Презентация профессора Святослава Леонидовича Плавинского "Изучение распространения болезней. Эпидемиология и SAS." на осенней школе по математическому моделированию ЦНИИОИЗ в октябре 2013г.

1. Изучение распространения
болезней
Эпидемиология и SAS

2. Небольшое вводное
замечание
• Привычное использование SAS
– Клинические испытания
– Health Care Data (обработка форм и
подготовка счетов)
– Научные исследования

3. Цели эпидемиологических
исследований
• Описать состояние здоровья
популяции
• Объяснить этиологию заболевания
• Предсказать возникновение
заболеваний
• Контролировать распространение
заболеваний

4. Типы исследований
• Описательные
– Оценка популяционных параметров (I, P)
• Гипотезо-генерирующие (EDA)
– В отсутствие четко сформулированной
гипотезы
• Какие факторы влияют на болезненность (IRR,
PR, OR)
• Подтверждающие (с заранее
сформулированной гипотезой)

5. Задача описательных
исследований
• … описать ситуацию,
• Возможно сравнить с другими
регионами, странами, группами
• Возможные отличия и поиск
этиологических факторов…

6. Что можно описывать?
• Частоту встречаемости чего-то в
популяции (распространенность,
prevalence)
• Скорость появления чего-то в
популяции (заболеваемость,
смертность, incidence)
• Средние уровни показателя
• Распределение показателя

7. Основные понятия
• Заболеваемость/ смертность (incidence)
– rate
• Распространенность (prevalence)
– Точечная
– Периодная

8. Заболеваемость
Новые случаи
Популяция
Имеющиеся случаи
Время 1
Новые случаи
Имеющиеся случаи
Время 2

9. Распространенность
Популяция
Случаи
В популяции возникают новые
случае
Распространенность
Болезнь заканчивается
смертью или излечением

10. Соответственно…
• Incidence
– Всегда по отношению ко времени (т.е. на
100 тыс. жителей в год), т.н. человековремя
• Prevalence
– Доля (усредненный размер популяции
(mid-period) или в конкретный момент).

11. В теории
• Prevalence=Incidence*длительность
заболевания
• Однако…

12. Когда теория и практика не
совпадают
• Превалентные случаи принципиально отличаются от
инцидентых (инцидентные более тяжелые,
превалентные более доброкачественные) –
опасность скрининга

13. Когда теория и практика не
совпадают…
• Поэтому для того, чтобы установить
знак равенства между превалентными и
инцидентными случаями надо вначале
организовать наблюдение (когортное
исследование)

14. Выборка
• Для описательных (да и
эпидемиологических вообще)
исследований крайне важно обеспечить
репрезентативность данных
• Выборки
– Простая случайная
– Сложная

15. Простая случайная…
•
•
•
•
•
•
•
•
DATA pop;
samprate=0.05;
DO i=1 TO 10000;
x=ranuni(12345);
if x LE samprate then select=1; else select=0;
output;
END;
RUN;
•
•
•
Или так:
proc surveyselect method=srs data=pop out=sel samprate=5;
run;

16. Для сложных выборок
• PROC SURVEYSELECT

17. Взяли выборку
•
•
•
•
Обследовали
Измерили показатель интереса
Описываем
Например, число лиц с AUDIT > 16 делим на общее число
обследованных (prevalence)
• Количество умерших делим на сумму количества лет, которые
все пациенты находились под наблюдением (mortality)
• Число ИМ делим на на сумму количества лет, которые все
пациенты находились под наблюдением (incidence)
• Число новых случаев ИМ в течении года делим на размер
стационарной популяции (вопрос только в том, как ее точно
измерить…)

18. Стандартизация
• Довольно часто получаемые
результаты не вполне сравнимы друг с
другом ввиду различий в составе
исходных популяций
• Для облегчения сравнения данные
стандартизируются, т.е.
модифицируются так, чтобы они
соответствовали исходным данным и
некоей стандартной популяции

19. Простейший пример
• Разный возрастной состав популяции

20. Возраст

21. Прямая стандартизация

22. Прямая стандартизация
• Алгоритм
– Выбираем стандартную популяцию
– Рассчитываем интенсивные показатели
(заболеваемость, смертность) в подгруппах
– Оцениваем ожидаемое количество по подгруппам
(произведение интенсивного показателя и
численности в стандартной популяции)
– Суммируем и делим на численность стандартной
популяции

23. Стандартная популяция
• Выбирается произвольно (поэтому данные не
сравнимы, если используются разные
стандартные популяции)
• Выбор популяции зависит от целей
(стандартная европейская, российская, и т.п.)
• Популяции (Европа, Канада, США) можно
взять здесь:
http://seer.cancer.gov/stdpopulations/

