PT: Introdução à Genómica Nutricional - Princípios gerais, objetivos e vantagens; Abordagem metodológica; Nutrigenética - Doenças monogénicas e multifactoriais; Nutrigenómica - Interações entre genes e macronutrientes, micronutrientes ou nutrientes não essenciais; Limitações; Prespectivas futuras EN: Introduction to Nutritional genomics - Main purposes, goals and advantages; Methodological approach; Nutrigenetics - Monogenic and multifactorial diseases; Nutrigenomics - interactions between genes and macronutrients, micronutrients or non essential nutrients; Limitations; Future perspectives

1. UNIVERSIDADE DE LISBOA
FACULDADE DE MEDICINA
Programa Doutoral em Doenças Metabólicas e do Comportamento Alimentar
Módulo de Genética
24 Janeiro, 2014
Sara Lopes Pereira
Dietista

2. GENÓMICA NUTRICIONAL
99,9% do DNA é igual em todos os humanos
0,1%
Diferentes respostas a alimentos,
suplementos e medicamentos
Kaput J et al. Physiol Genomics, 2004; 16(2): 166-77.

3. GENÓMICA NUTRICIONAL
Princípios gerais:
• Os compostos bioativos dos alimentos interferem com o
genoma humano, direta ou indiretamente, alterando a
expressão genética ou a estrutura do DNA
• Em determinados indivíduos a dieta pode constituir um
fator de risco significativo para diversas patologias
• Alguns genes regulados pela dieta, e as suas variantes
genéticas, desempenham um papel central na incidência,
progressão e/ou gravidade de doenças crónicas
Kaput J et al. Physiol Genomics, 2004; 16(2): 166-77.

4. GENÓMICA NUTRICIONAL
• A influência da dieta nos estados de saúde e
doença pode depender do espólio genético do
indivíduo
• A intervenção dietética baseada no conhecimento
das necessidades nutricionais, do estado
nutricional e do genótipo pode ser aplicada para
prevenir, mitigar ou curar doenças crónicas
(nutrição personalizada)
Kaput J et al. Physiol Genomics, 2004; 16(2): 166-77.

5. GENÓMICA NUTRICIONAL
Objetivos:
• Otimizar a saúde e prevenir a doença através
da personalização da dieta
• Contribuir para aprofundar o conhecimento
da complexa relação entre as moléculas
nutricionais, os polimorfismos genéticos e o
sistema biológico como um todo
Mutch D et al. FASEB J. 2005; 19(12): 1602-16.

6. VANTAGENS
• Aumento da eficácia das medidas preventivas e das
intervenções nutricionais
• Aconselhamento alimentar adaptado aos níveis ideais de
ingestão dietética, utilização de suplementos e de alimentos
funcionais
• Modifica o risco genético e a predisposição para as doenças
complexas através da intervenção nutricional
• Permite identificar indivíduos suscetíveis a reações adversas
provocadas pelo consumo de determinados nutrientes
Hulimann T et al. Genes Nutr. 2014; 9(1): 370.

7. ABORDAGEM METODOLÓGICA
• Análise do perfil genético
Determinação simultânea de diversas variantes
genéticas – 0,1%
Kaput J et al. Physiol Genomics, 2004; 16(2): 166-77.

8. ABORDAGEM METOD.
• Proteómica
Estuda as variações e compara os
perfis de expressão proteica,
relacionando-os com efeitos causais
– 1 gene ≈10 proteínas
Kelner R. Fresenius J Anal Chem 2000; 366: 517–524

9. ABORDAGEM METODOLÓGICA
• Metabolómica
Estuda quantitativamente as respostas
metabólicas do organismo a um estímulo
fisiopatológico ou modificação genética, que
se refletem em fenótipos distintos
Facilita a investigação das vias metabólicas
utilizando biomarcadores reconhecidos
Preter V et al. World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2013; 4(4): 97–107

10. ABORDAGEM METODOLÓGICA
Preter V et al. World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2013; 4(4): 97–107

11. ABORDAGEM METODOLÓGICA
• Bioinformática
Estudo dos processos informáticos nos sistemas
biológicos, aplicando conhecimentos de ciência,
matemática e biologia
Permite aplicar métodos económicos e acessíveis na
integração dos dados da genómica, proteómica e da
metabolómica
Whelan F et al. Front Immunol. 2013; 4:416.

12. GENÓMICA NUTRICIONAL
Nutrigenética
GENES SAÚDE
DIETA
Nutrigenómica

13. NUTRIGENÉTICA
Estuda o impacto do espólio genético do
Indivíduo na resposta do organismo a um padrão
alimentar, alimento funcional ou suplemento,
na origem de diferentes fenótipos
Pressuposto geral
A concentração ideal de nutrientes necessária
para a prevenção da lesão do DNA depende da ocorrência de
polimorfismos genéticos que modificam a função de genes
envolvidos direta ou indiretamente na
absorção e metabolismo dos nutrientes necessários
para a reparação e replicação do DNA
Fenech M. Food Chem Toxicol, 2008; 46(4):1365-70.

