2. HERENCIA MONOGÉNICA O
MENDELIANA
Los rasgos monogénicos causados por las mutaciones
en los genes del genoma nuclear se denominan:
MENDELIANOS.
Enfermedades autosómicas dominantes
Enfermedades autosómicas recesivas
Enfermedades ligadas al cromosoma X
3. Victor A. McKusick
Creador de la referencia clásica Herencia
Mendeliana en el Hombre (Mendelian
Inheritance in Man) habla sobre las
enfermedades monogénicas conocidas hasta el
momento.
OMIM (online version of Mendelian Inheritance in Man)
National Library of Medicine.
MEDLINE
4. OMIM
3, 917
enfermedades con
patrones
mendelianos
3, 310 (84%)
Mutaciones en 1.990 genes.
Mutaciones diferentes en un
mismo gen dan
enfermedades distintas .
16%
Trastornos de
herencia claramente
mendeliana , pero se
desconocen genes
responsables.
25, 000
Genes humanos
8%
Ya ha sido implicado
directamente en
enfermedades
genéticas
5. Trastornos monogénicos
Principalmente
en edad
pediátrica.
Menos del
10%
después
de la
pubertad.
1% al final
del periodo
reproductivo.
Individualmente son raros, pero en conjunto son responsables de una
porción significativa de enfermedades y fallecimientos infantiles.
7. Si una enfermedad es
autosómica
dominante, quiere
decir que la persona
sólo necesita recibir el
gen anormal de uno
de los padres para
heredar la
enfermedad.
En el caso de genes
autosómicos
dominantes, un solo
gen anormal en uno
de los cromosomas
autosómicos de
cualquiera de los
padres puede causar
la enfermedad,
aunque el gen
paralelo del otro
padre sea normal.
Según este esquema de herencia, uno de los padres
tendrá la enfermedad, ya que es dominante, y esa
persona se llama PORTADOR. Sólo se necesita que
uno de los padres sea portador para que el niño
herede la enfermedad.
8. Tiene que cumplir cinco criterios para que sea una enfermedad transmitida por los
autosomas y se comporte de forma dominante:
1.- Que el carácter aparezca en cada generación.
2.- Ambos sexos se afectan por igual
3.- Ambos sexos transmiten la enfermedad
4.- La persona que no porta la alteración genética, no transmiten el carácter.
5.- La persona afectada trasmite por término medio a la mitad de su descendencia.
9. Estas enfermedades son consecuencia de mutaciones en proteínas que
funcionan como receptores o ligandos o que participan en el mantenimiento de la
integridad celular o textura celular.
Los síntomas usualmente aparecen tardíamente en el adulto
La frecuencia de alteraciones dominantes en la actualidad disminuye porque las
familias son más reducidas. Cuantos menos hijos menos probabilidades.
Si los padres no están afectados la causa es una mutación en óvulo o esperma
(padres viejos)
El fenotipo varía según el grado de penetrancia (porcentaje de expresión en la
población) y expresividad variable (expresión diferente en cada individuo)
Los individuos que son homocigotos para alelos presentan un mayor grado de
expresividad o penetrancia de los caracteres.
11. Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de función (de
modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva función
que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por pérdida de función del
alelo mutado con efecto de dosis génica también conocido como
haploinsuficiencia.
Fenómeno por
el cual algunos
genes expresan
un fenotipo
anormal,
cuando no se
encuentran en
la dosis génica
adecuada.
12. En este caso, la cantidad de producto de
un gen no es suficiente para que el
metabolismo sea el normal. Quizás la
enzima producida sea la responsable de
regular la velocidad del paso limitante en
una reacción de una ruta metabólica.
13. Ciertas enzimas tiene una
estructura multimérica
(compuesta por varias
unidades) y la inserción de
un componente defectuoso
dentro de esa estructura
puede destruir la actividad
de todo el complejo. El
producto de un gen
defectuoso, entonces,
interfiere con la acción del
alelo normal. Ejemplos de
este efecto son las
mutaciones que causan la
osteogénesis imperfecta y
ciertos tumores intestinales
14. Heterogeneidad genética
• Heterogeneidad alélica: designa la presencia de
distintas mutaciones en un mismo locus (gen).
Cada mutación puede comportar una clínica
distinta (expresividad variable) o una
probabilidad distinta de que conduzca a la
aparición de la enfermedad (penetrancia
variable). En algunos casos la presencia de
mutaciones distintas en un mismo gen puede
incluso conducir a la aparición de enfermedades
distintas.