24. Стандартные популяции

25. Популяция
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Возраст
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89
муж
4338040
6212084
6158595
5341307
4951679
4444165
5308734
5121251
4235095
2833901
1644173
2075235
1080449
686972
239583
жен
4157622
6044059
6098754
5457684
5117213
4749151
5938526
6139482
5512865
4063024
2835403
4094062
2536129
2076410
1022250

26. Стандартный миллион
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
DATA russian_population;
INPUT males females;
ageg=15+(_n_-1)*5;
CARDS;
4338040
4157622
6212084
6044059
6158595
6098754
5341307
5457684
4951679
5117213
4444165
4749151
5308734
5938526
5121251
6139482
4235095
5512865
2833901
4063024
1644173
2835403
2075235
4094062
1080449
2536129
686972
2076410
239583
1022250
;
RUN;

27. Стандартный миллион
• proc means nway noprint;
• output out=tmp_xrum(DROP=_TYPE_ _FREQ_)
sum(females)=ftot sum(males)=mtot;
• run;
• proc sql;
• create table tmp_xrum2 as
• select russian_population.*, tmp_xrum.*,
• (russian_population.females/tmp_xrum.ftot*1000000)
as f_mil,
• (russian_population.males/tmp_xrum.mtot*1000000) as
m_mil
• from
• russian_population, tmp_xrum;
• quit;

28. Результаты по группам

29. Анализ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
data new_old_audit;
set new_old_audit;
if age=0 then age=.;
if age > 15;
if age=99 then age=.;
ageg=5*floor(age/5);
alc_high= (audit GE 16);
id=_n_;
run;
proc freq;
tables ageg*alc_high;
run;
proc freq;
tables sex*gr*alc_high/nopercent nocol;
run;
proc freq data=new_old_audit noprint;
tables sex*gr*ageg*alc_high/out=x_alc(DROP=percent where=(sex=1));
run;
proc means data=x_alc noprint nway;
class gr ageg;
output out=xx_alc(DROP= _TYPE_ _FREQ_) sum(count)=n_group;
run;

30. Анализ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
proc sort data=x_alc; by gr ageg; run;
proc sort data=xx_alc; by gr ageg; run;
data xxx_alc;
merge x_alc xx_alc;
by gr ageg;
if alc_high=1;
pct_high=count/n_group;
run;
proc sql;
create table std_alc as select
tmp_xrum2.ageg, tmp_xrum2.m_mil,
xxx_alc.gr, xxx_alc.ageg, xxx_alc.pct_high,
(tmp_xrum2.m_mil*xxx_alc.pct_high) as comp_std
from
tmp_xrum2, xxx_alc
where tmp_xrum2.ageg=xxx_alc.ageg;
quit;
proc means sum;
class gr;
var comp_std;
run;

31. После стандартизации

32. Одна проблема…
• Если у нас группа 10 человек, то…
• +1 = +10%
• Надо указать, где пределы нашей
ошибки (не надо делать с данными
государственной статистики – там нет
выборки)

33. Доверительные интервалы
• В случае прямой стандартизации –
гамма метод (пуассона)

34. Код (не надо в последней версии
SAS)
• proc sql;
•
create table std_alc2 as select
•
tmp_xrum2.ageg, tmp_xrum2.m_mil,
•
xxx_alc.* from
•
tmp_xrum2, xxx_alc
•
where tmp_xrum2.ageg=xxx_alc.ageg;
• quit;
•
•
•
•
•
•
•
•
data an;
set std_alc2;
w_i=m_mil/1000000;
ir_i=pct_high;
nmr=count;
dnm=n_group;
varpy_i=nmr/dnm**2;
run;

35. Код (не надо в последней версии
SAS)
•
•
•
•
proc sort; by gr ageg; run;
data an;
set an;
by gr ageg;
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
retain irw varpy varpyw sumwi wmax crnum crden;
if first.gr then do;
irw=0;
varpy=0;
varpyw=0;
sumwi=0;
wmax=0;
crnum=0;
crden=0;
end;
irw=irw+(w_i*ir_i);
varpy=varpy+((w_i**2)*varpy_i);
sumwi=sumwi+w_i;
crnum=crnum+nmr;
crden=crden+dnm;
wmax=max(wmax,w_i/dnm);

36. Код (не надо в последней версии
SAS)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
if last.gr then do;
varpyw=varpy/sumwi**2;
lgam=(varpyw/(2*irw))*CINV(0.025,((2*(irw**2))/varpyw));
if irw=0 and varpyw=0 then do;
lgam2=0; end;
else lgam2=(varpyw/irw)*gaminv(0.025,((irw**2)/varpyw));
ugam=((varpyw+(wmax**2))/(2*(irw+wmax)))*cinv(0.975,
((2*((irw+wmax)**2))/(varpyw+(wmax**2))));
if irw=0 and varpyw=0 then do;
ugam2=(0.5*cinv(0.975,2))/crden;
end;
else ugam2=(varpyw/irw)*gaminv(0.975,(((irw**2)/varpyw)+1));
output;
end;
run;
proc print;
var gr irw lgam2 ugam2;
run;