14. NUTRIGENÉTICA
i J e t al. Science, 2008; 319(5866): 1100-4.

15. NUTRIGENÉTICA
Objetivo:
Identificar qual a melhor dieta para um determinado
indivíduo de acordo com as suas características
genéticas
Nutrição Personalizada
Fenech M. Food Chem Toxicol, 2008; 46(4):1365-70.

16. NUTRIGENÉTICA
Seleção de genes candidatos
(suscetibilidade a fatores ambientais)
SNP (single nucleotide polymorphism)
• Genes que são ativados durante um estado de doença e que
demonstraram previamente serem modificáveis com a intervenção
nutricional
• Genes com variações funcionais importantes
• Genes que apresentam papeis importantes na hierarquia das cascatas
biológicas
• Polimorfismos que são altamente prevalentes na população
• Genes com biomarcardores associados
Mutch D et al. FASEB J. 2005; 19(12): 1602-16.

17. NUTRIGENÉTICA
Scriver C et al. Trend Gen. 1999; 15(7): 267-72.

18. LOCUS DO GENE MUTAÇÃO FENÓTIPO
Scriver C et al. Trend Gen. 1999; 15(7): 267-72.
EFEITOS
NUTRICIONAIS
DIETOTERAPIA
PAH
(fenilalanina
desidroxilase)
+500 Fenilcetonúria Intolerância
alimentar grave à
fenilalanina
Exclusão carne, peixe,
ovos, leite e derivados.,
oleaginosas,
leguminosas
refrigerantes light
G6PD
(glucose-6-fosfato
desidrogenase)
+140 Favismo e
anemia
hemolítica
Intolerância aos
compostos
glicosídicos vicina
e convicina
Exclusão de
leguminosas (favas,
ervilhas, lentilhas,
feijão, grão, soja); dieta
rica em lípidos e pobre
em HC simples
GALT
(galactose-1-
fosfato
uridiltransferase)
+180 Galactosemia Intolerância
alimentar à
lactose
Exclusão de leite,
iogurtes, queijo e
derivados
NUTRIGENÉTICA

19. LOCUS DO GENE MUTAÇÃO FENÓTIPO
Scriver C et al. Trend Gen. 1999; 15(7): 267-72.
EFEITOS
NUTRICIONAIS
DIETOTERAPIA
HLA
(complexo
antigénio
leucocitário
humano )
+100 Doença celíaca Intolerância
alimentar grave à
proteína do
glúten, a gliadina
Exclusão trigo, aveia,
cevada e centeio
HFE +20 Hemocromatose
Porfiria
Aumento da
reabsorção e
acumulação de
ferro
Dieta pobre em ferro
(carne, peixe, ovos,
legumes folha verde
escura, citrinos…)
NUTRIGENÉTICA

20. LOCUS DO GENE FENÓTIPO
Scriver C et al. Trend Gen. 1999; 15(7): 267-72.
EFEITOS
NUTRICIONAIS/
CLÍNICOS
DIETOTERAPIA
Apolipoproteina A-I
(APOA1)
Síndrome
metabólico, DCV
Défice HDL-col,
aumento TG
Dieta hipolipídica
Apolipoproteina B
(APOB)
Hipercolesterolemia
e síndrome
metabólico
Défice de vitamina E
e A, e de absorção
de lípidos
Dieta hipolipídica
Apolipoproteina E
(APOE)
Hipercolesterolemia
e doença coronária
Hipercolesterolemia Dieta hipolipídica (variante
E4)
Recetor da leptina
(LEPR)
Síndrome
metabólico
(hipersinsulinemia)
Aumento do apetite Dieta rica em n-3 e pobre
em n-6 PUFA
NUTRIGENÉTICA

21. LOCUS DO GENE FENÓTIPO
Scriver C et al. Trend Gen. 1999; 15(7): 267-72.
EFEITOS
NUTRICIONAIS/
CLÍNICOS
DIETOTERAPIA
Recetor-delta ativado
do proliferador de
peroxisomas (PPAR-δ)
Síndrome
metabólico,
diabetes, obesidade,
lipodistrofia
Alteração b-oxidação
Dieta hipolipídica
Fator de transcrição 7-
like 2 (TCF7L2)
Síndrome
metabólico e
insulinoresistência,
DM
Hiperglicemia Dieta hipolipídica pobre
em gordura saturada
Linfotoxina-α ( LTA)
Interleucina 6 (IL-6)
Fator de necrose
tumoral -α (TNF-α)
Síndrome
metabólico, enfarte
do miocárdio, DM1
Inflamação Aumentar o rácio
PUFA/gordura saturada
Interleucina 1b Síntrome
metabólico,
carcinoma gastrico
Inflamação Aumentar o consumo de
n3-PUFA
NUTRIGENÉTICA

