Biomarcadores en infeccion_respiratoria

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO
DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA

BIOMARCADORES EN INFECCIÓN RESPIRATORIA

UTILIDAD DE LOS BIOMARCADORES EN INFECCIÓN RESPIRATORIA:

Hasta el momento actual, el diagnóstico de las infecciones respiratorias en Pediatría se ha
basado de forma prácticamente exclusiva en el uso de indicadores clínicos aislados y/o
agrupados en scores. No obstante, dada la escasa especificidad y sensibilidad de la inmensa
mayoría de estos indicadores, son muchos los investigadores que han tratado de encontrar
marcadores biológicos que permitan alcanzar un diagnóstico más preciso.
Los biomarcadores de infección respiratoria bacteriana deberían, de forma ideal:


Estar presentes en caso de infección bacteriana y ausentes en condiciones basales
(capacidad diagnóstica).



Mostrar una correlación con la gravedad del proceso (capacidad pronóstica).



Estar ausentes en caso de ausencia de inflamación, relacionándose su descenso con la
resolución del proceso (guía terapéutica).

La distinción entre la etiología bacteriana o vírica en pacientes con clínica respiratoria permitiría
no sólo descartar el uso de antibióticos en casos innecesarios, sino también evitar las posibles
complicaciones de las infecciones bacterianas infradiagnosticadas, en aquellos casos en los que
el biomarcador tuviese correlación con la gravedad de cada caso concreto.
Así, aquellos biomarcadores que permitan no sólo alcanzar un diagnóstico más precoz y
certero (el “Gold Standard” continúa siendo el examen histopatológico y el cultivo de tejido
pulmonar, ambas técnicas invasivas y, por tanto, inadmisibles, y otras técnicas no son lo
suficientemente sensibles y específicas), sino que también constituyan una herramienta de
monitorización (inicio de antibioterapia, reducción de su duración, ajuste de dosis, cambio de
antibióticos) para individualizar los tratamientos sin afectar al curso clínico del paciente de
forma negativa, serán los de elección. En adultos el uso de biomarcadores para la optimización
del manejo de la neumonía es hoy en día una realidad reciente, como consecuencia de ensayos
clínicos randomizados cuya principal medida de eficacia es la evolución clínica. En pacientes
pediátricos dicho manejo está dando sus primeros pasos.

1
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

Los biomarcadores de infección respiratoria más empleados hasta el momento actual son:

RECUENTO LEUCOCITARIO:

De forma tradicional, si bien este supuesto sigue recogido en muchos de los algoritmos
3
diagnósticos, se ha considerado la leucocitosis > 15.000 / mm , como un indicador de etiología
bacteriana en pacientes con neumonía, especialmente si se acompaña de desviación izquierda.
No obstante, se ha comprobado que estas cifras son muy inespecíficas, pudiendo superarse en
neumonías víricas y estar ausentes en algunas de etiología bacteriana. Por tanto, no se
recomienda su empleo como biomarcador.
Del mismo modo, el empleo del recuento de neutrófilos adolece de los mismos problemas,
alcanzando un valor diagnóstico únicamente en caso de valores muy elevados, lo que limita su
uso.

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR (VSG):

Dado su lento incremento y la reducida sensibilidad – especificidad (que impide tener en
consideración valores inferiores a 100 mm 1ª hora), es un mal marcador de infección
respiratoria bacteriana en fase aguda. Su lento descenso lo convierte igualmente en un mal
marcador para realizar un control evolutivo de los pacientes con infección bacteriana.

2
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

PROTEÍNA C REACTIVA (PCR):

Dado su carácter inespecífico, con elevación dependiente de inflamación pero independiente
de la etiología, su valor en el diagnóstico etiológico de la neumonía es limitado.
Considerando diferentes puntos de corte, una PCR superior a 40 mg/L presenta un valor
predictivo positivo del 64%, según se ha demostrado en metaanálisis, lo que indica una posible
utilidad de la misma en la clasificación etiológica, aunque muy limitada. Si se incrementa el
punto de corte a 60 mg/L, la sensibilidad se encuentra en el 88%, pero la especificidad continúa
siendo limitada (44%). Otros estudios indican una sensibilidad del 52% para el diagnóstico de
etiología bacteriana en caso de considerar la cifra de 80 mg/L como punto de corte, con una
especificidad del 72% (estudio de Virkki realizado en Finlandia).
Como se puede apreciar en la siguiente imagen, la PCR presenta resultados solapados en
muchos casos entre neumonía neumocócica y atípica, situación que es especialmente evidente
cuando se comparan los valores alcanzados en infecciones por microorganismos atípicos e
infecciones virales.

Dadas las discrepancias presentadas entre los diferentes estudios, así como las limitaciones
evidenciadas en las revisiones sistemáticas – metaanálisis, se puede concluir que la PCR no
tiene suficiente especificidad ni sensibilidad para orientar la etiología de la infección
respiratoria. En cualquier caso, si se empleara como marcador, existe un mayor consenso en
considerar la cifra de 60 mg/L como punto de corte óptimo.
Por otra parte, como ya se ha comentado previamente, su lenta cinética, que le lleva a alcanzar
sus valores máximos alrededor de las 48 h del inicio de su elevación, duplicando hasta entonces
su valor en intervalos de 8 horas aproximadamente, impide su recomendación como
biomarcador precoz.

3
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

Aunque puede tener utilidad para el diagnóstico de sobreinfecciones bacterianas en pacientes
ingresados, ya que elevaciones de un 25% de la concentración con respecto al día previo son
sugestivas de infección bacteriana, su aplicación en el seguimiento terapéutico es limitada,
dado que la concentración plasmática permanece elevada incluso tras la desaparición del
estímulo infeccioso.
Finalmente, en relación con la neumonía asociada a ventilación mecánica, autores como Póvoa
han indicado que la PCR tiene una sensibilidad y especificidad aceptables (87 y 88%
respectivamente) para su diagnóstico, tomando como punto de corte la cifra de 9’6 mg/dL. No
obstante, dadas las limitaciones de su cinética, no permite diagnósticos precoces.

INTERLEUCINA 6 (IL-6):

La IL-6 es la única interleucina que presenta una asociación estadísticamente significativa con el
incremento leucocitario, la presencia de infiltrados en la radiografía torácica y el incremento de
procalcitonina, según el estudio de Michelow en el que, no obstante, no se encontró ninguna
correlación etiológica (es más: situaciones clínicas variadas, como pueden ser la cirugía mayor o
determinadas patologías autoinmunes, pueden inducir su producción). Por otra parte, Toikka
llevó a cabo un estudio en pacientes pediátricos hospitalizados por neumonía comunitaria,
encontrando elevaciones significativas de PCR y PCT en pacientes con etiología bacteriana en
relación con la etiología viral, pero no de IL-6.
Su principal interés radica en la capacidad pronóstica, dado que en estudios realizados en
adultos con shock séptico o neumonía que requiere ingreso en unidades de cuidados intensivos
muestra concentraciones significativamente más elevadas en caso de mortalidad y/o
complicaciones como la insuficiencia renal aguda (concentraciones superiores a 1000 pg/mL se
correlacionan con un riesgo relativo de mortalidad de 2).
Dadas las dudas existentes en el momento actual acerca de su posible elevación o no en
relación con la etiología de la neumonía, la existencia de factores genéticos que influyen en
fluctuaciones individuales de la respuesta inflamatoria, así como la accesibilidad limitada de
este biomarcador y su reducida vida media (que impide detectar elevaciones importantes si la
extracción se realiza en el momento adecuado), no se puede recomendar su uso en pacientes
con infecciones respiratorias.

