Onkobioloogia loeng

1. Onkobioloogia
Vähitüübid
Taavi Päll
lektor, Tallinna Tehnikaülikool

2. 2/51

3. Recap

4. Pilt: New York Times.
4/51

5. Ajaloost

6. Egiptus, 16-17. dünastia
Vanim teadaolev kirjeldus vähist pärineb
1500 BC Egiptusest.
Papüürus kirjeldab muuseas ka 8
rinnavähi juhtu mida raviti põletusega.
Kirjutises konstanteeritakse et see haigus
on ravimatu.
·
·
·
Allikas: Wikipedia. Pilt: "Edwin Smith Papyrus v2" by Jeff Dahl
6/51

7. Kasvajad kui tulnukad
Hippokrates: vähi "kehavedelike tasakaalu häire teooria" (must-, kollane sapp, veri ja flegma)
vähke ajalooliselt käsitletud ka kui võõrkeha, mis on ennast haige kehas sisse seadnud.
·
·
Pilt: Vähi kirurgiline eemaldamine, 1689. Wikimedia.
7/51

8. Kasvajad on koelise struktuuriga
1655. avastas Robert Hooke mikroskoopi
kasutades, et taimekude koosneb
rakkudest.
Seoses mikroskoopia arenguga 19. saj.
saadi aru,
·
·
kasvajad koosnevad rakkudest
pärinevad normaalsetest kudedest
-
-
Pilt: internet.
8/51

9. Vähki põhjustavad kartsinogeenid
1775. a. identifitseeris kirurg sir Percivall
Pott korstnapühkijatel nõe ja
munandikasvajate vahelise seose -
keskkonnas leiduvad kartsinogeenid
võivad põhjustada vähki.
·
Pilt: Korstnapühkijad, hilised 1800-ndad. Wikimedia.
9/51

10. Vähitüübid

11. Kliiniline klassi katsioon
Kliiniliselt võib kasvajad jaotada kaheks
Metastaasid ehk vähi siirded vastutavad lõviosa kasvajatest tingitud surmade eest!
healoomulised (lokaliseerunud, mitteinvasiivsed)
pahaloomulised (invasiivsed, metastaatilised)
·
·
TNM-klassifikatsioon·
Pilt: doctorsgates.blogspot.com
11/51

12. Neli põhilist vähitüüpi
EPITELIAALSED MITTE­EPITELIAALSED
kartsinoomid (carcinoma) sarkoomid (sarcoma)
hematopoieetilised
neuroektodermaaltuumorid
12/51

13. Epiteel
Kehaosi väljast ja õõsi seest kattev rakukiht (katteepiteel) või näärmeid moodustav rakukogum
(näärmeepiteel).
Pildid: medicine2.keele.ac.uk
13/51

14. BM (basement membrane) on epiteeli all asuv
rakuvälise maatriksi kiht
Basaalmembraan
Pilt: Robert Trelstad
peamiseks funktsiooniks on epiteeli
ankurdamine all olevale sidekoele
(strooma)
mehhaaniline barjäär
·
·
14/51

15. Kartsinoomid
Kartsinoomid on kõige sagedasemad epiteliaalset päritolu kasvajad
vastutavad 80% vähisurmade eest·
15/51

16. Epiteelid pärinevad erinevatest lootelehtedest
kops, maks, sapipõis, söögitoru, magu ja soolestik pärineb endodermist
nahk ektodermist
munasarjad mesodermist
·
·
·
16/51

17. Kartsinoomid jagunevad laias laastus kaheks
adenokartsinoomid (adenocarcinoma)
lamerakk-kartsinoomid (squamous-cell carcinoma)
·
·
17/51

18. Kartsinoomide sagedasemad paikmed
ADENO LAME­RAKK MUUD TÜÜPI
kops nahk väikeserakuline kopsuvähk (neuroendokriinsed rakud)
käärsool (colon) ninaõõs suurerakuline kopsuvähk
rind neel (oropharynx) maksakartsinoom
kõhunääre (pancreas) kõri neerukasvaja
magu kops transitoorse epiteeli kasvaja (kusepõis)
söögitoru söögitoru
eesnääre emakakael
emaka sisemine limaskest (endomeetrium)
munasari
18/51

