1. ดร.ภญ.ปลันธนา เลิศสถิตธนกร
อ.ภก. กรีพล แมนวิวัฒนกุล
1
Definition of Complex
Definition of Complex
Complexation (การเกิดสารเชิงซอน) น)
คือการเกิดพันธะหรืออันตรกิริยาระหวางสาร 2 ชนิดขึ้นไป ซึ่งไมจําเพาะ
วาพันธะนั้นตองเปนพันธะโควาเลนตหรือพันธะไอออนิก
Complex หรือ Coordinate compound: คือ สาร
compound: คื
เชิงซอน ที่เกิดจาก
กลไกการใหและรับคูอิเล็กตรอน หรือ
ปฏิกิริยาระหวางกรดและเบส ตามทฤษฏีของ Lewis
Coordination number คือจํานวนพันธะทั้งหมดที่ยึดเหนี่ยว
ระหวาง Ligand และ Acceptor ในสารเชิงซอนนั้นๆ
2
Definition of Complex
Definition of Complex
Donor, Ligand, Complexing agent
Donor, Ligand, Complexing
คือสารที่เปนกลางหรือมีประจุ ซึ่งสามารถใหคูอิเล็กตรอนได
Acceptor, Substrate
Acceptor,
คือสารซึ่งสามารถรับคูอิเล็กตรอนจาก Ligand ได
3
1

2. สารเชิงซอนมีคุณสมบัติอะไรที่เปลี่ยนไปจาก
สารตั้งตน
Solubility (คาการละลาย)
Absorbency (การดูดกลืนแสง)
C d ti it (การนํําไฟฟา)
Conductivity
Partition coefficient (สัมประสิทธิ์การแบงภาค)
Chemical reactivity (ความไวตอปฏิกิรยาเคมี)
ิ
Stability (ความคงตัว)
Pharmacokinetic (เภสัชจลนศาสตร)
4
Classification of complexes
1. Metal ion complexes
Acceptor = ไอออนของโลหะ
สารเชิงซอนชนิดนี้มักมีสี
2. Organic molecular complexes
Acceptor = โมเลกุลของสารอินทรีย
Ligand และ acceptor จับกับดวยพันธะอื่นๆที่ไมใชพันธะโควาเลนต
เชน hydrophobic interaction, van Der Waals,
ionic interaction, hydrogen bond
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
Acceptor และ donor จับกันในรูป molecular network
5
1. Metal ion complexes
จําแนกเปนประเภท ดังนี้
1.1 Inorganic complexes (Coordination
complexes)
Ligand เชน H2O:,H3N:, NC-:, Cl-: ทําหนาที่ใหคูอิเล็กตรอน
และเกิดสารเชิงซอนกับไอออนของโลหะดวยพันธะ coordinate
covalent
Example
E l
Cyanocobalamin (Vitamin B 12): เปนสารเชิงซอน
ระหวาง carbon กับ cobalt ซึ่งเกิดในธรรมชาติ
Cisplatin เปนยาเคมีบําบัด ใชเปน antineoplastic drug
สําหรับรักษามะเร็งชนิดตางๆ โดยกลไกการออกฤทธิ์คือสามารถจับกับ
DNA และโปรตีนของเซลลมะเร็งได
มี ligand คือ H3N: และ Cl-: Cl- NH3
มี acceptor คือ Pt2+
Pt2+
-
Cl NH3 6
2