15. • Ejemplo: mutaciones CFTR pueden hacer que
los pacientes sufran la forma clásica de fibrosis
quística, con insuficiencia pancreática,
enfermedad pulmonar grave y progresiva, y
ausencia congénita de los conductos deferentes
en los hombres, mientras que los pacientes
portadores de otros alelos mutantes pueden
manifestar la afectación pulmonar pero con una
función pancreática normal, y otros pueden
presentar únicamente las alteraciones
correspondientes al tracto reproductor
masculino.
16. • Heterogeneidad de locus ( o no alélica):
• Designa la presencia de mutaciones en distintos
genes con la característica de que todas ellas
conducen a la aparición de la misma
enfermedad. El resultado puede ser la existencia
de formas autosómicas dominantes, autosómicas
recesivas, o ligadas al X.
17. Heterogeneidad fenotípica o clínica
• Asociación de mas de un fenotipo con
mutaciones en un solo locus
• Ejemplo: mutaciones con pérdida de función el
gen RET, que codifica un receptor tipo
tirosincinasa, pueden dar lugar a una falta de
desarrollo de los ganglios nerviosos colónicos
que se transmite de manera dominante, con
aparición de un trastorno de la motilidad
colónica y de un estreñimiento crónico y grave
enfermedad de Hirschsprung
18. • Otras mutaciones en el mismo gen pueden dar
lugar a una función excesiva y no regulada de la
cinasa, con aparición de tumores malignos de
herencia dominante en las glándulas tiroides y
suprarrenales. Neoplasia endocrina múltiple
tipos 2A y 2B.
19. Expresividad variable
• La expresividad es la gravedad de la expresión
del fenotipo en individuos que presentan el
mismo genotipo causante de la enfermedad
• Cuando la gravedad de la enfermedad varía
entre las personas que tienen el mismo genotipo,
se dice que el fenotipo tiene expresividad
variable.
• Ejemplo: neurofibromatosis
20. Penetrancia
• Es la probabilidad de que un gen tenga alguna
expresión fenotípica.
100% Menor de 100%
Penetrancia
completa
Penetrancia
reducida o
incompleta
21. • La penetrancia es un concepto de todo o nada.
• Es el porcentaje de personas con un genotipo de
predisposición que sufre realmente la enfermedad,
al menos en un cierto grado.
• Ejemplo: la mutación responsable del síndrome
de cromosoma X-frágil tiene una penetrancia
aproximada del 80% en varones, y del 20-30% en
mujeres.
22. Pleiotropismo
• Cuando un gen ( o un par de homólogos)
produce efectos fenotípicos diverso, como
afección de varios sistemas u órganos y aparición
de diferentes signos y síntomas
23. Acondroplasia
Causa más frecuente de enanismo.
Causada por la existencia de una
mutación en FGFR3.
Afecta a todos los grupos étnicos.
24. • La mutación de FGFR3
causan su activación
independientemente del
ligando.
Inhibe la producción de
condrocitos en la placa de
crecimiento = acortamiento
de los huesos
La guanina en la posición 1138
en el gen FGFR3 es uno de los
nucleótidos + mutables
25. Neurofibromatosis tipo 1
• Mutación en el gen NF1.
• Codifica la
neurofibromina, proteína
que se expresa en todos
los tejidos.
26. • Trastorno multisistémico con
anomalías neurológicas,
multiesqueléticas,
oftalmológicas y
dermatológicas.
27. Síndrome de Marfan
• Mutación en el gen fibrilina 1
que codifica a la glucoproteína
fibrilina 1 que forma las
microfibrillas en tejidos
elásticos, no elásticos y
adventicia de la aorta.
31. radica en la mutación de los
genes que codifican la
producción tanto cualitativa
como cuantitativa de las
fibras del colágeno (genes
col1 Al y col1 A2).
32. V. Consejo genético de las
enfermedades autosómicas
dominantes
Respetar el principio de autonomía de decisión del paciente.
La metodología básica consiste en tres puntos
fundamentales:
1)Realización del árbol genealógico familiar
2)Conocimiento de las reglas elementales del cálculo de
probabilidades
3) conocimiento de los mecanismos básicos de la herencia
mendeliana (autosómico recesiva, autosómico dominante y
ligada a X).
33. En las enfermedades autosómico dominantes,
el heterocigoto padece la enfermedad y
también la transmite a su descendencia con
un riesgo de recurrencia del 50%.
34. Tomar en cuenta:
Penetrancia incompleta
Expresividad variable
Nueva mutación
Mosaicismos germinales
Nula probabilidad de que se de una
enfermedad por el carácter
dominante.
35. Diagnóstico prenatal.
Interrupción voluntaria del embarazo.
Diagnóstico genético preimplantación.
Fecundación in vitro.
Seleccionar embriones
carentes de alteración
genética específica.