PROCALCITONINA (PCT):

La procalcitonina es un marcador prometedor, si bien el uso adecuado de los puntos de corte es
en ocasiones complejo. Así, se considera una cifra basal normal aquélla inferior a 0’1 ng/mL. No
obstante, infecciones virales, como se evidenció en el apartado correspondiente a Urgencias
Pediátricas, pueden producir elevaciones superiores al punto de corte tradicional de infección

4
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

bacteriana, considerado en 0’5 ng/mL, lo que llevó a considerar un punto de corte de 0’7 ng/mL
como óptimo.
Ya en 1999 se llevó a cabo un estudio en Francia comparando el empleo de PCT, IL-6, PCR e
interferón alfa en el diagnóstico de infecciones víricas y bacterianas, mostrando la PCT los
mejores resultados en relación al diagnóstico de neumonía bacteriana.
Posteriormente, estudios realizados en Italia mostraron resultados similares, en los cuales se
indicaba el punto de corte de 1 ng/mL para el diagnóstico de neumonía bacteriana en niños con
edad superior a 5 años. Estos resultados son igualmente aplicables a la neumonía por
Legionella, según el estudio de Franzin y Cabodi, confirmado posteriormente por Haeuptle.
En el caso concreto de las infecciones respiratorias, se ha comprobado que aquellos pacientes
con niveles inferiores a 0’5 ng/mL presentan mayoritariamente una etiología no bacteriana,
mientras que en caso de etiología bacteriana las cifras se encuentran generalmente por encima
de 2 ng/mL, con una buena sensibilidad y especificidad (80%) en ambas situaciones.
En caso de cifras situadas entre 1 y 2 ng/mL la PCT no muestra una clara distinción entre la
neumonía producida por neumococo y la ocasionada por gérmenes atípicos. No obstante y
pese a esta limitación, es un mejor biomarcador que los precedentes en el diagnóstico de
neumonía bacteriana. Por otra parte, la evolución temporal del marcador es un mejor indicador
de infección bacteriana y de gravedad (especialmente sepsis) que las cifras absolutas, dada su
cinética de elevación rápida y su elevación persistente mientras se mantenga el estímulo
inductor (de hecho, algunos autores han indicado un incremento en la mortalidad en caso de
no existir un descenso en 4 días de la PCT con respecto al ingreso en pacientes adultos
ingresados en unidades de cuidados intensivos).
La PCT presenta, además, capacidad pronóstica, correlacionándose los valores superiores de
PCT con una mayor gravedad del proceso neumónico, especialmente en aquellos casos con
bacteriemia asociada.

5
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

En pacientes inmunocomprometidos se ha demostrado que los signos y síntomas no son útiles
en el diagnóstico diferencial, mientras que la PCT, con un punto de corte de 0’5 ng/mL tiene
capacidad discriminativa, siendo ésta superior a la propia de la PCR (para la misma sensibilidad
la especificidad es del 48%).
Del mismo modo, en pacientes VIH positivos el estudio de Schleicher indicó que la PCT permite
diferenciar entre tuberculosis y neumonía bacteriana, empleando un nivel de corte de 3 ng/mL.
En este mismo estudio la PCR mostró igualmente utilidad, con un punto de corte de 246 mg/L.
Si bien el uso de la PCT se ha extendido en los últimos años, existen muchos clínicos contrarios
a su empleo, ya que consideran que la PCR no ha quedado obsoleta y el coste de la PCT es muy
superior. Si atendemos a los numerosos estudios que comparan PCT y PCR en la práctica clínica,
tan solo la PCT ha mostrado una verdadera capacidad discriminativa en pacientes con clínica
respiratoria e infiltrados en la radiografía torácica, aunque el uso conjunto de ambos marcadores
podría mejorar aún más el diagnóstico, según la publicación al respecto realizada por Müller.
Metaanálisis recientes han confirmado una sensibilidad y especificidad muy superiores de la
PCT en el diagnóstico de neumonía con respecto a la PCR, con una utilidad especialmente
evidente en la diferenciación entre neumonía típica y atípica, lo que justificaría plenamente el
empleo de PCT sobre el de PCR.

PCT COMO GUÍA PARA INICIO Y MANTENIMIENTO DE ANTIBIOTERAPIA:

Desde el año 2004 se han llevado a cabo estudios en adultos en relación al uso de la PCT como
biomarcador orientativo con respecto al inicio de antibioterapia en pacientes con neumonía.
Así, el estudio de Christ-Crain en Lancet (2004) establece una serie de puntos de corte e
interpretaciones para los mismos en pacientes adultos (entre los cuales el punto de corte de
0’25 ng/mL sería el más importante a considerar):
PCT (ng/mL)
< 0’1
0’1-0’25
0’25-0’5
>0’5

Infección bacteriana
Ausente
Improbable
Posible
Presente

Uso de antibióticos
Muy desaconsejado
Desaconsejado
Aconsejable inicio
Muy recomendado

Por otra parte, en el año 2010, también en Lancet aunque esta vez por parte del equipo de Lila
Bouadma, se publicó el estudio PRORATA, basado en el análisis de la antibioterapia guiada por
PCT en pacientes adultos ingresados en unidades de cuidados intensivos. En este interesante
estudio se evidenció una menor mortalidad en los pacientes con antibioterapia guiada
mediante PCT, si bien los puntos de corte fueron algo diferentes a los considerados inicialmente
por Christ-Crain.

6
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

PCT (ng/mL)
< 0’25
0’25-0’5
0’5-1
>1

Infección bacteriana
Ausente
Improbable
Posible
Presente

Inicio de antibióticos
Muy desaconsejado
Desaconsejado
Aconsejable inicio
Muy recomendado

En Pediatría la situación es muy diferente a los adultos, por lo que los puntos de corte no deben
ser considerados de forma automática del mismo modo, a diferencia de otras situaciones como
podría ser la sepsis. Así, las bronquitis agudas, bronquiolitis, exacerbaciones de asma y la
neumonía adquirida en la comunidad, son diagnósticos muy frecuentes en los pacientes
pediátricos y suponen una gran parte de la morbilidad y consumo de recursos a nivel general.
Gran parte de la antibioterapia prescrita va dirigida a procesos respiratorios agudos, a pesar de
su etiología predominantemente vírica, situación que constituye una de las causas principales
de la diseminación de microorganismos multirresistentes en los últimos años.
Estudios en los cuales se ha realizado una búsqueda sistemática de microorganismos, tanto
virus como bacterias, en relación con las cifras de PCT han demostrado tasas similares de
infección viral en pacientes pediátricos con PCT inferior a 0’1 ng/mL y superior a 0’25 ng/mL (66
% Vs 63% respectivamente), con aislamiento bacteriano en hemocultivo en tan solo un 3% de
los pacientes con PCT > 0’25 ng/mL. Por tanto, ¿se trata de infecciones virales agresivas y no
hay infección bacteriana? ¿Existe una coinfección? La respuesta a estas cuestiones depende
básicamente del sentido común: como ya se ha comentado en el capítulo precedente, existen
estímulos inflamatorios no bacterianos capaces de elevar la PCT y, además, cabe la posibilidad
de que se solapen infecciones víricas y bacterianas, como es el caso de las infecciones por
adenovirus o por el virus gripal, , actuando el IFN como inhibidor para la liberación de PCT. No
obstante, la elección de puntos de corte superiores a 0’7 ng/mL conlleva un incremento en el
número de falsos negativos hoy por hoy, por lo que no se puede recomendar otra cifra (a pesar
de que la inmensa mayoría de neumonías neumocócicas asocian cifras superiores a 2 ng/mL)
salvo que estudios posteriores demuestren su factibilidad.
El “gold standard” para el diagnóstico de neumonía, basado en criterios tradicionales, como son
los signos clínicos, PCR, leucocitosis, cultivo y respuesta favorable tras el inicio de antibioterapia
(situación que se da igualmente en las infecciones víricas, por otra parte), ha quedado
totalmente obsoleto. En el momento actual, basándonos en la extrapolación de datos de los
estudios previamente descritos, si un paciente pediátrico muestra infiltrados pulmonares en la
RX de tórax, junto a clínica respiratoria, pero los niveles de PCT son bajos, podría considerarse
una actitud expectante o una retirada de la antibioterapia de forma precoz si no se producen
incrementos ulteriores, así como valorar otros diagnósticos, como son la neumonía vírica,
atelectasias, etc.
La duración óptima de la antibioterapia en la neumonía no está establecida, variando entre
pacientes, entre centros y según la gravedad del cuadro clínico, el microorganismo implicado,
etc, si bien generalmente se considera entre 7 y 14 días en la mayoría de las guías clínicas, que
por otra parte presentan un grado de adherencia variable por parte de los profesionales, que
tienden a prolongar los tratamientos en muchos casos. Dado que la duración de la
antibioterapia depende en muchos casos de factores clínicos no estandarizados y con una gran

7
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

variabilidad interobservador, y que los cultivos microbiológicos son negativos en muchos casos,
la suspensión precoz de la antibioterapia es un hecho excepcional en el momento actual.
Precisamente en el estudio de Bouadma se añadían nuevas recomendaciones con respecto al
seguimiento, indicando que en caso de haber tomado la muestra inicial en fases muy precoces
de la clínica es recomendable realizar una segunda determinación a las 6-12 h de la primera, así
como la actitud a tomar en función de la evolución de la PCT a lo largo del ingreso:
PCT (ng/mL)
< 0’25
Descenso > 80% con respecto al pico, o
concentración 0’25-0’5
Descenso < 80% con respecto al pico y
concentración > 0’5
Incremento en la concentración
comparada con el pico y concentración
> 0’5.

