glomeruloesclerosis focal y segmentaria

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
Unidad Medica de alta especialidad
Instituto Mexicano del seguro social puebla
Servicio de Nefrología y trasplante renal
Dr. Rafael Roberto Cruz Ramírez R1 Nefrologia

INTRODUCCIÓN
• Primarias y secundarias: considerada patron lesión
histológica.
• Base del síndrome nefrótico en adultos y niños.
• Clasificados erróneamente como enfermedad de cambio
mínimo.
• Pronostico variable.
• Diversidad en el tratamiento

DEFINICION
 La definición histológica de la glomeruloesclerosis
focal y segmentaria es una obliteración segmentaria
de capilares glomerulares por la matriz extracelular.
N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
Esclerosis y hialinosis en porciones en menos de la mitad de los
glomerulos en un corte histologico

EPIDEMIOLOGIA
 Incidencia /año
(GEFS) en Estados
Unidos
 7 por millón de
población general
afroamericanos
población blanca
Chagriya Kitiyakara Trends in the Epidemiology of Focal Segmental Glomerulosclerosis Semin
Nephrol 2003 Mar;23(2):172
GSF 20% de síndrome nefrótico en niños y 40% de casos de síndrome
nefrótico en adultos

EPIDEMIOLOGIA
 Estudio retrospectivo
195 ; 1974 – 2003
 90% de la población
blanca.
Changing Incidence of Glomerular Disease in Olmsted County, Minnesota: A 30-Year Renal Biopsy Study Clin J Am Soc
Nephrol. 2006 Mayo; 1 (3): 483-7. Epub 2006

RIESGO DE GSFS
 Etnia afroamericana asociado con mutaciones en APOL1 G1 y G2
 Asociado con mutaciones en APOL1 haplotipos G1 y G2 ;
glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)
 Prevención de tripanosoma brucei , escenario análogo al rasgo de
células falciformes .
 asociado con la histología de la variante colapsante de la GFS
A risk allele for focal segmental glomerulosclerosis in African Americans is located within a region containing
APOL1 and MYH9 Kidney Int. 2010 Oct; 78 (7): 698-704.

ETIOLOGIA
Circulating
factor
Molecular weight (kDa) Experimental findings Clinical data for FSGS and
CKD
suPAR 25–50 Administration of suPAR caused albuminuria in uPAR
−/− mice [, however not in WT mice
Activation of podocytic αvβ3-integrin leading to
cytoskeletal rearrangement
Decrease of nephrin expression via suppression of
WT-1
suPAR levels are inversely
correlated with eGFR, no
discrimination of primary FSGS
to other proteinuric diseases
suPAR seems to be a
microinflammatory marker in
FSGS
suPAR predicts CKD in a
cardiovascular cohort
Significance of suPAR levels
as a biomarker for FSGS in
patients with preserved renal
function unclear
CLCF-1 22 Binds to galactose columns and galactose blocked
increase in glomerular permeability by FSGS sera
Administration of CLCF-1 increases glomerular
permeability and proteinuria in mice
Decreases nephrin expression and disrupts the
podocytic cytoskeleton [
Inhibitors of the Jak/Stat3 pathway abolish CLCF-1 and
FSGS sera effects
Concentration of CLCF-1 in
FSGS patients up to 100-fold
higher than in controls,
however available assay too
insensitive at the moment
Current data do not support
therapy of FSGS patients with
galactose
Due to measurement
difficulties not tested in FSGS
cohorts yet
CD40
autoantibodie
s
150 Expressed in glomeruli from FSGS patients
Disrupt podocyte actin cytoskeleton
Injection of CD40 autoantibodies leads to albuminuria
only if recombinant suPAR is coadministered
Administration of CD40 autoantibodies does not
increase glomerular permeability in CD40 −/− mice
Identified in autoantibody
panel from sera of patients
with recurrent FSGS
Biomed Res Int 2016; 2016: 376560

 Wei C el hindi Reiser. Nature Medecine 17 952
2011.
Wei C el hindi Reiser. Nature Medecine 17 952 2011.