22. LOCUS DO GENE FENÓTIPO
Scriver C et al. Trend Gen. 1999; 15(7): 267-72.
EFEITOS
NUTRICIONAIS/
CLÍNICOS
DIETOTERAPIA
MTHFR
(metilenotetrahidrof
olato redutase)
Hiperhomocisteinemia
Anencefalia
Espinha bífida
DCV, cancro
Défice de ácido
fólico
Dieta rica em ácido fólico
e riboflavina
Acetil-CoA
carboxilase β (ACC2)
Doença cardiovascular Alteração da
beta-oxidação
Dieta hipolipídica e pobre
em n-6 PUFA
Sintase endotelial
do óxido nítrico
(NOS3)
Disfunção endotelial,
DCV, DM2
Défice de óxido
nítrico e citrulina
Dieta rica em dadores de
NO (nitratos, nitritos),
antioxidantes
Sintase induzível do
óxido nítrico
(NOS2A)
Inflamação, asma,
obesidade, cancro
Citotoxicidade de
óxido nítrico
Dieta rica em
antioxidantes
NUTRIGENÉTICA

23. NUTRIGENÉTICA
4b/a, NOS3
PD=0,017; PD*G=0,033
4b4b Nitrosaminas (r=0,799; p=0,017)
4b4a/4a4a Nitritos (r=0,988; p=0,012)
Vitamina C (r=0,996; p=0,004)
Vitamina E (r=0,956; p=0,004)
+14C>T, NOS2
PD=0,018 PD*G=0,003
CT/TT MUFA (r= 0,902; p=0,014)
N=12
N=12

24. NUTRIGENÉTICA
+14C>T, NOS2
PD*G=0,044
+88T>G, NOS2
PD*G=0,020
N=12 N=12
CC Nitratos (r=0,711; p=0,021) GT/TT PAS (r= 0,938; p=0,018)

25. GENÓMICA NUTRICIONAL
Nutrigenética
GENES SAÚDE
DIETA
Nutrigenómica

26. NUTRIGENÓMICA
Estuda o impacto da dieta na expressão genética,
relacionando os fenótipos resultantes com as alterações
metabólicas e genéticas do sistema biológico
Pressuposto geral
O risco de doenças degenerativas e do desenvolvimento aumenta
com a lesão do DNA, que é dependente do estado nutricional
Fenech M. Food Chem Toxicol, 2008; 46(4):1365-70.

27. NUTRIGENÓMICA
Objetivo:
Identificar qual a melhor dieta entre diferentes padrões
alimentares existentes
Fenech M. Food Chem Toxicol, 2008; 46(4):1365-70.

28. NUTRIGENÓMICA
NUTRIENTES
Ligandos para os
recetores dos fatores de
transcrição
Farhud D, et al. Iran J Public Health. 2010; 39(4): 1–14.
Utilizados em vias
metabólicas primárias ou
secundárias
Modifica-se a concentração dos substratos ou intermediários
Alteração positiva ou negativa das vias de sinalização celular
Alteração da expressão genética

29. Kaput J. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1055: 64-79.

30. NUTRIGENÓMICA
NUTRIENTE EFEITOS NO GENOMA HUMANO
Energia
(dieta hipocalórica)
•Aumenta a expressão de genes que codificam
fatores envolvidos na síntese de nucleotidos,
do DNA e no metabolismo da cromatina;
•Diminui a expressão de genes envolvidos na
síntese de PUFAs a partir do Acetil-CoA e do
Malonil-CoA, bem como com a tradução de
sinal, sinalização celular, resposta imunitária e
metabolismo dos glúcidos
Simopoulos A. Annu Ver Public Health, 2010; 31(4): 53-68.

31. NUTRIGENÓMICA
NUTRIENTE EFEITOS NO GENOMA HUMANO
Lípidos
Colesterol Inibe a transcrição do gene β-hidroxi-β-metil-glutaril
(HMG)-CoA redutase
PUFAs Inibem a produção hepática de RNAm da sintetase de
ácidos gordos – lipoproteinemia
Ómega 3 Nas plaquetas reduzem os níveis de RNAm do fator
de crescimento (PDGF) e de IL-1b (regulação ao nivel
da transcrição)
Glícidos
Baixo IG Inibe a expressão de genes relacionados com as vias
de sinalização da insulina e apoptose celular
Elevado IG Estimula a expressão de genes associados ao stresse
oxidativo, imunidade mediada por citocinas,
quimiocinas e pela via das interleucinas
Simopoulos A. Annu Ver Public Health, 2010; 31(4): 53-68.