Manejo de antibióticos
Finalización de antibioterapia muy recomendada
Finalización de antibioterapia aconsejada
Se recomienda mantener la antibioterapia
Se recomienda el cambio de antibioterapia

Tanto en el estudio de Christ-Crain como en el de Bouadma se demostró una menor frecuencia
de antibioterapia en el grupo de pacientes con infiltrados pulmonares guiado por PCT, así como
una significativa reducción en el número de días de tratamiento con respecto al grupo control
con un NNT de 3 aproximadamente.
Por tanto, tanto a nivel de urgencias como a nivel de hospitalización, la antibioterapia guiada
por PCT conduce a un uso mucho más adecuado de la antibioterapia en pacientes adultos con
infecciones del tracto respiratorio inferior, disminuyendo la prescripción de antibióticos
innecesarios y permitiendo su suspensión más precoz según la evolución presentada. No
obstante, son precisos estudios adicionales para confirmar la posible influencia de la PCT en la
duración del tratamiento antibiótico en pacientes pediátricos con neumonía.

PCT COMO GUÍA EN LA NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA:

En pacientes adultos y pediátricos que precisan ventilación mecánica, la neumonía asociada al
ventilador es una de las infecciones nosocomiales más frecuentes. No obstante, su diagnóstico
suele retrasarse ya que los cultivos bacteriológicos precisan de alrededor de 48 h desde la toma
de las muestras hasta la obtención de resultados fiables.
En algunos estudios realizados en adultos la PCT ha demostrado utilidad tanto en el diagnóstico
de la neumonía asociada a ventilación mecánica (incluso en pacientes que presentaban una
elevación previa de los reactantes de fase aguda), como en el pronóstico de la misma
(analizando su cinética), con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 75% para el
punto de corte de 2 ng/mL. La elevación de PCT se inició en dichos estudios una media de 2 días
antes de la aparición de la clínica correspondiente. No obstante, los estudios que indican lo
contrario son igualmente numerosos (Linssen y Luyt fundamentalmente), dado que el grado de
inflamación producido por el proceso neumónico es muy escaso en proporción con el síndrome

8
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

de respuesta inflamatoria sistémica existente en los pacientes intubados, lo que dificulta la
interpretación de los niveles de PCT.

RECEPTOR DE SUPERFICIE EXPRESADO EN LAS CÉLULAS MIELOIDES
(STREM):

Otros marcadores han mostrado en diversos estudios una posible utilidad en el diagnóstico y
pronóstico de la neumonía asociada a ventilación mecánica. En concreto, sTREM-1 muestra un
elevado poder de discriminación en el diagnóstico de pacientes con neumonía y sepsis, según
los estudios realizados en adultos, la mayoría de los cuales se basan en la técnica ELISA. En
algunos de estos estudios se lleva a cabo un seguimiento de mortalidad a 1 mes, analizando la
relación entre ésta y la diferencia entre la concentración máxima y la basal (cifra denominada
“Delta-TREM”).
Gibot S. Crit
Care
2005;9:485-9.
Neumonía
Sepsis

Punto de
corte

Sensibilidad
(%)

Especificidad
(%)

5 pg/mL
60 pg/mL

98
96

90
89

Razón de
probabilidad
positiva
10’4
8’6

Área bajo
la curva
ROC
0’93
0’97

Una de las principales ventajas de este receptor perteneciente a la superfamilia de las
inmunoglobulinas es que se incrementa durante procesos infecciosos pero no durante
situaciones proinflamatorias, como la psoriasis, vasculitis o colitis ulcerosa, por ejemplo.
Con respecto a este marcador, Christ-Crain indicó la posibilidad de sesgos relacionados con la
falta de un “Gold standard” para el diagnóstico. Considerando esta situación, analizó los niveles
de sTREM-1 circulante en las muestras almacenadas del estudio PROCAP y no encontró una
correlación significativa entre estos niveles y la gravedad o etiología del proceso neumónico.
Estos mismos resultados fueron confirmados por Buyse en el año 2006.
Estudios posteriores llevados a cabo por Tejera mostraron valores superior de este marcador en
suero de pacientes con neumonía, siendo su valor pronóstico independiente de otros
marcadores inflamatorios, la edad de los pacientes y el estado nutricional. Los pacientes con
niveles más elevados al ingreso presentaron peor pronóstico.
La determinación de sTREM-1 en aspirado broncoalveolar ofrece resultados prometedores
(sensibilidad 98% y especificidad 90% para neumonías bacterianas y fúngicas), al igual que su
medición en la condensación del aire exhalado en pacientes intubados, pero hoy por hoy no
son coste-efectivas.
En relación con el síndrome de aspiración pulmonar, El Solh llevó a cabo un estudio en el cual
encontró valores superiores de este marcador en el lavado broncoalveolar de pacientes con
cultivo positivo, diferenciando los pacientes con neumonitis de aquéllos con neumonía (punto
de corte 250 pg/mL, sensibilidad 65’8% y especificidad 91’9%).

9
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

De forma similar, Richeldi analizó muestras de lavado broncoalveolar de pacientes con
neumonía, tuberculosis o enfermedad intersticial, encontrando valores superiores del
marcador en pacientes con infecciones por bacterias extracelulares.
En pacientes con ventilación mecánica la elevación se produce 6 días antes del inicio de la
clínica de neumonía, si bien el pico se alcanza en las 48 horas previas.
El aire exhalado para el diagnóstico de neumonía asociada al ventilador es fácil de recoger en la
línea expiratoria y la medición de sTREM-1 en dichas muestras es útil para el diagnóstico de
neumonía asociada a ventilación mecánica, como demostró Horonenko. Estos resultados
fueron completados con el estudio llevado a cabo en Taiwan por Chao, en el cual se empleaba
la comparación seriada de PCR y sTREM-1 para valorar la respuesta a la antibioterapia,
indicando que sTREM-1 actuaba como herramienta complementaria para reforzar el
diagnóstico e iniciar tratamientos más precoces.
Finalmente, Gibot indicó la posibilidad de realizar mediciones de PCT en plasma y de sTREM-1
en el lavado broncoalveolar, para la diferenciación entre neumonía asociada a ventilación
mecánica e infecciones extrapulmonares.

ADRENOMEDULINA (ADM):
Como hemos mencionado previamente, la dinámica de la PCT tiene valor pronóstico, dado que
la elevación persistente se asocia con una peor evolución, mientras que el descenso precoz es
favorable e indicativo de respuesta terapéutica. En adultos, según determinó Jensen, tanto la
PCT como el incremento diario de la misma (especialmente esta última) eran predictores
independientes de mortalidad a 90 días, con un riesgo relativo en caso de incremento durante
1 día de 1'8, durante 2 días de 2'2 y durante 3 días de 2'8. Los incrementos en PCR o recuento
leucocitario no resultaron predictores de mortalidad ni de otras complicaciones.

Figura superior: comparación de PSI con PCR, leucocitos y escala visual.
Sin embargo, existe un amplio solapamiento de valores de PCT en los distintos niveles de
gravedad de la neumonía, con pequeñas diferencias en los niveles entre pacientes con éxitus o
sin él, lo que impide su uso como biomarcador pronóstico adecuado (si bien es excelente a la
hora del manejo de antibioterapia).

