1. การขนส่งสาร (Mass transport)
อ.ภก. กรีพล แม่นวิวัฒนกุล
การขนส่งสาร (Mass transport)
การขนส่งสาร หมายถึง การเคลื่อนย้ายโมเลกุลจากบริเวณหนึ่งไปอีกบริเวณหนึ่ง สามารถอธิบายได้
ด้วยหลักการของอุณหณพลศาสตร์ (thermodynamic) และ จลนศาสตร์ (kinetic)
อุณหณพลศาสตร์ (Thermodynamic) เกียวข้องกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการ
่
อย่างมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ทําให้พลังงานอิสระ (free energy) ลดลง ถ้า
พิจารณาในแง่ของการเกิดปฏิกริยา คือ ปฏิกรยาจะเกิดไปในทิศทางที่ผลิตภัณฑ์มีพลังงานอิสระน้อยกว่าสาร
ิ ิิ
ตั้งต้น เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยู่ในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเมื่ออยู่ในรูป
สารละลาย เมื่อพิจารณาในแง่อุณหณพลศาสตร์ การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือดเกิดขึ้นได้
เพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกว่าในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มี
ความสัมพันธ์กบความเข้มข้นของโมเลกุลในทั้งสองบริเวณ คือ ความเข้มข้นของยาในทางเดินอาหารจะสูง
ั
กว่าในกระแสเลือด การเคลือนย้ายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสู่กระแสเลือดจะลดความไม่สมดุล
่
ของพลังงานอิสระระหว่างสองบริเวณดังกล่าว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะลดลง
(ความเข้มข้นลดลง) ส่วนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มขึน (ความเข้มข้นเพิ่มขึ้น) เมื่อถึง
้
จุดสมดุลพลังงานอิสระของทังสองบริเวณจะเท่ากัน จะไม่มการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระอีก การ
้ ี
เคลื่อนที่ของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง
จลนศาสตร์ (Kinetic) เกี่ยวข้องกับผลของเวลาที่มีต่อกระบวนการหรือปฏิกิริยา จากหลักการของ
อุณหณพลศาสตร์จะบอกว่าปฏิกิริยาจะเป็นไปในทิศทางใด ส่วนจลน์ศาสตร์จะบอกว่าต้องใช้เวลาเท่าใดใน
การเกิดปฏิกริยา หรือบอกอัตราเร็วของปฏิกิริยานั่นเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตร์จะ
ิ
อธิบายว่าการดูดซึมยาจะเกิดขึนเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ
้ แต่จลนศาสตร์จะกล่าวถึงปริมาณยาที่
คงเหลืออยูในทางเดินอาหารที่เวลาต่างๆ หรืออัตราเร็วในการดูดซึม
่
ในทางเภสัชกรรม จะกล่าวถึงการขนส่งสารในกระบวนการปลดปล่อยโมเลกุลยาจากตํารับหรือ
ระบบนําส่งยา กระบวนการดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือด การกระจายยาในร่างกาย การทียาเข้าสู่เซล เป็นต้น
่
ซึ่งกระบวนการขนส่งโมเลกุลของยาที่เกิดขึ้นในร่างกาย จะถูกควบคุมด้วยหลักการทางอุณหณพลศาสตร์
และจลนศาสตร์ไปพร้อมกัน
ระบบการขนส่งสาร (Transport system)
กระบวนการขนส่งสารในทางเภสัชกรรมแบ่งออกได้เป็น 2 แบบหลักๆ คือ การขนส่งตัวถูกละลาย
เป็นการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผ่านเยื่อกั้น (membrane) และการขนส่งตัวทําละลาย เป็นการเคลื่อนทีของตัว
่
ทําละลายผ่านเยื่อเลือกผ่าน (semipermeable membrane) ด้วยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)

2. การขนส่งตัวถูกละลาย
Passive transport
เป็นการขนส่งสารจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง โดยไม่ต้องมีการใช้พลังงานจากภายนอกใน
การเคลื่อนย้ายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีที่เป็นการเคลื่อนทีของโมเลกุลแบบ Brownian
่
movement โดยอาศัยความแตกต่างระหว่างความเข้มข้นของสารในสองบริเวณ (concentration
gradient) เรียกว่า การแพร่ (diffusion) แต่ถ้าเป็นกรณีที่โมเลกุลเคลื่อนที่ไปโดยมีของเหลวหรือกาซเป็นตัว
นําพาไป เรียกว่า การพา (convection)
แรงขับดันทีทําให้เกิดการแพร่ คือ ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient)
่
แม้วาการเคลื่อนที่ของโมเลกุลจะเป็นแบบ Brownian movement แต่ระบบก็จะพยายามลดพลังงานอิสระ
่
ของระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเข้มข้นสูงไปบริเวณที่มความเข้มข้นต่ํากว่า
ี
อุณหภูมจะมีผลต่อพลังงานจลน์ซึ่งมีบทบาทสําคัญต่อการเคลื่อนที่ของโมเลกุล เมื่ออุณหภูมิเพิ่มจะทําให้
ิ
โมเลกุลมีพลังงานจลน์สูงขึ้น เคลื่อนที่ได้เร็วขึ้น และเมือระบบถึงจุดสมดุลจะไม่มีความแตกต่างของความ
่
เข้มข้น การแพร่จะสิ้นสุดลง การแพร่ของโมเลกุลที่ไม่แตกตัวจะขึ้นกับความแตกต่างของความเข้มข้น แต่
