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Nuevas opciones terapéuticas en la diabetes mellitus (2012)

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Nuevas opciones terapéuticas en la diabetes mellitus (2012)

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Nuevas opciones terapéuticas en la diabetes mellitus (2012)

  1. 1. LOGO NUEVAS OPCIONESNUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS ENTERAPÉUTICAS EN LA DIABETESLA DIABETES MELLITUSMELLITUS Trabajo Fin de MasterTrabajo Fin de Master Autor: Roberto Pérez LópezAutor: Roberto Pérez López Tutoras: Dª María Josefa García BarradoTutoras: Dª María Josefa García Barrado Dª María del Carmen Iglesias OsmaDª María del Carmen Iglesias Osma
  2. 2. www.themegallery.com Índice INCRETINAS2 NUEVAS GLINIDAS6 INTRODUCCIÓN31 INHIBIDORES SGLT-233 AMILINA4 AGONISTAS PPAR35 ENZIMAS37 CIRUGÍA BARIÁTRICA12 COMPLICACIONES39 PROTEINA G10 HORMONAS8 NUEVAS DIANAS311 CONCLUSION313
  3. 3. www.themegallery.com 1 INTRODUCCIÓN . 270.000.000 en 2030 Multifactorial Compleja y progresiva Terapéutica actual insuficiente Gasto sanitario Etiología diversa
  4. 4. www.themegallery.com 2 INCRETINAS ↑ Diuresis ↓ TG e ingesta Regeneración β ↑ FEVI ↓ IAM 50% Insulina-Glc ↓ GLP-1 EN DMII?? ↓ vm (DPP-4)
  5. 5. LOGO Miméticos y análogosMiméticos y análogos Ventajas Inconvenientes ↑Insulina (Glc dep) ↓ Glucagón 6 semanas para alcanzar Css ↓ vaciado gástrico, apetito, PA, TG Reconstitución, aguja gran tamaño ↓ RA (hipoglucemia, GI, inyección…) No confirmación clínica, ¿RA? Exenatida sc de liberación prolongada Bydureon® (copol. láctico glicólico)  Albiglutida sc (2 GLP-1 unidas a la albúmina) No inmunogénica Liberación prolongada >↓ Peso (albúm ↑PM)  Estrategias en investigación (nuevos agonistas GLP-1R) ↓ Degradación (N-terminal) ↓ FG (C-terminal) DUROS ↑ B% (conjugación, complejos conformacionales, Boc protectores) Administración intranasal, pulmonar y transdérmica
  6. 6. LOGO Inhibidores DPP-4Inhibidores DPP-4 Vía oral No vaciado gástrico ni apetito No selectividad DPP (toxidad) Menor ↑ de incretinas ↓ novedad ¿combinación con Metf y SU 1ª línea? Linagliptina (Trajenta ® ) Recientemente comercializado en España FCC no lineal No acumulación tejidos Eliminación hepática (IRC) Otros compuestosOtros compuestos Dutogliptina (ácido borónico) Alogliptina (quinazolina) Taspoglutida (aminoisobutírico) Agonistas GIP Lixisenatida (diaria Lyxumia® ) Semaglutida (semanal) Carmegliptina (reversible) Gosogliptina Teneligliptina (Tenelia® ) SK-0405 (calcitonina)
  7. 7. www.themegallery.com 3 INHIBIDORES SGLT-2 Lancet 2011; 378: 182-97 ↑ Glucosuria (insulino-indep) ↓ PA (diuresis osmótica) DMII ↑ GNG renal (20-25%) Infecc. Urinaria, desH20, cáncer? Dapaglifozina (Forxiga® ) ↑ Compensatorio ingesta ↓ Hipoglucemia (SGLT-1)
  8. 8. www.themegallery.com 4 AMILINA Rev. Assoc. Med. Bras. vol.54 no.5 São Paulo Sept./Oct. 2008 IAPP (polipetido amiloide de islotes) Cosecretada insulina (1:100) DMII ↓IAPP tras ingesta Deposición en páncreas (toxicidad) Pramlintida (Symlin® ) ↓Insulina rápida. Útil en DMI
  9. 9. www.themegallery.com 5 AGONISTAS PPAR Lancet 2011; 378: 182-97 γ ↓ Resist insul↑ Funciones (RA) Rivoglitazona (+ potente) Mitoglitazona (no directa/) ¿RAM? α γ ↓ Glc y lípidos (↓TG ↑HDL) Aleglitazar 8 PPAR γ> PPAR α Raga/Tesa/Mura-glitazar (Suspendido) α γ δ (apoptosis, gasto energético..) Indeglitazar (parcial γ)
  10. 10. www.themegallery.com 6 NUEVAS GLINIDAS AVFT v.20 n.1 Caracas feb. 2001 Poco desarrollo ↓ Glucemia postprandial Mitiglinida ↑ Selectividad KATP (↓ RA CV) ↑ Captación glc hígado
  11. 11. www.themegallery.com 7 ENZIMAS
