Análisis crítico DM tratamiento

Análisis crítico del tratamiento de la
DM
Dr. José Roberto Gómez Cruz
14º Congreso Internacional de Diabetes Mellitus
Morelia , Mich, 2015

Contenido
• Introducción
• Disminución de Hba1c
• Seguridad Cardiovascular
• Desenlaces macrovasculares
• Desenlaces microvasculares
• Costo del tratamiento
• Resumen

• La diabetes mellitus es un conjunto
de enfermedades metabólicas
caracterizadas por hiperglucemia.
• La hiperglucemia es secundaria
defectos en la secreción o en la
acción de la insulina.
Diabetes Mellitus

• Se acompaña de alteraciones en el
metabolismo de hidratos de carbono,
proteínas y grasas.
• Un mal control crónico se termina con
lesiones en órganos blanco.
Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus
Hiperglucemia
Complicaciones
Macrovasculares
Complicaciones
Microvasculares

Fármacos para DM
Tradicionales Nuevos
Insulina Humana Análogos de Insulina
Metformina Análogos de GLP1
Sulfonilureas Inhibidores de DPP 4
TZD Glucosúricos

Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminución
HbA1c
Biguanidas
(metformina)
• Activa cinasa
dependiente de
AMP
•  producción
hepática de
glucosa
• Amplia experiencia
• No hipoglucemia
• Efecto neutro en el peso
•  eventos CV (?)
• EA gastrointestinales
• Acidosis láctica
• Deficiencia de B12
• Contraindicaciones
1-1.5
SU/meglitinidas • Cierre de canales
de K ATP
•  secreción de
insulina
• Amplia experiencia
•  complicaciones
microvasculares
• Hipoglucemia
• Ganancia de peso
• Poca durabilidad
•  preacondicionamiento
isquémico
1-1.5
TZD • Activa PPAR-g
•  sensibilidad a la
insulina
• No hipoglucemia
• Durabilidad
•  TG,  C-HDL
• Edema/insuficiencia
cardíaca
• Fracturas
•  IAM (rosi) ?
• Cáncer de vejiga (pio)
0.8-1
Inhibidores
de a-glucosidasa
• Inhibe a-
glucosidasa
• Disminuye
absorción de HCO
• No hipoglucemia
• No sistémicos
•  glucosa posprandial
• EA gastrointestinales
• Frecuente dosificación
•  HbA1c modesta
0.6-0.7
Disminución de HbA1c
Modificado de : Diabetes Care. 2015;38:S41-48
Diabetologia . 2012;55:1577-96
Diabetes Care 33:1859–1864, 2010

Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminució
n HbA1c
IDPP-IV • Inhibe DPP-IV
• Incrementa GLP-1 y GIP
• No hipoglucemia
• Bien tolerados
•  HbA1c modesta
• Pancreatitis (?)
• Urticaria
0.7-0.8
Agonistas del
receptor de GLP-
1
• Activa receptor de GLP-1
•  insulina
•  glucagón
•  vaciamiento gástrico
•  saciedad
• Pérdida de peso
• No hipoglucemia
•  masa de células β
(?)
• Protección CV (?)
• EA
gastrointestinales
• Pancreatitis (?)
• CA medular
• Inyectables
0.8-1.6
Glucosúricos •  la reabsorción de glucosa
renal
•  resistencia a la insulina
• Pérdida de peso
•  glucosa
posprandial
• Infecciones
urogenitales
• Hiperglucagonemia
• Cetoacidosis?
0.6-1
Diabetes Care 33:1859–1864, 2010

Clase Mecanismo Ventajas Desventajas Disminución
HbA1c
Insulina
Y análogos
• Activa receptor de
insulina
•  utilización de
glucosa
•  producción
hepática de glucosa
• Efectiva
• Sin límite de dosis
•  complicaciones
microvasculares
• Hipoglucemia
• Efectos mitogénicos
(?)
• Inyectable
• Requiere
entrenamiento
• Estigmatización
+2
Diabetes Care 33:1859–1864, 2010

