Metabolisme Bilirubin

1. METABOLISME BILIRUBINMETABOLISME BILIRUBIN
Oleh :
dr. Yogananta Ramadhan

2. 2Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36

3. 3
PendahuluanPendahuluan
•
Seseorang dgn berat badan 70 kg akan
mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin setiap
harinya.
•
Globin diuraikan menjadi asam amino.
•
Besi-heme disimpan dalam depot besi.
•
Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo-
endotel yg terdapat dalam;
- hepar
- limpa
- sumsum tulang

4. 4
Katabolisme HemeKatabolisme Heme
•
Heme diuraikan dalam mikrosom sel
retikuloendotel oleh sistem heme oksigenase.
•
Sistem ini terletak sangat dekat dengan sistem
transpor elektron.
•
Oksigen ditambahkan pada jembatan α-
metenil antara pirol I dan II.
•
Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-α.
•
Biliverdin IX-α akan direduksi jadi bilirubin.

5. 5
Katabolisme HemeKatabolisme Heme

6. 6
Katabolisme HemeKatabolisme Heme

7. 7
Sumber BilirubinSumber Bilirubin
Pembentukan bilirubin pada dewasa + 250-
350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

8. 8
Metabolisme Bilirubin di HeparMetabolisme Bilirubin di Hepar
1 . Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.
2 . Konjugasi bilirubin dalam retikulum
endoplasma halus.
3 . Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam
empedu.

9. 9
1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar
•
Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka
senyawa ini harus berikatan nonkovalen
dengan albumin.
•
Sejumlah obat-obatan bersaing dengan
bilirubin utk dapat terikat pd albumin.
•
Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid
hepatosit oleh sistem pengangkutan yang
difasilitasi.
•
Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-
balik negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan
berikutnya.

10. 10
2. Konjugasi Bilirubin2. Konjugasi Bilirubin
•
Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin
berbentuk polar.
•
Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam
glukuronat oleh enzim;
2 isoform enzim glukuronosiltransferase
•
Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
•
Intermediat bilirubin monoglukuronida
menjadi dominan pada ikterus obstruktif.

11. 11
2. Konjugasi Bilirubin2. Konjugasi Bilirubin
•
Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa
UDP-glukosa
dehidrogenase
UDP-glukosa UDP- asam
glukuronat
2NAD+
2NADH+2H+

12. 12
2. Konjugasi Bilirubin2. Konjugasi Bilirubin
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida
+ +
bilirubin UDP
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida
+ +
bilirubin UDP
monoglukuronida

13. 13
3. Sekresi Bilirubin3. Sekresi Bilirubin
•
Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam
empedu melalui transportasi aktif.
•
Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat
yang menginduksi konjugasi bilirubin.
•
Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg
disekresikan ke dalam empedu.
•
Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan
dalam empedu pada pasien yang telah
menjalani fototerapi.
•
Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan
diekskresikan ke duodenum.

14. 14
Bilirubin Dlm UsusBilirubin Dlm Usus
•
Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida
akan dilepas oleh enzim bakteri β-
glukuronidase.
•
Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora
feses menjadi tetrapirol tak berwarna
urobilinogen.

15. 15
Siklus Urobilinogen EnterohepatikSiklus Urobilinogen Enterohepatik
•
Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali
oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar.
•
Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali
ke dalam lumen usus.
•
Pada pembentukan pigmen berlebihan atau
penyakit hepar, urobilinogen akan
diekskresikan juga ke dalam urine.

16. 16
UrobilinogenUrobilinogen
•
Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna,
tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg
berwarna.
•
Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila
terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa
urobilinogen menjadi urobilin.

17. 17
HiperbilirubinemiaHiperbilirubinemia
•
Peninggian kadar bilirubin darah yang
melampaui 1 mg/dl.
•
Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka
bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.
•
Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah
warna menjadi kuning, disebut ikterus
(jaundice).

18. 18
Reaksi EhrlichReaksi Ehrlich
•
Adalah metode pengukuran kuantitatif
bilirubin serum yang ditemukan oleh Ehrlich.
•
Uji ini berdasarkan perangkaian asam sulfanilat
diazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dengan
bilirubin.
•
Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg
berwarna ungu kemerahan.

19. 19
Penemuan Van den BergPenemuan Van den Berg
•
Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen empedu
dengan metode Ehrlich, Van den Berg lupa
menambahkan metanol.
•
Beliau merasa heran karena timbul warna yang
sama dgn metode Ehrlich dengan penambahan
metanol.
•
Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.
•
Metode dengan metanol menghasilkan indirect
bilirubin.

20. 20
Perbedaan BilirubinPerbedaan Bilirubin
Bilirubin IBilirubin I Bilirubin IIBilirubin II
- indirect
- terikat albumin
- non-polar
- dibawa ke hepar
- Hiperbilirubinemia;
> retensi
> bisa masuk ke SSP
> tidak ada dlm urine
- direct
- terikat glukuronat
- polar
- disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia;
> regurgitasi
> tidak bisa ke SSP
> bisa masuk ke urine

21. 21
1. Peninggian Bilirubin I1. Peninggian Bilirubin I
Ikterus fisiologik neonatorum;
- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
tetapi sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital
- fototerapi

22. 22
2. Peninggian Bilirubin I2. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe I;
- Kelainan autosomal-resesif.
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
berat atau enzim tidak ada sama sekali.
- Fatal menjelang usia 15 bulan.
- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.
- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

23. 23
3. Peninggian Bilirubin I3. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe II;
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase
yg ringan.
- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.
- Empedu penderita masih mengandung
bilrubin monoglukuronida.
- Berespon terhadap terapi fenobarbital
dosis besar.

24. 24
4. Peninggian Bilirubin I4. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Gilbert;
- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-
glukuronosiltransferase I.
- Hemolisis terkompensasi.
- Tidak berbahaya.
Hiperbilirubinemia toksik;
- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
sirosis, dan jamur amanita.

25. 25
1. Peninggian Bilirubin II1. Peninggian Bilirubin II
Obstruksi percabangan saluran empedu;
- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus
biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &
saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah &
urine (ikterus kolurik).
- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
ikterus obstruktif ekstrahepatik.

26. 26
2. Peninggian Bilirubin II2. Peninggian Bilirubin II
Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);
- Gangguan autosomal resesif ringan.
- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
pigmen hitam abnormal.
Sind. Rotor (gambaran histologis normal);
- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
transportasi anion anorganik.

27. 27
Bilirubin II Terikat AlbuminBilirubin II Terikat Albumin
•
Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang
tetap tinggi dalam plasma dapat terikat kovalen
dengan albumin.
•
Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
•
Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif
yang tetap kuning setelah kadar bilirubin II
kembali normal.

28. 28

29. 29
Jenis IkterusJenis Ikterus
Ikterus Bil. I
Darah
Bil. II
Darah
Urobil.
Urine
Bilirubin
Urine
Hemolitik
negatif
Hepatik
Obstruksi
negatif negatif

30. 30

31. 31

32. 32

33. 33
KepustakaanKepustakaan
•
Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical
biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan
Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC,
2000: 614.
•
Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam:
Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed.
Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell.
McGraw-Hill Companies, New York: 349 - 54.
•
Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek
(Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16.