37. Результат
Anderson, Rosenber, 1998
Fay, Feuer, 1997

38. Непрямая стандартизация

39. Оценка достоверности

40. Стандартизация при помощи
моделей
• Количественные показатели
– Общая линейная модель
• Качественные показатели
• Закрытая популяция
– Логистическая регрессия
– Регрессия Пуассона
• Открытая популяция
– Регрессия Пуассона
– Модель пропорционального риска

41. Количественные показатели
• Стандартизация осуществляется путем
построения линейной модели и
устранения влияния «мешающих»
переменных

42. Регрессия

43. Повторим
• Идея заключается в том, что строится
модель, пытающаяся предсказать значения y
в зависимости от x. Тогда остаточные
значения (residuals) показывают колебания y
не связанные с x. Соответственно, можно
рассчитать значение y при интересующем
нас значении x (стандартном) и прибавить
остаточное для этого наблюдения. В
результате влияние х будет устранено, а
полученные значения y - стандартизированы.

44. Пример
• Надо проанализировать зависимость
CD4 от пути заражения
• Простой анализ показывает:
– Половой путь 491 (264) кл/мл
– ПИН 470 (247) кл/мл
– Разница 21 кл/мл

45. CD4 и возраст

46. CD4 и время от постановки
диагноза

47. Анализ
•
•
•
•
•
PROC GLM DATA=nnn;
CLASS route_1;
MODEL cd4__abs=route_1 age year;
LSMEANS route_1/STDERR CL95;
RUN; QUIT;

48. Результат

49. Таким образом
• Использование общей линейной
модели позволяет стандартизировать
(корректировать) количественные
показатели если есть подозрение, что
другие переменные оказывают влияние
на эту количественную переменную.

50. Качественные переменные
• Два основных подхода - в случае
анализа выживаемости (модель
пропорционального риска Кокса) и в
случае табличных данных (Пуассонова
регрессия).

51. Задача

52. Анализ
• Можно анализировать как простую таблицу
2*2, но будет сложно с добавлением других
переменных, поэтому используем Пуассонову
регрессию:
• PROC GENMOD;
• CLASS sex;
• MODEL arv_now=sex/
• DIST=POISSON LINK=LOG;
• RUN;

53. Результат

54. И далее

55. Таким образом
• Можно стандартизировать показатели (в
примере выше для мужчин) был
стандартизованный - для тех, кто принимал
наркотики в последние 4 недели
• Можно добавить количественный показатель
(возраст, время от заражения) и затем
рассчитать вероятности при средних
значениях этих параметров

56. Если учитывалось время
• Можно получить более точный результат
если есть данные по времени наблюдения
(ЧЛН)
• Количество ЧЛН для каждой ячейки таблицы
вносится при помощи команды offset.
• Соответственно, полученные результаты уже
указывают на частоту наступления на
единицу времени (т.е. заболеваемость, rate)

57. Если учитывалось время
• Если есть возможность, можно учесть время
наблюдения за каждым пациентом
• DATA new; SET iem.mu99;
• lfut=LOG(fut99/365.25);
• RUN;
• PROC GENMOD;
• CLASS idn;
• MODEL mort99=age edhigh edlow smpr ch/
• DIST=poisson LINK=log OFFSET=lfut;
• REPEATED SUBJECT=idn/TYPE=IND;
• RUN;

58. Результат

59. Результат

60. Если…
• Вымирание (заболеваемость) не
стабильная, то надо воспользоваться
моделью Кокса
• PROC FORMAT;
• VALUE gr 0=’средние’ 1=’заданные’;
• DATA bas;
• age=50; ch=220; smpr=1; edhigh=0;
edlow=0;
• RUN;

61. Сама модель и график
• PROC PHREG DATA=iem.mu99;
• MODEL fut99*mort99(0)=age ch smpr edhigh edlow;
• BASELINE OUT=mum COVARIATES=bas
SURVIVAL=surv;
• RUN;
• DATA mum; SET mum; IF smpr=1 THEN group=1;
• ELSE group=0;
• FUTy=FUT99/365.25;
• FORMAT group gr.; RUN;
• PROC GPLOT; SYMBOL I=J value=star;
• PLOT surv*FUTy=group;
• RUN; QUIT;

62. Результат

63. Для сложных выборок
– Surveyselect
– Surveyfreq
– Surveylogistic
– Surveymeans
– Surveyphreg
– Surveyreg

64. Выводы
• Существует значительное количество
методов стандартизации
– Простейшие - прямая и непрямая позволяют сравнивать группы,
разделенные на небольшое число
подгрупп
– Модельные позволяют сравнивать группы
после коррекции по практически любым
переменным