Seguridad CVD,
IDPP 4
Diabetes Vasc Disease Reserch 2015; 12: 154-163
Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20
Diseño: Metaanáisis ensayos clínicos controlados con IDPP4
Objetivo: Verificar la protección cardiovascular de los IDPP 4
Metodología: Revisión de todos los ensayos publicados o no de mas de 24 semanas
de duración
Intervención: IDPP4 ((sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, o alogliptin)
comparado con placebo u otro fármaco.
Desenlaces: Eventos cardiovasculares mayores (MACE) o mortalidad
Resultados: 70 estudios, 41 959 pacientes, seguimiento promedio de 44 semanas
M-H OR IC 95%
MACE 0.71 0.59-0.86
IAM 0.64 0.44-0.94
EVC 0.77 0.48-1.124
MORTALIDAD 0.6 0.41-0.88

Seguridad CVD,
Análogos de GLP-1
Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 38–47, 2014.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists
on cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized
clinical trial
Búsqueda en Medline and Embase, palabras clave ‘exenatide’ o
‘liraglutide’ o ‘albiglutide’ o ‘taspoglutide’ o
‘dulaglutide’ o ‘lixisenatide’ o ‘semaglutide’
Estudios: ensayos clínicos controlados que utilizarán análogos de GLP 1
comparados con placebo o algún medicamento en Dmt 2

Seguridad CVD,
Análogos de GLP-1
MH OR : 0.78 , 0.54-1.26

Seguridad CVD,
Análogos de GLP-1

Seguridad CVD,
SLGT2
Análisis de los desenlaces CV de los estudios
con inhibidores de SLGT-2 fase II/III
25 trabajos en los que utilizaron canaglifozina
o dapaglifozina comparados con placebo o
otro fármaco
Pacientes 17 181
MACE: HR 0.89 (0.7-1.14)
Diabetes & Vascular Disease Research DOI: 10.1177/1479164114559852
Ann Intern Med 2013; 159: 262–274

Estudio
(año)
Población N Seguimien
to (años)
Intervención Desenlace
UKPDS
(1998)
DMT2, recien
diagnósticados
4209 10 Tx intensivo vs
convencional
IAM fatal y no fatal
(SFU/InsulinVs
convencional) RRR16%
(p 0.052)
(MTFVsConven) RRR
39% (p 0.011)
DIGAMI 2
(2005)
DMT2 con IAM 1253 2.1 Tx Intensivo vs
convenc vs posIM
Mortalidad general
Grupo 1 vs 2 HR
1.03(0.79-1.34)
G 2 vs 3: HR 1.23
(0.89-1.69)
PROactiv
(2005)
DMT2 con enf.
macrovascular
5238 2.8 Tx Conv mas
Pioglitazona vs
placebo
Mortalidad general,
IAM no fatal, EVC
HR 0.84 (0.72-0.98)
RECORD
(2009)
DMT2 dosis
máxima MFT o
SFU
4447 5.5 Rosu + SFU
Rosu + MTF
MTF + SFU
Desenlace compuesto
por hospitalización o
muerte CV HR 0.93
(0-74-1.15)
Desenlaces cardiovasculares

Estudio
(año)
Población N Seguimie
nto
(años)
Intervención Desenlace
ORIGIN
(2012)
DMT2 o
PreDM +
factores de
RCV
12537 6.2 Insulina
glargina VS tx
conven
MACE HR 1.02
(0.94-1.11)
SAVOR-
TIMI53
(2013)
DMT2 con
antec o
riesgo de CV
16492 2.1 Tx conven +
saxagliptina o
placebo
MACE HR 1.00
(0.89-1.12)
EXAMINE
(2013)
DMT2 con
SiCA
5380 1.5 Tx conven +
Alogliptina o
placebo
MACE HR 1.0 (0.96-
1.16)

