Infecciones recurrentes y uso de inmunoestimulantes - Prof. Ortega Martell

1. Dr. José Antonio Ortega Martell. Hidalgo, México28 Junio 2019
“Infecciones recurrentes y uso de
inmunoestimulantes”

2. Dr. José Antonio Ortega Martell
Medicina
1981-1986
Pediatría
1988-1991
Alergia e
Inmunología
1991-1993
Profesor de
Inmunología
2002-2019
Tesorero
2016-2017
Secretario
2018-2019
Presidente
2010-2011
Miembro del
Consejo
2016-2019
Clínica
particular
1986-2019

3. Dr. José Antonio Ortega Martell
 Conferencias y Asesorías en Grupos de Trabajo:
 COMPEDIA
 CMICA
 CONICA
 SLAAI, ASAAIC
 CONAPEME
 WAO
 Vifor Pharma
 UCB Pharma
 Sanofi Aventis
 Astra Zeneca
 Glaxo Smith Kline
 Pierre Fabre Med
Sociedades médicas Industria farmacéutica

4. XXX Aniversario
Junio 1989 – Junio 2019

5. Infecciones
recurrentes
¿Inmadurez
temporal?
¿Alergia?
¿Inmunodeficiencia
primaria?

6. Objetivos
Un vistazo al sistema inmunológico
Inmunoestimulación g inmunomodulación

7. Objetivos
Un vistazo al sistema inmunológico
Inmunoestimulación g inmunomodulación

8. Un vistazo al sistema inmunológico
 ¿Quiénes forman el sistema inmunológico?
 ¿Cómo funciona el sistema inmunológico?

9. Sistema Inmunológico
 Inmunidad constitutiva
 Inmunidad innata
 Inmunidad adaptativa

10. Respuesta inmunológica = Concierto

11. Velocidad Especificidad
Minutos Horas Días Semanas
InmunidadConstitutiva
LinfocitosTyBdememoria

12. Barrera epitelial
 Uniones estrechas (TJ)
 Transporte mucociliar
 Péptidos antimicrobianos
Evita paso de agresores:
virus, bacterias, hongos,
alergenos…

13. Péptidos antimicrobianos
 “Antibióticos” amplio espectro:
 Útiles contra bacterias (Gram +, Gram -), virus,
hongos, protozoarios, células neoplásicas…
 Immunomodulación:
 h quimiotaxis, i inflamación, h resolución
 h reparación tisular, modulan R. adaptativa
Bahar AA, Ren D. Antimicrobial Peptides. Pharmaceuticals 2013; 6(12), 1543-1575.

14. Toll like receptors (TLR)

15. Toll Like Receptors (TLR)
PAMP: Pathogen Associated Molecular Pattern

16. J. Exp. Med. 2010; 207 (10): 2053-2063
Receptores TLR, NOD y RIG :
• Inducen la producción de IFN-I
• IFN-a e IFN-b
• IFN tipo I estimulan producción de
quimiocinas que atraen y activan a
células inflamatorias
 Interferones tipo I inducen estado antiviral

17. Macrófagos: fagocitan m-org
Fagocitosis: Fagosoma g Fagolisosoma g Digestión g Expulsión

18. Neutrófilos: NETs
Neutrophil
Extracellular
Traps

19. Linfocitos NK: citotoxicidad

21. ILC: cerca de la piel y de las mucosas

22. d
a
p
t
a
t
i
v
I
n
n
a
t
a

24. Respuesta adaptativa
Célula presentadora
de Antígenos
Linfocito T con TCR
específico
Respuesta específica g Memoria

25. Patrones de
Linfocitos Th

26. Equilibrios entre los patrones
 Respuesta:
 Bacterias
 Virus
 Helmintos
 Regulación

27. ¿Cómo funciona el sistema inmunológico?
Reposo Activo Hiperactivo
Mecanismos de
Tolerancia
Mecanismos de
homeostasis
Mecanismos de
hipersensibilidad
Inhibición de
respuestas
Respuestas
exageradas
Respuestas bien
controladas
Control de infecciones
Eliminación de células
Tolerancia Ag
Neoplasias
Alergia
Autoinmunidad