10
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS


La ADM es una hormokina conformada por 52 aminoácidos, que presenta diversas funciones a
nivel de diferentes órganos y sistemas, en respuesta a estímulos como son la isquemia, la
hipoxia y el estrés celular. Así, a nivel pulmonar produce broncodilatación, a nivel cardíaco un
incremento de la contractilidad y un descenso del gasto cardíaco, a nivel vascular
vasodilatación, angiogénesis y disminución del daño oxidativo, a nivel hipofisario mayor
liberación de oxitocina y prolactina y menor de ACTH, a nivel renal diuresis y natriuresis y a
nivel cutáneo presenta acción antibacteriana, entre otras funciones. La adrenomedulina,
miembro de la familia del gen CALC, es una de las sustancias vasodilatadoras más potentes
conocidas.
Dadas todas estas funciones, su vida media y su estabilidad son muy limitadas (22 min), por lo
que a nivel de laboratorio es mucho más interesante la proadrenomedulina medio-regional
(MR-proADM), sin función conocida y, en consecuencia, con una mayor estabilidad (dado que
sólo las sustancias bioactivas están sujetas a regulación sistémica estricta). La MR-proADM es
estable a temperatura ambiente durante 3 días, a -4ºC durante 2 semanas y a -20ºC durante 12
meses.
Smith JG (Clin Chem 2009; 55 (8):1593-5), encontró relación en los modelos de regresión
logística entre la ADM y la edad, sexo, obesidad, estímulo inflamatorio y función renal,
determinando los valores de referencia mediante tecnología TRACE en el intervalo 0'23-0'64
nmol/L. Los niveles de ADM se incrementan en pacientes con sepsis, así como en pacientes con
neumonía. De hecho, estudios llevados a cabo por Christ-Crain han demostrado la elevación de
la MR-proADM, correlacionándose su título con la gravedad y evolución posterior del proceso
neumónico (capacidad pronóstica similar al PSI y mejor que el resto de parámetros clínicos y/o
de laboratorio actuales).

11
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS


Figura superior: comparación de PSI con temperatura, copeptina y proADM.
Negre et al llevaron a cabo un estudio entre los años 2009 y 2011 en el Hospital La Fe de
Valencia, pendiente de publicación (actualmente en fase de revisión), denominado CHARI, en el
cual realizaban una determinación de MR-proADM en Urgencias a pacientes pediátricos con
clínica de infección de tracto respiratorio inferior y realizaban un seguimiento del paciente
durante 6 meses. Los autores encontraron diferencias significativas en el título de MR-proADM
entre pacientes con neumonía (media 0'8 nmol/L, 95% IC 0'64-0'95) o sin ella (media 0'3, 95%
IC 0'23-0'34).

Del mismo modo, analizando los pacientes con bronquiolitis aislada, encontraron diferencias
significativas entre los pacientes con sibilancias en los 6 meses posteriores (media 0'53, 95% IC
0'4-0'66) o sin ellas (en la imagen se muestra en verde la recurrencia ).

12
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

Dentro del grupo de pacientes con neumonía, los valores superiores correspondieron a
pacientes con derrame pleural.

COPEPTINA Y PROPÉPTIDO
PROANP):

ATRIAL

NATRIURÉTI CO

MEDIORREGIONAL

(MR-

La copeptina es un péptido glicosilado de 39 aminoácidos. Fisiológicamente contribuye a la
formación adecuada de la estructura de AVP (hormona antidiurética arginina vasopresina)
previa a su liberación al plasma, pero es mucho más estable y rápido y fácil de medir que la
segunda.
La medición de los niveles de copeptina ha demostrado utilidad en la monitorización de
patologías cardiovasculares, así como en la sepsis y en la diabetes insípida. En adultos no se han
encontrado variaciones en relación con la edad, oscilando su valor entre 1 y 13'8 pmol/L. No
obstante, los valores son superiores en hombres que en mujeres y dependen del ejercicio y
agua corporal total.
En relación con la patología respiratoria, los niveles se incrementan en relación con la gravedad
de la infección, siendo superiores en los pacientes con neumonía. De forma similar, los valores
de MR-proANP han sido analizados como posible marcador pronóstico en pacientes adultos con
neumonía. De hecho, el estudio multicéntrico internacional Bach analizó el uso conjunto de
este marcador y PCT como herramienta para el diagnóstico diferencial entre la insuficiencia
cardíaca congestiva y la neumonía. Del mismo modo, el estudio CAPNETZ, publicado en Thorax
y en American Journal of Respiratory Critical Care in Medicine en 2010 muestra la posible
utilidad de MR-proANP y copeptina como predictores a corto plazo y para la estratificación de
riesgo a largo plazo de pacientes con neumonía, así como de MR-proADM como predictor de
mortalidad a los 28 y 180 días.

13
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

ENDOTOXINA Y CORTISOL:

La cuantificación de endotoxina en el lavado broncoalveolar de pacientes que reciben
ventilación mecánica (4 primeros días) es un buen predictor de neumonía asociada al
respirador, según estudios realizados en adultos, al existir una estrecha relación entre dicha
concentración y la cantidad de bacilos gram negativos. Por otra parte, Christ-Crain llevó a cabo
un estudio en pacientes adultos con neumonía, en el cual los niveles de cortisol (tanto libre
como total) mostraron una buena correlación con la gravedad y pronóstico del proceso
infeccioso, así como con el PSI y otros parámetros de laboratorio, como la MR-proADM.

CONCLUSIONES:

La generalización en el uso de biomarcadores en los últimos años está permitiendo realizar
diagnósticos cada vez más precoces y certeros en diversos ámbitos, así como optimizar el
seguimiento de los pacientes. Con respecto a la neumonía, cada año se identifican nuevos
marcadores prometedores para la estratificación de riesgo y pronóstico, entre los que destacan
la PCT, principalmente, así como la MR-proADM, que actualmente presenta investigaciones
más limitadas en el ámbito pediátrico, aunque muy prometedoras.
La principal limitación en el uso de biomarcadores para el diagnóstico y monitorización de los
pacientes con infecciones respiratorias es su coste. No obstante, el desarrollo de estrategias
que valoren de forma global el riesgo-beneficio centrado en el paciente, así como la
responsabilidad en su manejo en base a protocolos claros y consensuados, permitirá en un
futuro próximo anular este factor, optimizando el manejo de este tipo de pacientes.

BIBLIOGRAFÍA:

1) Muller B, Becker KL. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of
sepsis. Swiss Med Wkly 2001; 131: 595–602.
2) Becker KL, Nylen ES, White JC, Muller B, Snider RH Jr. Procalcitonin and the calcitonin
gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: a journey from
calcitonin back to its precursors. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1512–1525.
3) Linscheid P, Seboek D, Schaer DJ, Zulewski H, Keller U, Muller B. Expression and
secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes
and by macrophage-activated adipocytes. Crit Care Med 2004; 32: 1715–1721.
4) Linscheid P, Seboek D, Zulewski H, Keller U, Muller B. Autocrine/paracrine role of
inflammation-mediated calcitonin gene-related peptide and adrenomedullin
expression in human adipose tissue. Endocrinology 2005; 146: 2699–2708.
14
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

5) Linscheid P, Seboek D, Nylen ES, et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression
in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology 2003;
144: 5578–5584.
6) Becker KL, Nylen ES, Snider RH, Muller B, White JC. Immunoneutralization of
procalcitonin as therapy of sepsis. J Endotoxin Res 2003; 9: 367–374.
7) Zudaire E, Portal-Nunez S, Cuttitta F. The central role of adrenomedullin in host
defense. J Leukoc Biol 2006; 80: 237–244.
8) Wimalawansa SJ. Amylin, calcitonin gene-related peptide, calcitonin,
adrenomedullin: a peptide superfamily. Crit Rev Neurobiol 1997; 11: 167–239.

and

9) Wimalawansa SJ. Calcitonin gene-related peptide and its receptors: molecular
genetics, physiology, pathophysiology, and therapeutic potentials. Endocr Rev 1996;
17: 533–585.
10) Joyce CD, Fiscus RR, Wang X, Dries DJ, Morris RC, Prinz RA. Calcitonin gene-related
peptide levels are elevated in patients with sepsis. Surgery 1990; 108: 1097–1101.
11) Ueda S, Nishio K, Minamino N, et al. Increased plasma levels of adrenomedullin in
patients with systemic inflammatory response syndrome. Am J Respir Crit Care Med
1999; 160: 132–136.
12) Muller B, Becker KL, Schachinger H, et al. Calcitonin precursors are reliable markers of
sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28: 977–983.
13) Muller B, White JC, Nylen ES, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous epression
of the calcitonin-I gene in multiple tissues in response to sepsis. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 396–404.
14) Snider RH Jr, Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin and its component peptides in systemic
inflammation: immunochemical characterization. J Investig Med 1997; 45: 552–560.
15) Weglohner W, Struck J, Fischer-Schulz C, et al. Isolation and characterization of serum
procalcitonin from patients with sepsis. Peptides 2001; 22: 2099–2103.
16) Becker KL, Mu¨ ller B, Nylen ES, Cohen R, Silvia OL, Snider RH. Calcitonin gene family of
peptides. In: Becker KL, ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism.
Philadelphia, JB Lippincott Co., 2001; pp. 520–531.
17) Preas HL 2nd, Nylen ES, Snider RH, et al. Effects of anti-inflammatory agents on serum
levels of calcitoninprecursors during human experimental endotoxemia. J Infect Dis
2001; 184: 373–376.
18) Nijsten MW, Olinga P, Hoekstra HJ. In vitro and in vivo stimulation of procalcitonin by
TNFa and IL-6. J Ana¨sthesie Intensivtherapie 2001; 2: 58–60.