32. NUTRIGENÓMICA
“Results from a recent epidemiological study suggest that at least
nine micronutrients affect genome stability in humans in vivo”
Fenech M. Food Chem Toxicol, 2008; 46(4):1365-70.

33. NUTRIGENÓMICA
DÉFICE NUTRICIONAL EFEITOS NO GENOMA HUMANO FENÓTIPO
Ácido fólico Rutura de cromossomas e inibe a
reparação/metilação do DNA
Cancro do cólon, doença
cardíaca, disfunção
neurológica, infertilidade
masculina, leucemia
Vitamina B12 Rutura de cromossomas e inibe a
reparação/metilação do DNA
Idêntico ao do ácido fólico,
perda de memória
Vitamina B6 Rutura de cromossomas e inibe a
reparação/metilação do DNA
Idêntico ao do ácido fólico
Vitamina C Mimetiza a lesão por radiação
(oxidação do DNA)
Cataratas; cancro
Vitamina E Mimetiza a lesão por radiação
(oxidação do DNA)
Cancro do cólon; doença
cardíaca; disfunção
imunitária
Vitamina D Mimetiza a lesão por radiação
(oxidação do DNA)
Cancro do cólon, mama e
próstata
Neeha V et al. J Food Sci Technol, 2013; 50(3): 415-28.

34. NUTRIENTE EFEITOS NO GENOMA HUMANO FENÓTIPO
Vitamina A Inibe o gene PEPCK Interrupção da gravidez e
morte fetal
Niacina Inibe a reparação do DNA Sintomas neurológicos,
perda de memória
Ferro Rutura de cromossomas e mimetiza
a lesão por radiação (oxidação do
DNA)
Disfunção neurológica,
imunitária e cancro
Zinco Rutura de cromossomas e mimetiza
a lesão por radiação (oxidação do
DNA)
Disfunção neurológica,
imunitária e cancro
NUTRIGENÓMICA
Neeha V et al. J Food Sci Technol, 2013; 50(3): 415-28.

35. NUTRIGENÓMICA
NUTRIENTE COMPOSTOS
Fitoquímicos Isotiocianatos, carotenóides, flavonóides, indoles, alil sulfur
Zooquímicos Ácido linoleico conjugado (CLA), n3-PUFA
Fungoquímicos B-glucanos, lentinanos, esquizofilanos e outros compostos dos
cogumelos
Bacterioquímicos Equol, butirato e outros compostos formados durante a
fermentação bacteriana no trato gastrointestinal
Farhud D et al. Iran J Public Health. 2010; 39(4): 1–14.

36. LIMITAÇÕES
METODOLÓGICAS
• Estudos de tamanho amostral reduzido que
apresentam falta de consistência
• Apenas uma pequena fração da componente
genética das doenças é conhecida
Hulimann T et al. Genes Nutr. 2014; 9(1): 370.

37. LIMITAÇÕES
ÉTICAS
• Abordagem reducionista menosprezando aspetos
culturais e sociais da alimentação
• Limita a liberdade de escolha
• Depende da equidade do acesso aos alimentos
indicados
• Fortemente dependente da adesão individual à dieta
Hulimann T et al. Genes Nutr. 2014; 9(1): 370.

38. PRESPETIVAS FUTURAS
• Utilizar biomarcadores reconhecidos na análise dos
fenótipos (metabolómica)
• Determinar com precisão as variantes genéticas e do
consumo alimentar (criação de BD nutricionais
atualizadas)
• Incluir a análise de fenómenos de epigenética
• Aumentar o tamanho amostral dos estudos (criação
de consórcios internacionais)
Ordovas J et al. Ann Rev Genom Hum Gen. 2004; 5: 71-118.

39. PRESPECTIVAS FUTURAS
• Identificar marcadores genéticos específicos para a
variação étnica e cultural no estudo das interações
gene-ambiente
• Follow-up de estudos observacionais – estudos in
vitro – estudos in vivo: compreensão dos
mecanismos moleculares envolvidos na interação
gene-ambiente
• Desenvolver modelos estatísticos preditivos que
permitam a análise da informação de vários genes,
em combinação com a informação fenotípica e do
meio ambiente
Ordovas J et al. Ann Rev Genom Hum Gen. 2004; 5: 71-118.

40. PRESPECTIVAS FUTURAS
• Desenvolver políticas socioeconómicas apropriadas
para a implementação das recomendações
nutricionais adaptadas
Ordovas J et al. Ann Rev Genom Hum Gen. 2004; 5: 71-118.