Estudio Población N Intervención Desenlace
/año
terminación
TECOS DMT2, HbA1c
6.5-8, >50ª,
Hist CVD
14000 Sitagliptina vs
placebo
Mortalidad CV,
IM, EVC o A
inest /2014
TOSCA IT DMT2, HbA1c
7-9,
monoterapia
con MTF
3371 Pioglitazona vs
SFU
Muerte, IAM,
EVC o revasc
/2018
CANVAS DMT2 < 30ª,
HbA1c 7-10.5,
Alto riesgo o
historia de CVD
4330 Canaglifozina
100 o 300 vs
placebo
Mortalidad CV,
IM, EVC o A
inest /2017
ELIXA DMT2, HbA1c
5.5-11, SiCA
6000 Lixisenatida vs
placebo
Mortalidad CV,
IM, EVC o A
inest / 2015
Estudios en desarrollo

/año
terminación
EXSCEL DMT2, HbA1c
6.5-10; CVD
14000 Exenatide
semanal Vs
placebo
Muerte CV,
IAM o ECV
/2017
B1 10773 trial DMT2 >18ª;
HbA1c 7-10 (7-
9) alto riesgo
CV
7000 Empaglifocina
10,25 vs
placebo
Muerte CV,
IAM o ECV
/2018
LEADER DMT2, HbA1c
>7, >50ª+CVD o
>60+FR CVD
9340 Liraglutida Vs
placebo
Muerte CV,
IAM o ECV
/2015
CAROLINA DMT2, HbA1c
6.5-8.5, 40-85
a, CVD/FR
CVD/ daño O B
6000 Linagliptina vs
glimepiride
Muerte CV,
IAM. SiCA o
ECV /2018

/año
terminación
REWIND DMT2 HbA1c
<9.5, 50
a+CVD; 55 a +
CVD subclínica
60 a + FR CVD
9622 Dulaglutide vs
placebo
Muerte CV,
IAM o ECV
/2019
MK-3102 trial DMT2; Historia
CDV
4000 MK-3120 vs
placebo
Muerte CV,
IAM. SiCA o
ECV /2017
SUSTAIN6 DMT2 HbA1c
<7, 50 a+CVD;
60 a + CVD
subclínica
3260 Semaglutida
0.5, 1.0 mg vs
placebo
Muerte CV,
IAM o ECV
/2016
ITCA650 trial DMT2, HbA1c
>6.5, Hist CVD
2000 Exenatide in
DUROS vs
placebo
Muerte CV,
IAM. SiCA o
ECV /2018

Estudio Población N Intervención Desenlace /año
terminación
DECLARE- TIMI
58
DMT2 >40 a, alto
riesgo CVD
17150 Dapaglifocina
10mg vs placebo
Muerte CV, IAM
o ECV /2019
CARMELINA DMT2 >18 a,
HbA1c 6.6-10,
micro, macroalb,
daño renal o enf
macrovascular
8300 Linagliptina vs
placebo
Muerte CV, IAM.
SiCA o ECV /2018
DEVOTE DMT2, HbA1c >7,
o HbA1c <7 en tx
con insulina, 50 a
enf CV o renla o
> 60 a con FR
CVD
7500 Degludec vs
glargina
Muerte CV, IAM
o ECV /2018
Ertuglifozin trial DMT”, HbA1c 7-
10.5, hist CVD
3900 Ertuglifozina 5,
15 mg vs placebo
Muerte CV, IAM
o ECV /2020

Inhibidores de DPP 4 y microangiopatía
• Inhibición de DPP4
– Aumenta la actividad biológica del óxido nítrico
– Reduce
• CD40,
• Molécula de adhesión intracelular (ICAM-1)
• Migración transendotelial de los monocitos circulantes.
Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.

Diabetes Care 2014; 37: 2884-94.

Inhibidores SGLT2
Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron con
disminución de la excreción urinaria de albúmina
tanto con Canaglifozina, como con dapa y
empaglifozina .
Analizados por separado o en conjunto
Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 369–384
Kidney Int 2014; 85: 962–971.
Diab Obes Metab 2013; 15: 463–473.