15
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

19) Silva O, Wisneski LA, Cyrus J, Snider RH, Moore CF, Becker KL. Calcitonin in
thyroidectomized patients. Am J Med Sci 1978; 275: 159–164.
20) Martinez JM, Wagner KE, Snider RH, et al. Late immunoneutralization of procalcitonin
arrests the progression of lethal porcine sepsis. Surg Infect (Larchmt) 2001; 2: 193–
202; discussion 202–203.
21) Wagner KE, Martinez JM, Vath SD, et al. Early immunoneutralization of calcitonin
precursors attenuates the adverse physiologic response to sepsis in pigs. Crit Care Med
2002; 30: 2313–2321.
22) Morgenthaler NG, Struck J, Chancerelle Y, et al. Production of procalcitonin (PCT) in
non-thyroidal tissue after LPS injection. Horm Metab Res 2003; 35: 290–295.
23) Nijsten MW, Olinga P, The TH, et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute
phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med 2000; 28: 458–461.
24) Suarez Domenech V, White JC, Nylen ES, et al. Calcitonin gene-related peptide
expression in sepsis: postulation of microbial infection-specific response elements
within the calcitonin I gene promotor. J Investig Med 2001; 49: 514–521.
25) Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and Creactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2004; 39: 206–217.
26) Christ-Crain M, Muller B. Procalcitonin in bacterial infections – hype, hope, more or
less? Swiss Med Wkly 2005; 135: 451–460.
27) Linscheid P, Seboek D, Zulewski H, et al. Cytokineinduced metabolic effects in human
adipocytes are independent of endogenous nitric oxide. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2006; 290: E1068–E1077.
28) Russwurm S, Reinhart K. Procalcitonin mode of action: new pieces in a complex puzzle.
Crit Care Med 2004; 32: 1801–1802.
29) Canale DD, Donabedian RK. Hypercalcitoninemia in acute pancreatitis. J Clin Endocrinol
Metab 1975; 40: 738–741.
30) Mallet E, Lanse X, Devaux AM, Ensel P, Basuyau JP, Brunelle P. Hypercalcitoninaemia in
fulminant meningococcaemia in children. Lancet 1983; 1: 294.
31) Chesney RW, McCarron DM, Haddad JG, et al. Pathogenic mechanisms of the
hypocalcemia of the staphylococcal toxic-shock syndrome. J Lab Clin Med 1983; 101:
576–585.
32) Becker K, Silva O, Snider R, et al., The pathophysiology of pulmonary calcitonin. In:
Becker K, Gazdar A, eds. The Endocrine Lung in Health and Disease. Philadelphia, WB
Saunders Co., 1984; pp. 277–279.

16
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

33) Becker KL, Snider RH, Silva OL, Moore CF. Calcitonin heterogeneity in lung cancer and
medullary thyroid cancer. Acta Endocrinol (Copenh) 1978; 89: 89–99.
34) Bihan H, Becker KL, Snider RH, et al. Calcitonin precursor levels in human medullary
thyroid carcinoma. Thyroid 2003; 13: 819–822.
35) Snider RH, Silva OL, Becker KL, Moore CF. Letter: Heterogeneity of calcitonin. Lancet
1975; 1: 49–50.
36) Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J, et al. The complete sequence of human
preprocalcitonin. FEBS Lett 1984; 167: 93–97.
37) Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993;
341:515–518.
38) Gendrel D, Assicot M, Raymond J, et al. Procalcitonin as a marker for the early
diagnosis of neonatal infection. J Pediatr 1996; 128: 570–573.
39) de Werra I, Jaccard C, Corradin SB, et al. Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor
necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in patients
with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit Care Med 1997;
25: 607–613.
40) Gerard Y, Hober D, Assicot M, et al. Procalcitonin as a marker of bacterial sepsis in
patients infected with HIV-1. J Infect 1997; 35: 41–46.
41) Meisner M. Pathobiochemistry and clinical use of procalcitonin. Clin Chim Acta 2002;
323: 17–29.
42) Whang KT, Steinwald PM, White JC, et al. Serum calcitonin precursors in sepsis and
systemic inflammation. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3296–3301.
43) Meisner M, Brunkhorst FM, Reith HB, Schmidt J, Lestin HG, Reinhart K. Clinical
experiences with a new semi-quantitative solid phase immunoassay for rapid
measurement of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 989–995.
44) Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/SIS International
Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: 530–538.
45) Muller B, Becker KL, Kranzlin M, et al. Disordered calcium homeostasis of sepsis:
association with calcitonin precursors. Eur J Clin Invest 2000; 30: 823–831.
46) Muller B, Peri G, Doni A, et al. High circulating levels of the IL-1 type II decoy receptor
in critically ill patients with sepsis: association of high decoy receptor levels with
glucocorticoid administration. J Leukoc Biol 2002; 72:643–649.

17
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

47) Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A. Bedside procalcitonin and C-reactive protein
tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral
center. Pediatrics 2003; 112: 1054–1060.
48) Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test
for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and
meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34: 1996–2003.
49) Marc E, Menager C, Moulin F, et al. [Procalcitonin and viral meningitis: reduction of
unnecessary antibiotics by measurement during an outbreak]. Arch Pediatr 2002; 9:
358–364.
50) Muller B, Harbarth S, Stolz D, et al. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and
laboratory parameters in community-acquired pneumonia. BMC Infect Dis 2007; 7: 10.
51) Muller B, Prat C. Markers of acute inflammation in assessing and managing lower
respiratory tract infections: focus on procalcitonin. Clin Microbiol Infect 2006; 12:
Suppl. 9, 8–16.
52) Wenzel RP, Wong MT. Managing antibiotic use – impact of infection control. Clin Infect
Dis 1999; 28: 1126–1127.
53) Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus
pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network.
N Engl J Med 1999; 341: 233–239.
54) Gonzales R, Steiner JF, Lum A, Barrett PH Jr. Decreasing antibiotic use in ambulatory
practice: impact of a multidimensional intervention on the treatment of
uncomplicated acute bronchitis in adults. JAMA 1999; 281:1512–1519.
55) Guillemot D, Courvalin P. Better control of antibiotic resistance. Clin Infect Dis 2001;
33: 542–547.
56) Halm EA, Teirstein AS. Clinical practice. Management of community-acquired
pneumonia. N Engl J Med 2002; 347: 2039–2045.
57) Gonzales R, Sande MA. Uncomplicated acute bronchitis. Ann Intern Med 2000; 133:
981–991.
58) Nylen ES, Muller B, Becker KL, Snyder RH. The future diagnostic role of procalcitonin
levels: the need for improved sensitivity. Clin Infect Dis 2003; 36: 823–824.
59) Nylen ES, Snider RH Jr, Thompson KA, Rohatgi P, Becker KL. Pneumonitis-associated
hyperprocalcitoninemia. Am J Med Sci 1996; 312: 12–18.
60) Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin-guided
treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:
clusterrandomised, single-blinded intervention trial. Lancet 2004; 363: 600–607.