  12. 12. LOGO InhibidoresInhibidores αα-glucosidasa-glucosidasa Pocas expectativas Voglibosa Activadores glucokinasa “sensor de la glucosa”Activadores glucokinasa “sensor de la glucosa” •REA no investigada • Activadores Glc ↓ • A favor de la disposición de Glc • Selectividad GK hepática • Estrecha ventana (RA)
  13. 13. LOGO Activadores AMP kinasa: “indicador de combustible”Activadores AMP kinasa: “indicador de combustible” ↑ captación y ↓ salida Glc en hígado y músculo (↓ GNG, ↑ B-Ox) Desarrollo dificil (metformina, nootkatone, resveratrol) Inhibidores CPT-1: TeglicarInhibidores CPT-1: Teglicar Traslocacion AG ↓ GNG, ↑ B-Ox Inhibidores glucógeno fosforilasa: Cafeina?Inhibidores glucógeno fosforilasa: Cafeina? Degradación glucógeno Falta selectividad hígado-músculo Inhibidores GSK-3Inhibidores GSK-3 Fosforilación IRS-1 ↑ Efecto insulina Falta selectividad Inhibidores Proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP1B)Inhibidores Proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) Revierte la autofosforilación receptor insulina Sitio catalítico muy cargado y muy ubicua
  14. 14. LOGO Inhibidores F1,6BPasaInhibidores F1,6BPasa F-6-P sustrato GNG y CPP Control glucemia en ayuno Inhibidores 11Inhibidores 11 ββ-HSD1-HSD1 ↑ en DMII cortisonacortisol ↑GNG y ↑Peso Activadores sirtuina-1Activadores sirtuina-1 Metab lípidos y Glc Supresion gen PTP1B PPARγ Otras enzimasOtras enzimas Inhibidores piruvato deshidrogenasa kinasaInhibidores piruvato deshidrogenasa kinasa ↑ Glucólisis ↓ GNG Acil-CoA DAG aciltransferasa-1 PEP carboxikinasa Acetil CoA carboxilasa NADH-UBQ oxidorreductasa Coactivador del PPAR γ
  15. 15. www.themegallery.com 8 HORMONAS LeptinaLeptina Adipocitos ↓ Leptina  Hiperglucemia, resistencia insulina GhrelinaGhrelina Orexígenico  Obesidad Búsqueda de antagonistas ResistinaResistina Adipocitos Nivel ↑ en DMII y obesidad Antagonistas (Glitazonas?)
  16. 16. www.themegallery.com 9 COMPLICACIONES Pharmacol Rev 64:188-237, Nefropatía, Retinopatía Vasculopatía y Neuropatía Inh. Aldosa reductasa (polioles) Inh. VEGF Inh. Protein Kinasa C Reducción stress oxidativo ↓ Productos finales de glicosilación avanzada Inh. Vía Hexosamina
  17. 17. www.themegallery.com 10 PROTEINA G DERMATOL. PERU. - VOL. 9, Nº 1, ENERO  -  JUNIO  1999 M3 5-HT2c NA α β VIP CCKr NPYr Receptor AG 40 y 119 VIP CCKr NPYr Cannabinoides, ADHr Antagonistas Receptor glucagón
  18. 18. www.themegallery.com 11 NUEVAS DIANAS Agonistas receptor de retinoides X (RXR) Regulan negativamente la secrección de insulina estimlada por glc  Agonistas del receptor D2 dopamina: Bromocriptina lib. rápida Neuronas hipotálamicas ↓GNG. Mejor glucemia sin ↑ insulina   Secuestrantes de ácidos biliares: Covesevelam (Welchol® ) ↓ Glc y LDL ↑ HDL y TG     Activación del receptor farnesoide hepático 
  19. 19. www.themegallery.com 12 CIRUGÍA BARIÁTRICA Obesity El Salvador ↓ ↓ ↓ Peso y duradera Buen control DMII y otras patol. Falta de estudios comparados ↑ clínica U.S.A Bypass gástrico Derivación bilio-pancreática
  20. 20. www.themegallery.com 13 CONCLUSIÓN A pesar de las grandes labores de investigación no se ha  logrado descubrir un principio activo que consiga detener  la progresión de la Diabetes Mellitus con un buen perfil de  seguridad. Por ello, la metformina seguiría siendo primera  línea en pacientes con DMII y sobrepeso, ya que ha  demostrado a largo plazo ser eficaz, con propiedades  cardioprotectoras y con efectos adversos aceptables. Por  otro lado, la cirugía bariátrica  es una técnica muy  prometedora que puede aportar excelentes resultados,  aunque es necesario más estudios que la comparen con la  terapéutica actual

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