 Bjo¨rn Meijers1,2, Rutger J.H. Maas
Bjo¨rn Meijers1,2, Rutger J.H. Maas The soluble urokinase receptor is not a clinical marker for focal
segmental glomerulosclerosis kidney international 2014

SUPAR Y TFG
T Wada et al.: suPAR in glomerular diseases A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase
receptor in Japanese patients with glomerular disease Kidney International (2014) 85, 641–648; doi:10.1038/ki.2013.544;

1) ELEVATED SUPAR LEVELS OCCUR IN ½ ADULTS NEPH SX AND
OTHER DISEASE
2)SUPAR LEVELS CORRELATE INVERSELI WHITH GFR
3) ELEVATED LEVELS DO NOT DISTINGUISH PRIMARYCROM
SECONDARY FSGS OR OTHER GLOMERULAR DISEASE.
Detlef Schlo¨ndorff1Kidney International (2014) 85, 499–501.

CLASIFICACION
GSFS
GSFS
Secundaria
SECUNDARIA
Infeccion
INFECCION
Drogas
DROGAS
Condicionantes
de Hipertrofia e
Hiperfiltracion
Hiperfiltracion
80% de los
casos
PRIMARIA
Genetica
GENETICA
N Engl J Med. 2011 Dec 22; 365 (25): 2398-411

ETIOLOGÍA: CLASIFICACIÓN DE LA GSFS SECUNDARIA.
 MUTACIONES GENÉTICAS
 mutaciones en los genes :
NPSHS1, NPSHS 2, TRPC6,
CD2AP, PLCE1, ACTN4,
INF2.
VIRUS
 infección por VIH-1
 parvovirus B19 (quinta
enfermedad)
 citomegalovirus
 infección por virus de
Epstein-Barr
 DROGAS
 interferones (alfa,
beta, gamma 9
 Litio
 Heroína
 pamidronato
 sirolimus
 esteroides anabólicos
condiciones con masa renal reducida y, por tanto,
reducción del número de nefronas funcionales,
tales como
muy bajo peso al nacer
agenesia renal unilateral
displasia renal
nefropatía por reflujo
cortical necrosis
La ablación quirúrgica renal
aloinjerto renal
riñón senil
avanzar en la enfermedad renal con
reducción de nefronas que funcionan
Oligomeganephronia
condiciones que crean tensión en la
nefrona, tales como
hipertensión arterial sistémica
procesos vaso-oclusivos agudas o crónicas,
incluyendo
atheroembolization
microangiopatía trombótica
estenosis de la arteria renal
índice de masa corporal elevado
obesidad
aumento de la masa corporal magra,
debido al culturismo
cardiopatía congénita cianótica
anemia falciforme
J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991

PATOGENESIS: LA PÉRDIDA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN
Vivette D. D'Agati, MD, Frederick J. Kaskel, MD, Ph.D., y Ronald J. Falk, MD N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411

PATOGENESIS: LA PÉRDIDA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN
J Am Soc Nephrol 19:1071-1075, 2008.

ETIOLOGIA: GENETICA: MUTACIONES
NPSHS2. AR, sintesis de podocina asociado con familiar (o aparición congénita, infantil
infancia) o esporádicos GSF resistente a esteroides
TRPC6. AD, producción de proteínas de la membrana celular y se asocia con la GFS del
adulto familiar o esporádica
CD2AP, AD o (raramente AR) que participan con las proteínas de rendijas de diafragma y se
asocia con inicio adulto (o rara vez la infancia) GEFyS
PLCE1, AR, : producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociados con la GFS
infancia
ACTN4, AD , produccion citosólico o proteína del citoesqueleto y la producción asociada a la
GFS del adulto familiar o esporádica
(J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991

ETIOLOGIA: GENETICA: MUTACIONES
(J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991
WT1, AD que participan en la producción de proteínas nucleares y asociado con GSF aislados
APOL1, AR, que participan en la producción de la apolipoproteína 1 asociado con un mayor riesgo
para la GFS y la enfermedad renal terminal en negros
LAMB2, AR, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular
COQ2, AR , : componentes mitocondriales y asociados con la deficiencia de coenzima Q, la GFS
con la histología de Colapsante
CD151, AR , que participan en la producción de proteínas de la membrana celular GFS infantiles
MYH9, AD , que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto . Sx Epstein-
Fechtner (sordera, cataratas , macrotrombocitopenia, inclusiones de leucocitos, la GFS)