18
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

61) Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in
community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;
174: 84–93.
62) Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of
COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard
therapy. Chest 2007; 131: 9–19.
63) Briel M, Christ-Crain M, Young J, et al. Procalcitoninguided antibiotic use versus a
standard approach for acute respiratory tract infections in primary care: study
protocol for a randomised controlled trial and baseline characteristics of participating
general practitioners [ISRCTN73182671]. BMC Fam Pract 2005; 6: 34.
64) Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Stolz D, et al. Proadrenomedullin to predict severity
and outcome in community-acquired pneumonia [ISRCTN04176397]. Crit Care 2006;
10: R96–R103.
65) Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care, process, and outcomes in
elderly patients with pneumonia. JAMA 1997; 278: 2080–2084.
66) Genne D, Kaiser L, Kinge TN, Lew D. Community acquired pneumonia: causes of
treatment failure in patients enrolled in clinical trials. Clin Microbiol Infect 2003; 9:
949–954.
67) O’Donnell WJ, Kradin RL, Evins AE, Wittram C. Case records of the Massachusetts
General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 39–2004. A 52-year-old
woman with recurrent episodes of atypical pneumonia. N Engl J Med 2004; 351: 2741–
2749.
68) File TM Jr, Mandell LA. What is optimal antimicrobial therapy for bacteremic
pneumococcal pneumonia? Clin Infect Dis 2003; 36: 396–398.
69) Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Whitney C. Update of
practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in
immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37: 1405–1433.
70) File TM Jr. Clinical efficacy of newer agents in shortduration therapy for communityacquired pneumonia. Clin Infect Dis 2004; 39: Suppl. 3, S159–S164.
71) Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults
with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial
therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730–1754.
72) Menendez R, Torres A, Zalacain R, et al. Guidelines for the treatment of communityacquired pneumonia: predictors of adherence and outcome. Am J Respir Crit Care Med
2005; 172: 757–762.
73) Wipf JE, Lipsky BA, Hirschmann JV, et al. Diagnosing pneumonia by physical
examination: relevant or relic? Arch Intern Med 1999; 159: 1082–1087.
19
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

74) Hug B, Rossi M. A year’s review of bacterial pneumonia at the central hospital of
Lucerne, Switzerland. Swiss Med Wkly 2001; 131: 687–692.
75) Carratala J, Fernandez-Sabe N, Ortega L, et al. Outpatient care compared with
hospitalization for community acquired pneumonia: a randomized trial in low-risk
patients. Ann Intern Med 2005; 142: 165–172.
76) Yealy DM, Auble TE, Stone RA, et al. Effect of increasing the intensity of implementing
pneumonia guidelines: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143: 881–
894.
77) Musher DM, Alexandraki I, Graviss EA, et al. Bacteremic and nonbacteremic
pneumococcal pneumonia. A prospective study. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 210–
221.
78) Tan MJ, Tan JS, Hamor RH, File TM Jr, Breiman RF. The radiologic manifestations of
Legionnaire’s disease. The Ohio Community-Based Pneumonia Incidence Study Group.
Chest 2000; 117: 398–403.
79) Arancibia F, Bauer TT, Ewig S, et al. Communityacquired pneumonia due to gramnegative bacteria and Pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis. Arch
Intern Med 2002; 162: 1849–1858.
80) Dixon RE. Economic costs of respiratory tract infections in the United States. Am J Med
1985; 78: 45–51.
81) May DS, Kelly JJ, Mendlein JM, Garbe PL. Surveillance of major causes of
hospitalization among the elderly, 1988. MMWR CDC Surveill Summ 1991; 40: 7–21.
82) Coley CM, Li YH, Medsger AR, et al. Preferences for home versus hospital care among
low-risk patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1996; 156:
1565–1571.
83) Poses RM, Cebul RD, Wigton RS. You can lead a horse to water – improving physicians’
knowledge of probabilities may not affect their decisions. Med Decis Making 1995; 15:
65–75.
84) Guest JF, Morris A. Community-acquired pneumonia: the annual cost to the National
Health Service in the UK. Eur Respir J 1997; 10: 1530–1534.
85) Seppa Y, Bloigu A, Honkanen PO, Miettinen L, Syrjala H. Severity assessment of lower
respiratory tract infection in elderly patients in primary care. Arch Intern Med 2001;
161: 2709–2713.
86) Current Controlled Trials. Procalcitonin-guided antibiotic therapy and hospitalisation in
patients with lower respiratory tract infections: the ProHOSP study. www.controlledtrials.com/ISRCTN95122877. Date last updated: August 2006.

20
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

87) Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002;
165: 867–903.
88) Duflo F, Debon R, Monneret G, Bienvenu J, Chassard D, Allaouchiche B. Alveolar and
serum procalcitonin: diagnostic and prognostic value in ventilator-associated
pneumonia. Anesthesiology 2002; 96: 74–79.
89) Oppert M, Reinicke A, Muller C, Barckow D, Frei U, Eckardt KU. Elevations in
procalcitonin but not Creactive protein are associated with pneumonia after
cardiopulmonary resuscitation. Resuscitation 2002; 53: 167–170.
90) Luyt CE, Guerin V, Combes A, et al. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of
ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 48–53.
91) Gibot S, Cravoisy A. Soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells1 as a marker of microbial infection. Clin Med Res 2004; 2: 181–187.
92) Gibot S, Cravoisy A, Levy B, Bene MC, Faure G, Bollaert PE. Soluble triggering receptor
expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia. N Engl J Med 2004; 350:
451–458.
93) Gibot S, Kolopp-Sarda MN, Bene MC, et al. Plasma level of a triggering receptor
expressed on myeloid cells-1: its diagnostic accuracy in patients with suspected sepsis.
Ann Intern Med 2004; 141: 9–15.
94) Mueller B, Gencay MM, Gibot S, et al. Circulating levels of soluble triggering receptor
expressed on myeloid cells (sTREM-1) in community-acquired pneumonia. Crit Care
Med 2007; 35: 990–991.
95) Buyse S, Lopez E, Gue´rin S, et al., Expression de TREM-1 soluble plasmatique au cours
du SIRS. In: Proceedings of the Annual Meeting of the Socie´te´ de Re´animation de
Langue Franc¸aise (SRLF) 2006. Paris, 2006; p. SP238.
96) Muller B. Procalcitonin and ventilator-associated pneumonia: yet another breath of
fresh air. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 2–3.
97) Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with
community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243–250.
98) Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al. Diagnostic value of procalcitonin,
interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 396–402.
99) Jensen JU, Heslet L, Jensen TH, Espersen K, Steffensen P, Tvede M. Procalcitonin
increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care
Med 2006; 34: 2596–2602.

21
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

100)
Masia M, Gutierrez F, Shum C, et al. Usefulness of procalcitonin levels in
community-acquired pneumonia according to the Patients Outcome Research Team
pneumonia severity index. Chest 2005; 128: 2223–2229.
101)
Muller B, Suess E, Schuetz P, et al. Circulating levels of pro-atrial natriuretic
peptide in lower respiratory tract infections. J Intern Med 2006; 260: 568–576.
102)
Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Struck J, Harbarth S, Bergmann A, Muller B.
Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis: an observational
study. Crit Care 2005; 9: R816–R824.
103)
Hinson JP, Kapas S, Smith DM. Adrenomedullin, a multifunctional regulatory
peptide. Endocr Rev 2000; 21: 138–167.
104)
Eto T. A review of the biological properties and clinical implications of
adrenomedullin and proadrenomedullin N-terminal 20 peptide (PAMP), hypotensive
and vasodilating peptides. Peptides 2001; 22: 1693–1711.
105)
Kitamura K, Kangawa K, Kawamoto M, et al. Adrenomedullin: a novel
hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma. Biochem Biophys Res
Commun 1993; 192: 553–560.
106)
Hirata Y, Mitaka C, Sato K, et al. Increased circulating adrenomedullin, a novel
vasodilatory peptide, in sepsis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1449–1453.
107)
Struck J, Tao C, Morgenthaler NG, Bergmann A. Identification of an
adrenomedullin precursor fragment in plasma of sepsis patients. Peptides 2004; 25:
1369–1372.
108)
Morgenthaler NG, Struck J, Christ-Crain M, Bergmann A, Muller B. Pro-atrial
natriuretic peptide is a prognostic marker in sepsis, similar to the APACHE II score: an
observational study. Crit Care 2005; 9: R37–R45.
109)
Morgenthaler NG, Struck J, Thomas B, Bergmann A. Immunoluminometric
assay for the midregion of proatrial natriuretic peptide in human plasma. Clin Chem
2004; 50: 234–236.
110)
Aiura K, Ueda M, Endo M, Kitajima M. Circulating concentrations and
physiologic role of atrial natriuretic peptide during endotoxic shock in the rat. Crit Care
Med 1995; 23: 1898–1906.
111)
McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemical detection of leftventricular systolic dysfunction. Lancet 1998; 351: 9–13.
112)
Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev
2003; 24: 341–356.