28. Genética, Epigenética y Enfermedades
 Desarrollo de enfermedades inmunológicas:
Genes
susceptibles
Cambios
epigenéticos
Sistema
inmunológico
Microbiota
Sistema
inmunológico
Microbiota

29. Curr Allergy Asthma Rep (2016) 16: 52
J Allergy Clin Immunol 2017;139:1084-91
 Maduración sistema inmunológico: primeros 3 años
 Medio ambiente n microbiota n S. inmunológico

30. Objetivos
Un vistazo al sistema inmunológico
Inmunoestimulación g inmunomodulación

31. Inmunoestimulación / Inmunomodulación
 ¿Necesitamos modificar el sistema inmunológico?

32. Infecciones recurrentes
Respiratorias Digestivas
Urinarias
Otras
Niños EPOC Otras
Factores desencadenantes

33.  Factores de riesgo:
 Lactancia materna insuficiente
 Atopia familiar o personal (IgE)
 Guardería, Hermanos en escuela
 Tabaquismo pasivo, Contaminación
 Alteraciones anatómicas o funcionales
 Desnutrición, Obesidad, Estrés, Pobreza
Infecciones Respiratorias Recurrentes
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnosticapproach-treatment-and-prevention

34.  Inmadurez temporal:
 Quimiotaxis de Neutrófilos
 Fagocitosis y producción de iRO2
 Linfocitos CD4+, CD8+, CD19+ y NK
 Producción de IL-12, IL-10, IFN-g,  IL-4
 Síntesis de IgM, IgA, IgG y Respuesta a Ag
 Polimorfismos: TLR4, CCR5, IRAK4, FcgRIII
Infecciones Respiratorias Recurrentes
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnosticapproach-treatment-and-prevention

35. Inmunoestimulación / Inmunomodulación
 ¿Podemos modificar el sistema inmunológico?

36. Inmunomoduladores
 Modifican (pueden aumentar o disminuir)
la capacidad del sistema inmunológico
para ejercer una o más de sus funciones:
 producción de anticuerpos
 reconocimiento antigénico
 liberación de mediadores inflamatorios

37.  Extractos bacterianos (1ª o 2ª Generación)
 Polisacáridos bioactivos (Glucanos)
 Factor de Transferencia (Leucocitos humanos)
 Isoprinosine (Metisoprinol)
 Hormonas y derivados sintéticos del Timo
 Prebióticos, Probióticos y Nucleótidos
 Extractos de Equinácea, Ginseng, Propóleo…
Inmunoestimulantes
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38.  Extractos bacterianos (1ª o 2ª Generación)
• Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella ozenae, Moraxella catarrhalis, Hemophilus influenzae
Desde 1970:
 150 millones de pacientes, 8 millones / año
 MALT   inmunidad innata /  adquirida
  40% Infecciones recurrentes
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnosticapproach-treatment-and-prevention
Inmunoestimulantes

39. JAllergyClinImmunol2013;131:1453-63

40. Nature Immunology 2010;11:558–560
Sistema Inmunológico
Común en Mucosas
Mu cos a
Mu co s a
oral
Mu cos a en
vías aéreas
Mu cos a gen ito
- u rin aria

41. -100 -50 0 50
Estudio o Subgrupo
Diferencia promedio
(IV, Random, IC al 95%)
En favor de OM-85 En favor de placebo
100
Ahrens, 1984
Del-Rio-Navarro, 2003
Gutiérrez-Barreto, 1998
Gómez-Barreto, 1998
Jara-Pérez, 2000
Maestroni, 1984
Schaad, 1986
Schaad, 2002
Zagar, 1988
Total (IC al 95%)
Reducción en la frecuencia de
infecciones respiratorias
Del-Rio-Navarro et al. The Cochrane Library 2012
Reducción de 36%