MORFOGÉNESIS DE LA GSFS
segmentaria Vivette D. D'Agati, MD, Frederick J. Kaskel, MD, Ph.D., y Ronald J. Falk, MD Glomeruloesclerosis focal y N
Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
Los podocitos son atacados por tensiones
celulares, tales como factores de
permeabilidad
reorganización de su citoesqueleto de actina
eliminación del proceso de pedicelos.
el podócito lesionado o agonizante se separa
de la membrana basal glomerular.
los capilares glomerulares subyacentes, que
se obliteran por la matriz.
En estos sitios, pueden formarse
adherencias a la cápsula de Bowman, y las
células parietales migran a menudo sobre el
penacho, donde depositan material de matriz

CUADRO CLÍNICO
●proteinuria en rango nefrótico – 60 a 75 % ( 70% Sx Nefrotico)
●hematuria microscopia con grados variables de proteinuria – 30 a 50 %
●Hipertensión – 45 a 65 %
●insufciencia renal – 25 a 50 %
J Am Soc Nephrol. 2004; 15 (8): 2169.

DIAGNOSTICO
 Biopsia:
 biopsia debe incluir al menos 20 glomérulos
 La biopsia debe incluir nefronas yuxtamedulares
 inmunofluorescencia muestra a menudo inmunoglobulina M (IgM) y C3 en áreas
de hialinosis
nefroPLUS 2009 Vol. 2 N.º 1 / / biopsia renal

GSFS: HISTOPATOLOGIA
 MICROSCOPIA OPTICA:

 INMUNOFLUORESCENSIA:
Generalmente no muestran ninguna tinción de inmunoglobulinas o
complemento.

 MICROSCOPIA ELECTRONICA
Cápsula de Bowman(HP), espacio urinífero (U) y segmento de glomérulo con plegamiento y colapso de
capilares (zona de esclerosis), con finos depósitos electróndensos subepiteliales e intramembranosos. 3 000x

VARIANTES DE HISTOLOGÍA
Tipo colapsante
Variedad punta
Lesión celular
Tipo perihiliar
Clásico GSF, GEFyS NEP ( n ot o therwise s pecified) más
variante común
clasificaciónColumbia
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18

VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: PERIHILIAR
 Muestra hialinosis perihiliar
y esclerosis con lesión
localizada en el polo vascular
glomerular
 Borramiento del pedicelo
tiende a ser mínimo
 Sugestivo de la GFS
adaptativo
 Los pacientes tienden a tener
proteinuria subnefrótica y
albuminemia suero normal

VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: PERIHILIAR
Perihilar, con esclerosis, con o sin hialinosis en el polo vascular.

GEFYS VARIANTE PERIHILIAR
(flechas azules) vemos una arteriola glomerular, el penacho, a la derecha, muestra segmentos hialinos en su polo vascular
(flechas verdes). (Tricrómico de Masson, X400)

VARIANTES DE HISTOLOGÍCAS: LESION CELULAR
 Raro hallazgo histológico
 Puede ser expansible con
hipercelularidad
endocapilar
 Células espumosas y la
infiltración de leucocitos,
variable hiperplasia
glomerular de las células
epiteliales.
 Severo borramiento de
los podocitos
 Por lo general, idiopática
 Comun el síndrome
nefrótico

Variante celular: Incremento de la celularidad endocapilar

Incremento de la celularidad y disminución de luces capilares; la hipercelularidad). (H&E, X400)

VARIANTES HISTOLOGICAS.
 Variante Punta:
 Lesión segmentaria
que implica
confluencia de
podocitos y células
epiteliales en el TP
 Generalmente severo
borramiento de los
podocitos pero menos
atrofia tubular y
fibrosis intersticial que
otros tipos
 por lo general ocurre
en GSF idiopática
 síndrome nefrótico
subito
 Raza blanca
 Buen pronóstico

VARIANTES DE HISTOLOGÍA: VARIEDAD PUNTA

VARIANTES DE HISTOLOGÍA: VARIEDAD PUNTA
lesiones "tip" (de la punta glomerular). sinequias y esclerosis o podemos ver segmentos hialinos . (Tricrómico de
Masson, X400).

VARIANTES DE HISTOLOGÍA: COLAPSANTE
 Variante colapsante.
 Colapso de penacho glomerular
implosiva, con hipertrofia y la
hiperplasia de las células
epiteliales viscerales
suprayacentes
 Severa borramiento de podocitos
, lesión tubular severa, y
microquistes tubulares.
 Afecta a las personas de
ascendencia africana
subsahariana
 puede ser idiopática o secundaria
a infecciones virales
(especialmente infección por
VIH ), las drogas.
 agresivo con peor pronóstico,
síndrome nefrótico grave

Tipo de colapso, con proliferación de células epiteliales viscerales y colapso del mechón

Observe todo el penacho colapsado, aspecto irregular y "arrugado" de las paredes capilares y con una marcada hipertrofia e
hiperplasia de podocitos que acompaña este tipo de lesions colapsantes. (Plata-metenamina, X400).