Insulina Glargina
ORIGIN
Diabetologia. 2014 Jul;57(7):1325-31
Sin embargo en los sujetos con
HbA1c ≥6.4% se redujo la
incidencia del desenlace
microvascular ( ocular y renal)
HR 0.90 [95% CI 0.81, 0.99])

The UK
Prospective
Diabetes
Study

Blood Glucose Control Study : Aims
to determine whether
• improved glucose control of Type 2 diabetes
will prevent clinical complications
• therapy with
– sulphonylurea - first or second generation
– insulin
– metformin
–has any specific advantage or disadvantage

Any Diabetes Related Endpoint
1401 of 3867 patients (36%)
First occurrence of any one of:
• diabetes related death
• non fatal myocardial infarction, heart failure or
angina
• non fatal stroke
• amputation
• renal failure
• retinal photocoagulation or vitreous
haemorrhage
• cataract extraction or blind in one eye

Microvascular Endpoints (cumulative)
p=0.0099
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
%ofpatientswithanevent
Years from randomisation
Intensive
Conventional
Risk reduction 25%
(95% CI: 7% to 40%)
renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation
346 of 3867 patients (9%)

Aggregate Clinical Endpoints
Favours
conventional
0.5 1 2
0.88
0.90
0.94
0.84
1.11
0.75
0.029
0.34
0.44
0.052
0.52
0.0099
Any diabetes related endpoint
Diabetes related deaths
All cause mortality
Myocardial infarction
Stroke
Microvascular
RR p
Favours
intensive
Relative Risk
& 95% CI

Glucose Control Study Summary
The intensive glucose control policy maintained a lower HbA1c
by mean 0.9 % over a median follow up of 10 years from
diagnosis of type 2 diabetes with reduction in risk of:
12% for any diabetes related endpoint p=0.029
25% for microvascular endpoints
p=0.0099
16% for myocardial infarction p=0.052
24% for cataract extraction p=0.046
21% for retinopathy at twelve years p=0.015
33% for albuminuria at twelve years
p=0.000054

Progression of Retinopathy : 2 step change
favours
intensive
favours
conventional0.2 1 5

UKPDS
Los resultados del UKPDS demuestran que la retinopatía, la
nefropatía y, posiblemente, la neuropatía se benefician de la
disminución de los niveles plasmáticos de glucosa en la
diabetes de tipo 2 cuando se establece una terapia intensiva
que reduce la HbA1c a una media del 7% en comparación
con la terapia convencional que reduce la HbA1c a un 7.9%
de media.
Las complicaciones microvasculares fueron reducidas en
conjunto en un 25%.
Las tres monoterapias originales consistieron en
clorpropamida, glibenclamida e insulina. y metofromina
obesos

Resumen
• Los nuevos fármacos para el tratamiento
de la DM
– Disminuyen HbA1c
– No presentan riesgo cardiovascular.
– Desenlaces macrovasculares con efecto
neutro.
– Desenlaces microvasculares no evaluados a
cabalidad
– Son de alto costo

RESUMEN
STENO 2
 el objetivo fue comparar el efecto de tratamiento intensivo de los diferentes
factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, comparado con tratamiento
convencional en pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria.
 Los puntos finales primarios en este estudio fueron: muertes por causas
cardiovasculares, IAM no fatal, EVC no fatal, revascularización y amputación. 80
pacientes fueron asignados de una manera aleatoria a recibir tratamiento convencional
y otros 80 tratamiento intensivo.
 la edad promedio fue de 55 años y la media de seguimiento de 7.8 años. La
reducción en los diversos parámetros estudiados, fue significativamente mayor en el
grupo de tratamiento intensivo que el convencional
 Los pacientes que recibieron tratamiento intensivo, tuvieron un riesgo menor de
enfermedad cardiovascular que resultó estadísticamente significativo ( índice de riesgo
0.47;95% de intervalo de confianza 0.24-0.73. La reducción del riesgo absoluto fue de
20% para eventos cardiovasculares.
 Los RR para las complicaciones microvasculares son presentados en las gráficas.

Cumulative incidence of CV events
29%
Abs Risk
Reduction

Conclusión; Los pacientes con DM2 y riesgo CV, el tratamiento con múltiples drogas
y modificaciones en su estilo de vida, tiene beneficios sostenidos, en relación a
complicaciones vasculares, a índices de muerte por cualquier causa y causas CV.

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