22
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

113)
Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. Value of natriuretic peptides in
assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997;
350: 1349–1353.
114)
Mueller C, Laule-Kilian K, Scholer A, Perruchoud AP. Btype natriuretic peptide
for risk stratification in community-acquired pneumonia. J Intern Med 2005; 258: 391–
393.
115)
Morgenthaler NG, Mu¨ ller B, Struck J, Bergmann A, Redl H, Christ-Crain M.
Copeptin, a stable peptide of the arginine vasopressin (AVP) precursor, is elevated in
hemorrhagic and septic shock. Shock 2007; [Epub ahead of print PMID: 17515850].
116)
Mu¨ ller B, Morgenthaler NG, Stolz D, et al. Circulating levels of copeptin, a
novel biomarker, in lower respiratory tract infections. Eur J Clin Invest 2007; 37: 145–
152.
117)
Stolz D, Christ-Crain M, Morgenthaler NG, et al. Copeptin, C-reactive protein
and procalcitonin as prognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD. Chest
2007; 131: 1058–1067.
118)
Almirall J, Bolibar I, Toran P, et al. Contribution of Creactive protein to the
diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia. Chest 2004;
125: 1335–1342.
119)
Querol-Ribelles JM, Tenias JM, Grau E, et al. Plasma ddimer levels correlate
with outcomes in patients with community-acquired pneumonia. Chest 2004; 126:
1087–1092.
120)
Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR.
Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and
associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303–1310.
121)
Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the
United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546–1554.
122)
Rangel-Frausto MS, Pittet D, Hwang T, Woolson RF, Wenzel RP. The dynamics
of disease progression in sepsis: Markov modeling describing the natural history and
the likely impact of effective antisepsis agents. Clin Infect Dis 1998; 27: 185–190.
123)
Knaus WA, Zimmerman JE, Wagner DP, Draper EA, Lawrence DE. APACHEacute physiology and chronic health evaluation: a physiologically based classification
system. Crit Care Med 1981; 9: 591–597.
124)
Jochberger S, Morgenthaler NG, Mayr VD, et al. Copeptin and arginine
vasopressin concentrations in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:
4381–4386.

23
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

125)
Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. Measurement of
midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay. Clin
Chem 2005; 51: 1823–1829.
126)
Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A. Copeptin, a stable peptide derived
from the vasopressin precursor, is elevated in serum of sepsis patients. Peptides 2005;
26: 2500–2504.
127)
Whang KT, Vath SD, Becker KL, et al. Procalcitonin and proinflammatory
cytokine interactions in sepsis. Shock 2000; 14: 73–78.
128)
Muller B, Becker K, Snider R, et al. Procalcitonin induces the synthesis of
inflammatory cytokines by human peripheral blood mononuclear cells. Abstr Intersci
Conf Antimicrob Agents Chemother Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother 1999;
39: 382.
129)
Hoffmann G, Totzke G, Seibel M, Smolny M, Wiedermann FJ, Schobersberger
W. In vitro modulation of inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric
oxide synthesis by procalcitonin. Crit Care Med 2001; 29: 112–116.
130)
Linscheid P, Keller U, Blau N, Schaer DJ, Muller B. Diminished production of
nitric oxide synthase cofactor tetrahydrobiopterin by rosiglitazone in adipocytes.
Biochem Pharmacol 2003; 65: 593–598.
131)
Becker KL, Bivins LE, Radfar RH, Snider RH, Moore CF, Silva OL. Study of
calcitonin heterogeneity using a radioreceptor assay. Horm Metab Res 1978; 10: 457–
458.
132)
Suarez Domenech V, White JC, Wagner KE, et al., Nonneuroendocrine
expression of the calcitonin gene family of peptides: pathophysiological role of
hormokines in human sepsis. In: Proceedings of the 83rd Annual Meeting of the
Endocrine Society. Denver, CO, 2001; pp. P3–P437.
133)
Beer S, Weighardt H, Emmanuilidis K, et al. Systemic neuropeptide levels as
predictive indicators for lethal outcome in patients with postoperative sepsis. Crit Care
Med 2002; 30: 1794–1798.
134)
Nishio K, Akai Y, Murao Y, et al. Increased plasma concentrations of
adrenomedullin correlate with relaxation of vascular tone in patients with septic
shock. Crit Care Med 1997; 25: 953–957.
135)
Wang X, Wu Z, Tang Y, Fiscus RR, Han C. Rapid nitric oxide- and prostaglandindependent release of calcitonin gene-related peptide (CGRP) triggered by endotoxin
in rat mesenteric arterial bed. Br J Pharmacol 1996; 118: 2164–2170.
136)
Hayakawa H, Hirata Y, Kakoki M, et al. Role of nitric oxide-cGMP pathway in
adrenomedullin-induced vasodilation in the rat. Hypertension 1999; 33: 689–693.

24
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

137)
Arnalich F, Hernanz A, Jimenez M, et al. Relationship between circulating
levels of calcitonin gene-related peptide, nitric oxidemetabolites and hemodynamic
changes in human septic shock. Regul Pept 1996; 65: 115–121.
138)
Pleguezuelos O, Hagi-Pavli E, Crowther G, Kapas S. Adrenomedullin signals
through NF-kB in epithelial cells. FEBS Lett 2004; 577: 249–254.
139)
Shimekake Y, Nagata K, Ohta S, et al. Adrenomedullin stimulates two signal
transduction pathways, cAMP accumulation and Ca2+ mobilization, in bovine aortic
endothelial cells. J Biol Chem 1995; 270: 4412–4417.
140)
Pio R, Martinez A, Unsworth EJ, et al. Complement factor H is a serum-binding
protein for adrenomedullin, and the resulting complex modulates the bioactivities of
both partners. J Biol Chem 2001; 276: 12292–12300.
141)
Marutsuka K, Nawa Y, Asada Y, et al. Adrenomedullin and proadrenomudullin
N-terminal 20 peptide (PAMP) are present in human colonic epithelia and exert an
antimicrobial effect. Exp Physiol 2001; 86: 543–545.
142)
Zaks-Zilberman M, Salkowski CA, Elsasser T, Cuttitta F, Vogel SN. Induction of
adrenomedullin mRNA and protein by lipopolysaccharide and paclitaxel (Taxol) in
murine macrophages. Infect Immun 1998; 66: 4669–4675.
143)
Marutsuka K, Hatakeyama K, Sato Y, Yamashita A, Sumiyoshi A, Asada Y.
immunohistological localization and possible functions of adrenomedullin. Hypertens
Res 2003; 26: Suppl., S33–S40.
144)
Martinez A, Pio R, Zipfel PF, Cuttitta F. Mapping of the adrenomedullinbinding domains in human complement factor H. Hypertens Res 2003; 26: Suppl., S55–
S59.
145)
Martinez A, Oh HR, Unsworth EJ, et al. Matrix metalloproteinase-2 cleavage of
adrenomedullin produces a vasoconstrictor out of a vasodilator. Biochem J 2004; 383:
413–418.
146)
McLatchie LM, Fraser NJ, Main MJ, et al. RAMPs regulate the transport and
ligand specificity of the calcitoninreceptor- like receptor. Nature 1998; 393: 333–339.
147)
Lopez J, Martinez A. Cell and molecular biology of the multifunctional peptide,
adrenomedullin. Int Rev Cytol 2002; 221: 1–92.
148)
Nylen ES, Whang KT, Snider RH Jr, Steinwald PM, White JC, Becker KL.
Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to
procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med 1998; 26: 1001–1006.
149)
Martinez JM, Wagner KE, Snider RH, et al. Late immunoneutralization of
procalcitonin arrests the progression of lethal porcine sepsis. Surg Infect (Larchmt)
2001; 2: 193–202.

25
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

CASO CLÍNICO COMENTADO A
MOTIVO DE CONSULTA:
Paciente de 6 años que acude a UPED por cuadro de dificultad respiratoria de 7 horas de
evolución, sin fiebre, con abundante rinorrea y tos que moviliza mucosidad (ya presentes en los
últimos 4 días, con incremento progresivo).
EVALUACIÓN INICIAL:
Regular estado general. Tiraje supraesternal, intercostal y subcostal. Hemodinámica normal.
SatO2 94% (FiO2 21%), Fc: 158 lpm, FR: 36 rpm. Tª: 36'7ºC axilar. Peso: 21 Kg.
ANTECEDENTES:
Sibilancias recurrentes en contexto de infecciones respiratorias superiores. Dermatitis atópica.
EXAMEN CLÍNICO:
ORL: mucosidad clara en cavum. Discreta hiperemia en pilares anteriores. Otoscopia bilateral:
discreta hiperemia peritimpánica, con reflejo conservado. ACP: buena entrada de aire bilateral,
con sibilancias diseminadas y crepitantes en base derecha. Abdomen blando y depresible, sin
masas ni megalias, sin hernias, no doloroso a la palpación. Neurológico normal. No otros
hallazgos reseñables en la exploración.
EVOLUCIÓN:
En Urgencias se administra salbutamol, con resolución de las sibilancias y mejoría del estado
general, persistiendo crepitantes en base derecha e iniciando cuadro febril, con temperatura
axilar máxima 38'5ºC axilar. Se realiza RX de tórax en la que se aprecia una condensaciónatelectasia basal derecha (imagen adjunta), así como analítica sanguínea, en la que se objetivan
17.780 leucocitos (85% N, 12% L, ,3% M), PCR 9 mg/dL, PCT 0'1 ng/mL. El antígeno de
neumococo en orina es positivo.