Las lesiones colapsantes caso la lesión es global, observe mayor colapso y mayor hipertrofia e hiperplasia de podocitos
en los segmentos señalados con flechas (Plata-metenamina, X400).

VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: CLÁSICO GSF,
GEFYS NEP
 ( not o therwise specified) más variante común
 Borramiento de podocitos
 Asociado con cualquier tipo de GEFS
 Paciente puede presentar el síndrome nefrótico o proteinuria
subnefrótica
Diagnóstico histológico de GFS clásica:
Las variedades colapsante, punta, perihiliares, y variantes celulares
deben ser excluidos

VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: CLÁSICO GSF, GEFYS NEP
 ( Not O therwise Specified) variante común
No especificado en otro tipo, con obliteración de áreas segmentarias del mechón capilar
glomerular por matriz aumentada

DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO: REMISION
 Remisión completa
 Reducción de la proteinuria a <0,3 g / día o U proteína/creatinina <300 mg / g
(<30 mg / mmol)
 Creatinina en suero normal y suero de albúmina> 3,5 g / dl (35 g / L)
Remisión parcial
Reducción de la proteinuria de 0,3 a 3,5 g / día o U proteína: creatinina 300-
3,500 mg / g (30-350 mg / mmol) y la creatinina sérica estable (cambio de
creatinina <25%)
Reducción de la proteinuria de 0,3 a 3,5 g / día o U proteína: creatinina 300-
3,500 mg / g (30-350 mg / mmol) y una disminución de> 50% creatinina

TRATAMIENTO: RECAIDA
Recaída :
 proteinuria> 3,5 g / día o relación U O/Cr de> 3.500 mg / g (> 350
mg / mmol) después de la remisión completa
Recaídas frecuentes
≥ 2 recaídas en los primeros 6 meses de la
respuesta inicial
≥ 4 recaídas en cualquier período de 12
meses

TRATAMIENTO: SINDROME NEFROTICO RESISTENTE A
ESTEROIDES.
 Proteinuria persistente a pesar de prednisona 1 mg / kg / día
o 2 mg / kg cada dos días durante 4 meses>

RECIDIVA DESPUES DEL TRASPLANTE
 Recurrencia en el aloinjerto aprox. 40%
 Subtipo histológico es el mismo que en el riñón nativo en 80% de los
pacientes
 Incidencia de recurrencia aloinjerto cerca de 12% de en riñones de
donantes vivos y 28% en los riñones de donantes fallecidos
Factores de riesgo de recidiva
- Negros
- Edad más joven (especialmente los niños
de 6-15 años)
- proteinuria pesada antes del trasplante.
N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411

TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DESPUES
DEL TRASPLANTE
 Evidencia limitada de la eficacia del tratamiento
para la recurrencia en el aloinjerto, pero las
opciones incluyen:
 Ciclosporina.
 Ciclofosfamida.
 Rituximab.
 Plasmaféresis: usos precoz, profilactico en
pacientes de alto riesgo.
Estudios observacionales y series pequeñas
N Engl J Med 2013 Dic 19; 369 (25): 2453

TRATAMIENTO
Secundaria (GSF), tratar la subyacente causa.
ACE, ARAII
Corticoesteroides
Inhibidores de Calcineurina
Rituximab.
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar 2012

TRATAMIENTO DE GSFS: IECA Y ARAII
 Si la excreción de albúmina en orina> 300 mg / 24 horas (albúmina: creatinina
[ACR]> 300 mg / g) ARAII o inhibidor de la ECA recomendada ( KDIGO Nivel
1, Grado B )
 Si la excreción de albúmina en la orina 30-300 mg / 24 horas (ACR 30-300
mg / g ARAII o inhibidor de la ECA sugiere ( KDIGO Nivel 2, Grado D )
Tratamiento inicial para la forma idiopática o la forma de
adaptación focal glomeruloesclerosis segmentaria (GSFS)
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012