19. Mitte-epiteliaalsed kasvajad
sarkoomid - sidekoekasvajad
hematopieetilist päritolu kasvajad (valged verelibled)
neuroektodermaaltuumorid
·
·
leukeemiad - nn. verevähk
lümfoomid - tahked kasvajad lümfisõlmedes (B- ja T-rakud)
-
-
·
19/51

20. SAGEDASEMAD SARKOOMID
osteosarkoom
liposarkoom
leiomüosarkoom
rhabdomüosarkoom
fibrosarkoom
sünooviumi sarkoom
angiosarkoom
kondrosarkoom
Sarkoomid
sidekoe kasvajad
moodustavad ~1% vähkidest
mesodermaalset päritolu
·
·
·
20/51

21. Hematopoieetilised ja lümfoidsed kasvajad
Tuumorid mis tekivad veres, luuüdis ja lümfisõlmedes
Rakutüübid:
Äge ja krooniline müelogeenne leukeemia, müelodüsplastilised sündroomid ja
müeloproliferatiivsed haigused: granulotsüüdid, erütrotsüüdid, trombotsüüdid, makrofaagid
ja nuumrakud (mast cells)
Lümfoomid, lümfotsüütsed leukeemiad ja müeloomid: B-, T-, NK- ja plasma rakud
·
·
äge lümfotsüütne leukeemia (ALL) tekib 80% juhtudel B-rakkudest ja 20% T-rakkudest-
21/51

22. äge lümfotsüütne leukeemia (ALL)
äge müelogeenne leukeemia (AML)
krooniline müelogeenne leukeemia (CML)
krooniline lümfotsüütne leukeemia (CLL)
multimüeloom (MM)
non­Hodgkin's lümfoom (NHL)
Hodgkin's tõbi
Sagedasemad hematopoieetilised kasvajad
Pilt: pathologystudent.com
22/51

23. Translokatsoonid on hematopoieetilistes kasvajates
tavalised
ALL-i translokatsoonid
TSÜTOGENEETILINE TRANSLOKATSIOON MOLEKULAAR­GENEETILINE MUTATSIOON %
krüptiline t(12;21) TEL­AML1 fuusion 25.4%
t(1;19)(q23;p13) E2A­PBX fuusion 4.8%
t(9;22)(q34;q11) BCR­ABL fuusion (90% CML juhtudest) 1.6%
t(4;11)(q21;q23) MLL­AF4 fuusion 1.6%
t(8;14)(q24;q32) IGH­MYC fuusion
t(11;14)(p13;q11) TCR­RBTN2 fuusion
23/51

24. Neuroektodermaalsed kasvajad
Vähid mis tekivad kesknärvisüsteemis ja perifeerses närvisüsteemis
ektodermaalset päritolu
glioomid, glioblastoomid, neuroblastoomid, shwannoomid/oligodendroglioomid ja
medulloblastoomid
moodustavad 1.3% diagnoositud kasvajatest, suremus samas kõrge 2.5% vähisurmadest
·
·
·
·
24/51

25. CNS/PNS kasvajad
glioblastoomid GBM ja astrotsütoomid:
astrotsüüdid
shwannoomid/oligodendroglioomid
pärinevad müeliini moodustavatest
rakkudest
retinoblastoom
neuroblastoomid pärinevad PNSi
ganglionitest
·
GBM, agressiivne IV staadiumi
astrotsütoom
-
·
·
·
Pilt:wikimedia
25/51

26. Vähid mis ei klassi tseeru epi-mese-neuro järgi
Naha melanotsüüdid pärinevad neuraalharjast
melanoom
väikeserakulised kopsukasvajad (SCLC)
·
·
Pilt:web.biologie.uni-bielefeld.de
26/51

27. Melanoom
Eestis 12pt/100tuh
kirurgiline ravi lähtub paksusest (>1 mm),
elulemus on otseselt seotud paksusega
siirded lümfisõlmedes:
·
·
·
·
>4 mm 35%
<1 mm 0.1%
-
-
Pilt:www.aocd.org
27/51

28. SCLC
Small-cell lung cancer (SCLC) is an exceptionally aggressive disease with poor prognosis
10–15% of the new lung cancer cases year
high proliferative index and early metastasis
·
·
28/51

29. SCLC
sarnased neurosekretoorsetele rakkudele (nt. neerupealised, ajuripats)
arvatavasti siiski kopsu enda endodermaalset päritolu rakud, mis on
transdifferentseerunud
·
sekreteerivad peptiidhormoone nt. adrenokortikotropiin-
·
29/51