3. 1. Metal ion complexes
1.2 Chelates
ประกอบดวย donor สองกลุมขึ้นไป จับกับไอออนของโลหะดวย
พันธะ Ionic หรือพันธะ Covalent
Ligand อาจอยูในรูป mono-, di- ,tri-, quadri-,
Li d di t i di
penta-, hexadentate
ตัวอยางของ Chelates ในรางกาย
Hemoglobin : acceptor คือธาตุเหล็ก
7
1. Metal ion complexes
Ligand ที่ทําใหเกิด chelate complex ที่ไมละลายน้ํา เรียก
chelating agent
Example Oxine, dimethylglyoxime
ประโยชน ใชกําจัดโลหะที่ไมตองการออกจากสารละลาย โดยทําให
โลหะตกตะกอน
Ligand ที่ทําใหเกิด chelate complex ที่ละลายน้ํา เรียก
sequestering agent
8
1. Metal ion complexes
Example of
Sequestering agent
EthyleneDiamineTetra
Acetic acid (EDTA)
ประโยชน ทาหนาทเปน
ประโยชน ทําหนาที่เปน
Sequestering agent ใน
ตํารับยาที่มีน้ํา ชวยจับโลหะหนักที่
อาจปนมาในน้ําที่ใชเตรียมยา จึงลด
โอกาสการเกิด oxidation ของ EDTA
สวนประกอบในยาเตรียม ชวยยืดอายุ
การเก็บรักษายาเตรียม
9
3

4. 2. Organic molecular complexes
2.1 Quinhydrone complexes
Benzoquinone + Hydroquinone =
Green crystal
ประโยชน : ใชเปน pH electrode
10
2. Organic molecular complexes
2.2 Picric acid complexes
Picric acid + weak base
Example ตัวยา Butesin picrate O O
C4H9 NO2
C
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา : anesthetic + HO NO2
antiseptic NO2
NH2
รูปแบบยาเตรียม : 1% ointment 2
for burn and skin abrasion
11
2. Organic molecular complexes
2.3 Caffeine and other drug complexes
**Caffeine เปนสารชวยที่สามารถเพิ่มคาการละลายและความ
คงตัวของตัวยาหลายชนิด**
Caffeine + paracetamol /aspirin
p p
เพิ่มคาการละลายของยาทั้งสองชนิด
Caffeine+ Benzocaine
ลดการเกิดไฮโดรไลซิสของ Benzocaine
Improve absorption and bioavailability
ของ Benzocaine
12
4

5. 2. Organic molecular complexes
2.4 Polymer complexes
Povidone + ajmaline : เพิ่มอัตราการละลายของยา
Polyolefin container + Paraben : สารกันเสีย
กลุม paraben ถูกจัับโดยภาชนะบรรจุยาที่ทําดวยโพลิเมอร
b โ ี โ
ชนิดนี้ จึงเหลือ paraben ในตํารับยานอยลง ประสิทธิภาพ
ของ paraben ในการยับยั้งการเจริญของเชื้อจุลินทรียจึง
ลดลงดวย
13
2. Organic molecular complexes
Ion‐
Ion‐exchange resin
คือ insoluble matrix (or support structure)
ซึ่งโดยทั่วไปจะอยูในรูปของเม็ดบีดสขนาดเล็ก (เสนผานศูนยกลาง
12
ประมาณ 1-2 mm)
โดยทั่วไปมีสีขาวหรือเหลือง ทําจาก organic polymer
substrate
มีรูจํานวนมากบนพื้นผิว ทําใหสามารถจับและปลอยไอออนชนิด
ตางๆ ไดงาย ซึ่งการจับไอออนเขามาในเรซิน จะเกิดขึ้นในเวลา
่
เดียวกับที่มการปลอยไอออนออกจากเรซิ่น
ี
14
2. Organic molecular complexes
Application of Ion‐exchange resin in Pharmaceuticals
Ion‐exchange resin
1. ใชเปนตัวยาสําคัญ
ตัวอยางยาทีอยูในรูปเรซินแลกเปลียนไอออน
่ ่ ่
p y y
Sodium polystyrene sulfonate : treat
Hyperkalemia โดยเกิดการแลกเปลี่ยนระหวาง Na+ ของตัวยา กับ
K+ ในเลือด
Colestipol: treat hypercholesterolemia
Cholestyramine : treat hypercholesterolemia
Colestipol and Cholestyramine = Bile acid
sequestrant
15
5