CORTICOESTEROIDES
 GSF idiopática :corticosteroides y terapia inmunosupresora en
pacientes con síndrome nefrótico ( KDIGO Grado 1C )
 prednisona 1 mg / kg / día (máximo 80 mg) o 2 mg / kg cada dos
días (máximo 120 mg) ( KDIGO Grado 2C )
 continuar corticosteroides un mínimo de 4 semanas a un
máximo de 16 semanas o hasta que la remisión completa
alcanzado ( KDIGO Grado 2D )
 después de la remisión completa: 6 meses ( KDIGO Grado 2D )
2012

RECURRENCIAS FRECUENTES, GSF DEPENDIENTES DE
ESTEROIDES
 Ciclofosfamida 2-2,5 mg / kg / día durante 8 semanas ( Grado 2D
KDIGO )
Sí no hay respuesta a ciclofosfamida, o en
pacientes que desean preservar su fertilidad,
Ciclosporina 3-5 mg / kg / día o tacrolimus 0,05-
0,1 mg / kg / día durante 1-2 años ( KDIGO
Grado 2D )
Intolerancia a los inhibidores de la
calcineurina o ciclofosfamida,
Micofenolato mofetil considerar
500-1.000 mg dos veces al día
durante 1-2 años ( KDIGO Grado
2D )
2012

RITUXIMAB
 Administrada dentro de las 24 horas de trasplante de riñón podría
disminuir la incidencia de proteinuria en rango nefrótico
 no cambia la tasa de supervivencia del injerto a 1 año

PARA GSF IDIOPÁTICA RESISTENTE A ESTEROIDES CON SÍNDROME
NEFRÓTICO EN ADULTOS
 Ciclosporina 3-5 mg / kg / día en dosis divididas durante 4-6 meses
para lograr la remisión ( KDIGO Grado 2B )
 Ciclosporina debera continuar durante al menos otros 12 meses
después de la remisión parcial o completa ( KDIGO Grado 2D )
Intolerancia a ciclosporina,
Micofenolato mofetil y considerar dosis
altas de dexametasona ( KDIGO Grado
2C )
2012

INHIBIDORES DE CALCINEURINA
 ciclosporina o tacrolimus se pueden administrar como terapia de
primera línea para adultos con GSF idiopática con
contraindicaciones o intolerancia a altas dosis de esteroides, tales
como pacientes con diabetes no controlada, problemas
psiquiátricos, o la osteoporosis severa ( KDIGO Grado 2D )
2012

RECAÍDAS FRECUENTES
 Tratamiento con esteroides y usadas inicialmente ( KDIGO Grado
2D )
2012

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA LA GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411

ABATACEPT IN B7-1–POSITIVE PROTEINURIC KIDNEY DISEASE
 Abatacept (CTLA-4-Ig) es un inhibidor de la molécula coestimuladora
de las células T B7-1 (CD80)
 Estabiliza la activacion de la beta 1 integrina en podocitos y reduce
proteinuria en B7 1 enfermedad glomerular.
 Reporte de 5 pacientes ( 4 GSFS recurrente y uno con riñon original)
, todos proteinuria, todos B71 positivo,
 Resultado: indujo completa remision en los 5 pacientes. “ B71
biomarcador de tratamiento “
N Engl J Med 2013; 369: 2416-2423

REMISIÓN
Focal and Segmental Glomerulosclerosis: Definition and Relevance of a Partial Remission J Am Soc Nephrol 16: 1061-1068, 2005. doi:
10.1681/ASN.2004070593

PRONOSTICO
 El riesgo de enfermedad renal terminal es cuatro veces mayor en los
pacientes de raza negra en comparación con los pacientes blancos y
asiáticos y de 1,5 a dos veces mayor en los hombres en comparación
Mujeres.
Kidney International Vol 69, N 5 1 de mar de 2006, pág 920-926

PRONOSTICO POR VARIANTE HISTOLÓGICA
V ivette D. D'Agati Joan M. Alster J. Charles Jennette Association of Histologic Variants in FSGS Clinical Trial with
Presenting Features and Outcomes CJASN07 de marzo de, 2013

CONCLUSIONES
• Cada vez mayor prevalencia
• No hay un marcador de la enfermedad
• Variante histologica mas comun NOS
• Colapsante variante de peor pronostico
• Una recidiva es mejor que ninguna recidiva
• Recidiva en el aloinjerto
• Manejo IECA, Esteroide o ICN

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