremento en los últimos años en
pacientes de todas las edades (desde recién
nacidos a adultos e incluso en embarazo).
 Inhibidores selectivos de la COX-2,
pasan la placenta
◦ Según el autor, ibuprofeno sería de elección
durante período neonatal por su menor
nefrototoxicidad potencial.

19. Conclusiones
 Nefrotoxicidad: debería considerarse efecto
secundario en todas las edades (más en
ancianos), produciendo en primer lugar un
FRA oligoanúrico.
 Monitorizar función renal (niveles creatinina,
electrolitos y TA) durante tratamientos.
◦ Otros marcadores aún en estudio: PGE2 en
orina, cistatina C.
 Prevenir admón. innecesaria de AINEs, sobre
todo en pacientes de alto riesto
◦ Elegir fármacos con menor nefrotoxicidad
potencial, dosis adecuada, limitar la duración del
tratamiento.

20. Conclusiones
 Suspender la administración cuando se
detecte un posible daño renal.
 Vigilar posibles interacciones.
 Factores de riesgo de padecer
nefrotoxidad por AINEs:
1. Edad avanzada
2. Enfermedad renal
3. Polimedicación con AINEs
4. Polimedicacioón: inotropos, diuréticos,
calcio antagonistas
5. Tratamientos prolongados

21. NSAIDs: Acute kidney injury (acute renal
failure) and nephrotic syndrome, nov. 2010
 AINEs: inhiben síntesis PG
◦ isquemia renal transitoria
◦ disminución de la presión de filtración en
glomérulo
◦ daño renal agudo
 Aumento de creatinina: primeros 3-7 días
(máxima inhibición en la síntesis de PGs).
 Cualquier AINE puede desencadenar daño
renal agudo, 2 formas:
1. Mediado hemodinámicamente
2. Nefritis intersticial aguda (+/- síndrome nefrótico)

22. Mediado hemodinámicamente
 Prostaglandinas: no papel en regulación en
sujetos sanos (baja concentración).
 IR Preservan
 Hiperpotasemia Aumentan
concentración flujo renal y
 IECAs FG (resistencia
 Norepinefrina preglomerular),
muy importante en
Aumentan más
 IC depleción volumen
concentración
 Cirrosis
 Depleción de volumen (causa GI/pérdida de sal y agua)
 Daño glomerular incremento producción
PGs mantiene tasa de FG (aunque
permeabilidad glomérulo esté disminuida).

23. Estudios
 Estudio caso-control  Diclofenaco: mayor
anidado, 121.722 potencial nefrotoxico.
pacientes ancianos. Análisis retrospectivo
Ingreso con diagnóstico de 10,000 FRA en 35
FRA con inicio de AINEs: hospitales (FRA: aumento
aumento del riesgo de creatinina 50%)
FRA en los 30 primeros  Casos: ketorolaco
días de tratamiento
 Controles: opioides
cualquier no selectivo •ketorolaco menos de 5
excepto naproxeno (RR 2.3) días: mismo riesgo de fallo
naproxeno (RR 2.4) renal
rofecoxib (RR 2.3) •más de 5 días: RR 2,1
celecoxib (RR 1.5) •Incidencia total solo 1%

24. Estudios
 Inhibidores selectivos  Aspirina: inhibición COX
parcial y transitoria.
COX-2 pueden precipitar ◦ Incluso bajas dosis en pacientes
FRA en ciertos pacientes. ancianos o aas+indometacina,
pueden disminuir función renal.
 Algunos AINEs no  Ibuprofeno: bajas dosis
selectivos tuvieron seguras en muchos pacientes.
menos toxicidad que ◦ Incluso dosis bajas de
ibuprofeno pueden reducir TFG
otros. en pacientes con disminución de
la perfusión renal.
 Dosis bajas de aspirina  Sulindaco (mecanismo no
(40mg/día), bajas dosis de bien entendido: disminución
ibuprofeno y sulindaco en la inhibición de la COX?
rápido metabolismo renal?).
parecen ser seguros ◦ Algunos ensayos igualan efectos
(supuesto mecanismo: del sulindaco con otros AINEs.
ahorrando la síntesis de PGs).

25. Formas de daño renal
 NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y
SÍNDROME NEFRÓTICO
 Nefritis intersticial aguda
◦ Infiltrado intersticial de linfocitos T
◦ Forma presentación: hematuria, piuria,
neutrofilia, proteinuria y aumento de creatinina.
◦ Recuperación espontánea de la función renal
semanas o meses tras la suspensión de los
AINEs
 Síndrome nefrótico
◦ Enfermedad de cambios mínimos (linfoquina
tóxica producida por los linfocitos T activados?).

26. Formas de daño renal
 NECROSIS TUBULAR AGUDA
 Inhiben vasodilatación aferente mediada
por PGs (inducen VC)
◦ aumenta riesgo de NTA por isquemia o
nefrotoxinas (radiocontraste: interrumpir
AINEs si admón. de contraste yodado).
 NEFROPATÍA MEMBRANOSA
◦ Casos con diclofenaco (cualquier AINE
podría estar involucrado).
 DAÑO RENAL CRÓNICO
◦ Necrosis papilar (similar a la de otros
analgésicos).

27. Conclusiones
 La inhibición de la síntesis de PG
mediada por AINEs puede producir
isquemia renal reversible o disminuir
la presión glomerular (daño renal
agudo).
 Cualquier AINE puede producir daño
renal agudo (incluso selectivos).
◦ Algunos no selectivos son menos
nefrotóxicos: dosis bajas de aspirina, de
ibuprofeno y sulindaco.

28. Conclusiones
 Todos los AINEs (incluso tópicos)
deberían suspenderse en sospechas
nefritis intersticial aguda.
◦ No hay evidencia de mejoría con corticoides
en estos casos.
◦ Prednisona si persiste fallo renal más de 1 ó
2 semanas tras interrupción de AINEs.
 Uso diario de AINEs en períodos
prolongados puede asociarse a aumento
del riesgo de enfermedad renal crónica
◦ Mecanismo supuesto: necrosis papilar (similar a la de
otros analgésicos).