30. Epiteeli-mesenhümaalne transformatsioon
EMT on raku transdifferentseerumine, kus algne kartsinoomi rakk omandab mesenhümaalse
fenotüübi
EMT on seotud metastaseerumisega
NB! EMT ei ole kartsinoomis histoloogiliselt jälgitav
tegemist võib olla transientse seisundiga
·
·
·
Pilt: http://www.sabiosciences.com/
30/51

31. Reeglina säilitavad vähid oma päritolu-koe tunnused
Olulise ühendva bioloogilise printsiibina säilitavad vähirakud alati mõne distinktse
diferentseerunud tunnuse mis seob neid oma päritolukoega
Pilt: tsütokeratiin-positiivne mikrometastaas. www.breastpathology.info
31/51

32. Anaplastilised kasvajad
Anaplaasia - kasvaja mis on kaotanud koespetsiifilised tunnused (1-2% juhtudest)
histopatoloogliselt pole võimalik identifitseerda päritolu-kude
võib tekkida dediferentseerumise teel
võib pärineda tüvirakkudest
pleomorfism, rakud ja tuumad on ebaühtlase suuruse-kujuga
·
·
·
·
32/51

33. Molekulaarne klassi katsioon
osad kasvajad koespetsiifilised, teised
mitte:
kopsu lamerakk, pea-kaela ja osa
põiekasvajaid moodustavad ühe alatüübi
põievähid lahknevad eri alatüüpidesse.
·
·
·
Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals Molecular Classification within and across Tissues of Origin
33/51

34. Vähi staadiume iseloomustab järk-järguline
progresseerumine healoomulisest kasvajast
kuni metastaasideni
Vähid arenevad progresseeruvalt
Pilt:hopkinscoloncancercenter.org
34/51

35. Kasvaja kliiniline progressioon
Neoplaasiad - eri tüüpi kasvajalised moodustised
Rohkem-vähem defineeritud "peatused" kasvaja arengus:
Normaalne kude > hüper-/metaplastiline > düsplaasia > lokaalselt invasiivne > metastaasid
35/51

36. Healoomulised kasvajad
Healoomulised (benign) kasvajad võivad olla hüperplastilised või metaplastilised (hyperplastic,
metaplastic)
hüperplastiline kude näeb välja normaalsena, välja arvatud märgatavalt suurenenud
rakkude arv
metaplastilises koes on üks normaalne kude asendunud teisega nt. Barreti söögitoru
·
·
36/51

37. Düsplaasiad sisaldavad juba rakke mis
näevad välja ebanormaalsed.
Düsplaasia
healoomulised kuid pre-maliigne seisund
(basaalmembraan on terve!)
adenoomid, polüübid, papilloomid,
soolatüükad
·
·
37/51

38. iseloomustab invasiivsus st. vähirakud on
tunginud läbi basaalmembraani
Pahaloomulised kasvajad
lokaalselt invasiivne
siirded
·
·
38/51

39. Metastaasid e. siirded
Kasvajakolooniate teke keha teistesse osadesse/organitesse
lisaks invasiivsusele peab vähirakk omandama ka amööbse liikumise võime (motility)
ja võime adapteeruda "võõras keskkonnas"
·
·
39/51

40. Kasvajad on monoklonaalsed
Teoreetiliselt võivad kasvajat moodustavad vähirakud olla pärit
monoklonaalselt
polüklonaalselt
·
·
40/51

41. Kasvaja klonaalsus
Epigeneetika viitab monoklonaalsele päritolule
R. Weinberg et al. analüüsisid leiomüoome, 1965. a
X-kromosoomi inaktivatsioon on juhuslik
30% Aafrika päritolu naistel on polümorfsm G6PD geenis (asub X-is)
heterosügootide analüüsil leiti, et igal leiomüoomil esines ainult ühte geeni versiooni
·
·
·
41/51

42. Kasvaja klonaalsus - müeloomid
müeloomid pärinevad B-rakkude eellastest, antikehi tootvatest plasmarakkudest
iga antikeha toodab üks kloon
igal patsiendil toodab müeloom vaid ühte antikeha
·
·
·
42/51