42. Reducción en la frecuencia de
infecciones respiratorias
0
2
4
6
8
10
12
Antes
Después12
10
8
67
6
5
4
Del-Rio-Navarro et al. The Cochrane Library 2012
• i # infecciones (B y V)
• i gravedad de infecciones
• i medicamentos
• i complicaciones • i sibilancias

43. Inmunoregulador + inmunoestimulante
Ann Allergy Asthma Immunol 2015;114 (5):364-369

44. Inmunomodulación: mecanismo dual
• Bacterias comensales:
– Desarrollo sistema inmunológico
– Sensibilización alérgica
• Lisados bacterianos:
–Inmunoestimulación   infecciones
–Inmunoregulación   inflamación
Ann Allergy Asthma Immunol 2015;114 (5):364-369

45. Lisados bacterianos
Respuesta
Innata
Respuesta
Adaptativa
Células
dendríticas
reguladoras
Células T y B
reguladoras
Inmunomodulación: mecanismo dual

46. Revisión sistemática de evidencia clínica de los
mecanismos de acción de inmunomoduladores
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209

47. OM-85: Mecanismos de acción
Inmunidad innata:
h péptidos antimicrobianos
h reclutamiento de neutrófilos
h CCL2, CCL3, CXCL1, CXCL5, CXCL6, CXCL8
h NK, Mo, Neu, Fagocitosis
h citocinas anti-virales (IFN-b)
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209

48. OM-85: Mecanismos de acción
Células presentadoras Ag:
h Maduración de céls. dendríticas
h Estado pre-alerta vs infecciones
h citocinas en respuestas innata y adptativa
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209

49. OM-85: Mecanismos de acción
Inmunidad adaptativa:
h Interacción entre DC – T
h Tc, h IFN-g
h B (BAFF, IL-6, IL-10)
h B (maduración)
h IgG, IgA (saliva, vías aéreas)
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209

50. OM-85: Mecanismos de acción
Células dendríticas:
h DC tolerogénicas (CD103+)
h Treg
i DC tipo 2 (ICOS-ligand)
i Th2
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209

51. OM-85: Mecanismos de acción
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209
Equilibrio Th1 – Th2 :
h Citocinas Th1 (IFN-g)
h Citocinas Treg (IL-10)
i Citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13)
h IL-10 g i inflamación de vías aéreas

52. OM-85: Mecanismos de acción
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209
Inflamación vías aéreas:
i Infiltrado inflamatorio celular
i Eos, Neu, Mf, linfocitos T/B
h Treg g h IL-10
h IL-10 g i remodelado, i hipersecreción

53. OM-85: Mecanismos de acción
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18:198–209
Inmunoglobulinas:
Asma y Rinitis alérgica
i IgG1 (modelo Murino)
i IgE (modelo Humano)

54. Inmunomodulación
 Inmunoestimulación:
  Respuesta inmunológica
  Infecciones (Daño)
 Inmunoregulación:
  Respuesta de tolerancia
  Inflamación (Daño)
Mecanismo
Dual
Ann Allergy Asthma Immunol 2015;114 (5):364-369

55.  Estudio ORBEX (Oral Bacterial Extract for prevention of wheezing)

57.  2014
 2017:
g Enero
 2021:
f Diciembre
 2022

58.  El uso racional de inmunomoduladores
(aprobados®) puede ayudar a:
 Estimular respuesta   infecciones
 Regular respuesta   inflamación
Conclusiones

59. Inmunomodulación
• Protección contra infecciones:
• Equilibrio y modulación de la respuesta inmunológica
(innata y adaptativa) (activación y regulación)
adecuada al estado inmunológico del paciente:
Edo. Pre-Alerta
Protección
temprana
Edo. Regulación
Control de la
inflamación
Inmunoestimulación
Inmunoregulación

60. Congresos
 Invitaciones para
asistir a Congresos
Nacionales e
Internacionales

62. drortegamartell@prodigy.net.mx