¿CÓMO INTERPRETARÍA LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS SOLICITADAS?

26
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

La RX de tórax en proyección anteroposterior es la prueba radiológica básica para el diagnóstico
de neumonía en pacientes pediátricos, ya que no se magnifican las estructuras debido al
diámetro frontal del tórax (en pacientes de mayor edad puede usarse la proyección
posteroanterior). Sin embargo, los dos patrones radiológicos principales de neumonía, tanto el
alveolar como el intersticial, no son exclusivos de patologías concretas, si bien de forma clásica
el alveolar se asociaba a infección bacteriana y el intersticial a las neumonías víricas o
producidas por Mycoplasma. Por tanto, salvo en casos excepcionales o aquéllos que asocian
complicaciones propias de las infecciones bacterianas, no se puede asegurar mediante este
sistema la naturaleza de la infección y, por tanto, el tratamiento no puede depender de esta
prueba.
Por otra parte, se ha demostrado que la determinación del antígeno de neumococo en orina no
tiene ninguna utilidad en el diagnóstico diferencial de la neumonía en pacientes pediátricos,
dado que puede ser positivo en pacientes portadores de S.pneumoniae, así como en aquéllos
que han recibido de forma reciente alguna dosis de vacuna antineumocócica. En pacientes de
mayor edad podría tener alguna utilidad como predictor negativo de infección neumocócica.
Ni la cifra de leucocitos ni la de neutrófilos, conforme a lo indicado previamente, nos permiten
realizar un diagnóstico al respecto y, por otro lado, existe una discrepancia entre los dos
marcadores utilizados. Así, la PCR de 90 mg/L nos induce a pensar en una neumonía bacteriana.
Sin embargo, la especificidad de la misma es muy baja, como ya hemos comentado.
Finalmente, la PCT podría ser tenida en consideración dado lo expuesto previamente, pero el
tiempo de evolución del cuadro febril nos impide extraer conclusiones al ser el período de
elevación de la misma muy breve, lo que nos conduciría a un resultado falso negativo.
En conclusión, en el paciente presente lo más indicado probablemente habría sido no realizar
las pruebas previamente citadas, sino realizar un control clínico evolutivo y valorar, en función
de dicha evolución, el inicio de tratamiento o la realización de pruebas complementarias. Del
mismo modo, en caso de optar por la vigilancia clínica tras los resultados ya obtenidos en una
analítica previa, sería igualmente adecuado repetir la determinación de PCT de forma aislada
tras un intervalo mínimo de 6 horas, lo que nos permitiría conocer la evolución de la misma y,
conociendo por lo expuesto previamente, su cinética, extraer conclusiones al respecto.
EVOLUCIÓN ANALÍTICA:
Analítica de control 12 h: incremento de leucocitos y PCR. Incremento PCT 0'2 ng/mL.
¿CÓMO INTERPRETARÍA ESTOS RESULTADOS?
Independientemente del incremento en la cifra de leucocitos y PCR, la PCT ha permanecido
invariablemente por debajo de 0'5 ng/mL, punto de corte que nos permite asegurar su
negatividad. Por tanto no se trataría de una neumonía bacteriana.
El diagnóstico final fue: Gripe + broncoespasmo + atelectasia.

27
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

CASO CLÍNICO COMENTADO B
MOTIVO DE CONSULTA:
Paciente de 2 años que acude por fiebre de 72 h de evolución (máxima 38'6ºC axilar en las
últimas 24 horas), sin signos de dificultad respiratoria. Vómitos ocasionales. Tos a lo largo de la
semana previa, con mucosidad asociada.
EVALUACIÓN INICIAL:
Buen estado general. No dificultad respiratoria. Hemodinámica normal.
Tª: 38'7ºC axilar. Peso: 20 Kg. Fr: 40 rpm. Fc: 136 lpm. SatO2 98% (FiO2 21%).
ANTECEDENTES:
Sin interés. Vacunación frente a neumococo con 4 dosis.
EXAMEN CLÍNICO:
ORL: hiperemia peritimpánica bilateral con contenido seroso. Orofaringe: mucosidad clara en
cavum. Discreta hiperemia en pilares anteriores. ACP: ruidos aislados de transmisión de vía
aérea superior. Discreta hipoventilación basal derecha, con crepitantes localizados en dicho
nivel. Abdomen blando y depresible, sin masas ni megalias, sin hernias, no doloroso a la
palpación. Neurológico normal. No otros hallazgos reseñables en la exploración.
EVOLUCIÓN:
En Urgencias se realiza analítica, en la cual se objetivan 23000 leucocitos (80% N, 15% L, 5% M),
una PCR de 40 mg/L y una PCT de 0'8 ng/mL.
En la RX de tórax se evidencia una condensación en hemitórax derecho, sin otras
complicaciones asociadas.

¿CÓMO INTERPRETARÍA LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS SOLICITADAS?

28
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

De forma similar al caso previo, el paciente presenta una condensación en hemitórax derecho,
con reactantes de fase aguda elevados. Tanto la cifra de leucocitos como la de neutrófilos están
elevadas sensiblemente, así como la PCR (si bien la cifra indicada presenta un valor predictivo
positivo del 64% únicamente). Por otro lado el valor de PCT es superior a los puntos de corte
admitidos en el momento actual para infección bacteriana.
EVOLUCIÓN:
Se inicia tratamiento con ampicilina, pese a lo cual el paciente presenta picos aislados febriles,
con temperatura máxima 38'8ºC axilar. Se realiza control analítico a las 72 horas del previo, que
no presenta cambios en las cifras indicadas previamente, salvo PCT 1'2 ng/mL.
¿CÓMO INTERPRETARÍA LA PERSISTENCIA DE PCT ELEVADA PESE AL TRATAMIENTO?
Según lo previamente indicado, la persistencia de PCT elevada nos ubica en 3 posibles
situaciones, a saber:


Infección vírica: altamente probable desde el punto de vista clínico, pero muy dudoso
por la PCT. Muchas de las infecciones respiratorias inferiores bacterianas en Pediatría
asocian coinfección viral y muchas de las infecciones inicialmente virales se complican
con sobreinfecciones bacterianas. Dado que la detección de virus no tiene valor
aislado por las coinfecciones, es imposible confirmar la exclusividad de esto. Del
mismo modo, dado que el Ag de neumococo y los frotis respiratorios son positivos en
portadores tampoco está indicado realizarlos de entrada como prueba diagnóstica.



Infección bacteriana resistente: menos probable por la ecología de nuestro medio. En
este caso estaría indicado cambiar a cefotaxima (protocolos de la Sociedad Española
de Infectología Pediátrica y la Sociedad Española de Urgencias Pediátricas).



Complicación asociada: el mantenimiento de la PCT se asocia a estímulos inflamatorios
intensos, con incremento de permeabilidad vascular. Por tanto, el derrame pleural es
una complicación probable. Dado que el incremento de 0'1 ng/mL es muy pequeño y
los grandes derrames pleurales se sitúan por encima de 2 ng/mL en los estudios
publicados al respecto, es de esperar un derrame pleural mínimo pero suficiente para
perpetuar la clínica de la paciente.

EVOLUCIÓN:
Se realiza ecografía torácica, en la cual se evidencia derrame pleural ipsilateral menor de 5 mm.
Tras el cambio a cefotaxima, mejoría progresiva de la clínica, quedando afebril a las 36 h de su
inicio. No incidencias posteriores.

29
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS


WWW.UPIQWEB.ES

30
BIOMARCADORES
EN URGENCIAS
PEDIÁTRICAS

Biomarcadores en infeccion_respiratoria

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (20)

Similar to Biomarcadores en infeccion_respiratoria

Similar to Biomarcadores en infeccion_respiratoria (20)

More from UPIQ Valencia SLP

More from UPIQ Valencia SLP (20)

Biomarcadores en infeccion_respiratoria