6. 2. Organic molecular complexes
Ion‐
Ion‐exchange resin
2. ใชเปนสารชวยในตํารับยา เชน ในตํารับยาเม็ด ยาแคปซูล ยาน้ํา
แขวนตะกอน.
‐ กลบรสชาดที่ไมดีของตัวยา
‐ ชวยควบคุมการปลดปลอยตัวยาจากตํารับ ใหอยูในรูปยาออก
ฤทธิ์นาน
‐ เปนสารชวยแตกตัวในยาเม็ด
‐ เพิ่มความคงตัวทางเคมีของตัวยาสําคัญ
16
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
(Host‐
(Host‐guest complexes)
One of constituent of complex (Guest) is
specified trapped in lattice or cage‐like
crystal of the other (Host)
Architecture of molecule > Chemical
affinity
17
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
3.1 Channel type
Example: Urea + Straight-chain
hydrocarbon or fatty acid
Use extract Monostearin from
Dienestrol cream
18
6

7. 3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
3.2 Layer type
Example
Montmorillonite ( bentonite) can
(in )
trap hydrocarbon, alcohol and glycol
between the layer of their lattices.
Graphite
19
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
3.3 Clathrates
A cage-like lattice which
the coordinate
compound is entrapped.
entrapped
No chemical bond
Example
Wafarin sodium USP –
trapping water and
isopropyl alcohol in a
cage.
20
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
3.4 Monomolecular type
The entrapment of a single guest molecule in
the cavity of one host molecule.
Example
Cyclodextrin
Homogeneous cyclic oligosacharides build
up from glucopyranose unit
ในโครงสรางประกอบดวยหมู ethylene glycol จํานวนมาก
มีรูปรางคลายมงกุฎ
21
7

8. 3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
22
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
23
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
Characteristic α - CD β - CD γ - CD
Number of 6 7 8
glucopyranose unit
Molecular weight 972.85 1134.99 1297.14
(Dalton)
Solubility in water 14.5 18.5 23.2
(g/ml)
Cavity volume in 1 g 0.10 0.14 0.20
(ml)
24
8

9. 3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
Pharmaceutical application of Cyclodextrin
เพิ่มคาการละลาย และอัตราการละลายของยา hydrophobic
drug
เพมความคงตวของตวยาสาคญ
เพิ่มความคงตัวของตัวยาสําคัญ
เปลี่ยนยาในรูปของเหลวใหอยูในรูปผลึกได เชน Nitroglycerine
ลดรสขมและฝาดของตัวยาบางชนิด
ชวยลดอัตราการระเหยของสารหอมและน้ํามันหอมระเหยจากตํารับ
25
3. Inclusion/Occlusion compound
Inclusion/
3.5 Molecular sieves
The atom are arranged
in three dimensions to
produce cages and
channels.
channels
Example: Zeolite,
Dextrin, Silica gel
Use: separate molecule
of different dimension
26
Protein binding: ตัวอยางของการเกิดสาร
binding: ตั
เชิงซอนในรางกาย
Plasma protein
facilitated the distribution of drugs
inactivate the drug by reduce concentration of
free drug
retard the excretion of a drug
The interaction of drug and plasma protein may
plasma protein
cause:
cause:
displacement of hormone or coadministered
drug
a configuration change in the protein
drug-protein complex is biological active 27
9

10. Protein binding
Plasma protein
Albumin : most important plasma
protein
High
Hi h concentration
i
bind both acidic and basic drug
α - acid glycoprotein
1
bind basic drug > acidic drug
28
References
1. สุธาสินี ทัพพะสารพงศ. Metal complex formation [ออนไลน] 2547 [อาง
เมื่อ 25 สิงหาคม 2552]. จาก
http://pharmacy.kku.ac.th/analyse1/index.php?p=5&page=
1.
2. Complexation [online] 2012 [cited on 22 July 2012].
Available from
http://pharmacy.davidyim.name/mediawiki/index.php?titl
e=Complexation_%28PHM224Y%29&printable=yes
3.Gennaro AR. Remington: the science and practice of
pharmacy. 19th ed. Pennsylvania: Mack publishing
Company; 1995.
4. Ion‐exchange resin [online] 2009 [cited on 25 August
2009]. Available from http://en.wikipedia.org/wiki/Ion-
exchange_resin.
29
10