43. Kasvaja evolutsioon: Clonal expansions
Common feature of neoplastic progression is the expansion of a clone with a genetic or
epigenetic alteration.
This may be a matter of chance, but is more likely due to the expanding clone having a
competitive advantage
Clonal expansions are most often associated with the loss of the p53 (TP53) or p16
(CDKN2A/INK4a) tumor suppressor genes
process of developing cancer involves successive waves of clonal expansions within the
tumor
·
·
·
·
43/51

44. Countries showing highest and lowest incidence of
speci c types of cancer
CANCER SITE COUNTRY OF HIGHEST RISK COUNTRY OF LOWEST RISK RELATIVE RISK H/L
Melanoma Australia (Queensland) Japan 155
Lip Canada (Newfoundland) Japan 151
Nasopharynx Hong Kong United Kingdom 100
Prostate U.S. (African American) China 70
Liver China (Shanghai) Canada (Nova Scotia) 49
Penis Brazil Israel (Ashkenazic) 42
Cervix (uterus) Brazil Israel (non­Jews) 28
Stomach Japan Kuwait 22
Lung U.S. (Louisiana, African American) India (Madras) 19
Pancreas U.S. (Los Angeles, Korean American) India 11
Ovary New Zealand (Polynesian) Kuwait 8
44/51

45. Kasvajarisk on seotud elustiiliga
Suitsetamine: 96% kopsuvähkidest tekib suitsetajatel
SIGARETTE PÄEVAS ENNE HAIGESTUMIST SUHELINE RISK
mittesuitsetaja 1
1 kuni 5 8
5 kuni 15 12
15 kuni 25 14
25+ 27
45/51

46. Keskkonna ja elustiilifaktorid
TYPE % OF TOTAL CASES
Cancers due to occupational exposures 1–2
Lifestyle cancers
Tobacco­related (sites: e.g., lung, bladder, kidney) 34
Diet (low in vegetables, high in nitrates, salt) (sites: e.g., stomach, esophagus) 5
Diet (high fat, lower fiber, broiled/fried foods) (sites: e.g., bowel, pancreas, prostate, breast) 37
Tobacco and alcohol (sites: mouth, throat) 2
46/51

47. Kartsinogeenina toimivad nii füüsilised kui keemised
mutageenid
röntgenkiired
benseen (ägedad leukeemiad)
vinüülkloriid (maksa angiosarkoom)
raadium(osteosarkoom)
asbest (mesotelioom)
põsetubakas (suuõõne kartsinoom)
etc. etc
·
·
·
·
·
·
·
47/51

48. Mutageesuse test: Amesi test
Mutageensus korreleerub kantserogeensusega! Kuid kõik kantserogeenid ei ole
mutageenid, selliseid nimetatake kasvaja promootoriteks
Uuritav aine aktiveeritakse metabooselt kasutades roti maksa ekstrakti
aktiveeritud aine lisatakse his-mutantsetele Salmonella tassidele
algne Salmonella mutant ei suuda kasvada söömel milles puudub histidiin
katse lõpus loetakse kolooniad üle
mida rohkem kolooniad seda tugevam mutageen
·
·
·
·
·
48/51

49. Bruce Ames's carcinogens identi ed in the normal
diet
FOODSTUFF COMPOUND CONCENTRATION IN FOODSTUFF
Black pepper piperine 100 mg/g
Common mushroom agaritine 3 mg/g
Celery furocoumarins, psoralens 1 mg/g, 0.8 mg/g
Rhubarb anthraquinones varies
Cocoa powder theobromine 20 mg/g
Mustard, horseradish allyl isothiocyanate varies
Alfalfa sprouts canavaninec 15 mg/g
Burnt materialsd large number varies
Coffee caffeic acid 11.6 mg/g
49/51

50. Signi cant portion of human cancers is attributable
directly to the consumption of foodstu s
The Ames test combined with other discoveries led to the model, still unproven, that a
significant portion of human cancers is attributable directly to the consumption of foodstuffs
that are mutagenic and hence carcinogenic.
50/51

51. Lingid loengutele
Sissejuhatav loeng
Vähitüübid
Onkoviirused
Onkogeenid
Retseptorid
Signaalirajad
Tuumorsupressorgeenid
Rakutsüklikontroll
·
·
·
·
·
·
·
·
p53 ja apoptoos
Immortalisatsioon
Tumorigenees
Genoomiterviklikkus
Mikrokeskkond
Metastaasid
Immuunsus
Vähiravimid
·
·
·
·
·
·
·
·
51/51