กรณีของโมเลกุลที่มีประจุ การแพร่จะขึ้นอยู่กบความแตกต่างทางไฟฟ้าด้วย (electrical gradient) ตัวอย่าง
ั
ของการแพร่ทเี่ กี่ยวข้องทางเภสัชกรรม เช่น การปลดปล่อยยาจากระบบนําส่งยาทางผิวหนัง การดูดซึมยา
ผ่านทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในร่างกาย เช่น การแพร่ของยาผ่านเนื้อเยื่อต่างๆ
การพา จะเกิดขึ้นโดยมีของเหลวหรือกาซเป็นตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําให้การพาขึ้นกับ
คุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซด้วย ตัวอย่างของกระบวนการพาที่เกิดในร่างกาย เช่น การขนส่งกาซ
สารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนส่งโมเลกุลขนาดเล็กที่ละลายน้าผ่านทางช่องว่างระหว่างเซลทีมี
ํ ่
น้ําแทรกอยู่ (paracellular mechanism)
Facilitated transport
บางกรณีการแพร่จะเกิดขึ้นโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยึดติดกับโมเลกุลที่เป็น carrier ทําให้
เกิดการแพร่ได้ดีขึ้น เช่น การเกิดสารประกอบเชิงซ้อนของตัวถูกละลายกับ carrier จะทําให้ตัวถูกละลาย
สามารถแพร่ผานเนื้อเยื่อต่างๆได้ดีกว่าตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม
่ การขนส่งสารลักษณะนีพบทั่วไปในการ
้
ขนส่งโมเลกุลผ่านเยื่อกั้นต่างๆในร่างกาย เช่น การขนส่งวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือด
การขนส่งสารแบบนี้สามารถเกิดขึ้นได้ทั้งกับโมเลกุลที่มีประจุและไม่มีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาที่มีประจุ
จะมีการเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนทีเ่ ป็นกลางกับโมเลกุลที่ทําหน้าที่เป็น carrier เมื่อโมเลกุลของ
สารประกอบเชิงซ้อนถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้ว โมเลกุลของยาจะถูกปลดปล่อยออกให้เป็นอิสระด้วย
กระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอย่างเช่นยา propanolol มีคุณสมบัติเป็นด่าง จะเกิดสารประกอบ
เชิงซ้อนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารได้ดีกว่ายา propanolol รูปแบบดั้งเดิม
Active transport
โมเลกุลของสารจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเข้มข้นต่ําไปบริเวณที่มีความเข้มข้นสูง จะต้องมี
การใช้พลังงานจากภายนอก เช่น กระบวนการที่เซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรือโมเลกุลทีมประจุเข้าสู่เซล
่ี
เซลจะมี pump ที่ทําหน้าที่ขนส่งสารเข้าเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลที่ถกสังเคราะห์ข้นออก
ู ึ

3. จากเซล ตัวอย่างของระบบ pump ที่พบในร่างกายคือการขนส่ง sodium (Na+) และ potassium (K+) เข้า
ออกเซล หรือ proton (H+) pump ที่พบในกระเพาะอาหาร จะทําหน้าทีขนส่ง H+ เข้าสู่กระเพาะอาหาร
่
เพื่อทําหน้าที่ยอยอาหาร ยาในกลุ่ม proton pump inhibitor เช่น Omeprazole จะสามารถยับยั้ง
่
กระบวนการนี้ และทําให้ปริมาณกรดที่หลังออกมาในกระเพาะอาหารน้อยลง
่
การขนส่งตัวทําละลาย
เมื่อมีตัวทําละลายที่ระเหยไม่ได้อยู่ในตัวทําละลาย จะทําให้คุณสมบัติทางกายภาพบางอย่างของ
สารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสุทธิ์ คุณสมบัติที่เปลี่ยนไปไม่ขึ้นกับคุณสมบัติของตัวถูก
ละลาย แต่จะขึ้นอยูกับจํานวนโมเลกุลของตัวถูกละลายทีอยู่ในสารละลาย คุณสมบัติดังกล่าวเรียกว่า
่ ่
คุณสมบัตคอลลิเกทีฟ ได้แก่
ิ
1. การลดลงของความดันไอ
2. การเพิ่มขึ้นของจุดเดือด
3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง
4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure)
Van’t Hoff พบว่าความดันออสโมติก ความเข้มข้นของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธ์
กันคล้ายกับกรณีของ ideal gas
π V = nRT (1)
เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm)
V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร)
n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย
R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1
T = absolute temperature (Kelvin)
เมื่อแสดงในรูปของความเข้มข้น
π = (n / V) RT = CRT (2)
C = ความเข้มข้นของตัวถูกละลาย (mole/L)
น้ําเป็นตัวทําละลายที่สําคัญที่สดในร่างกายและทางเภสัชกรรม การขนส่งโมเลกุลน้ําผ่านเยือกั้นจะ
ุ ่
เป็นแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมให้โมเลกุลของน้ําซึงเป็นตัวทําละลาย
่
ผ่านได้ แต่ไม่ยอมให้โมเลกุลของตัวถูกละลายผ่าน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนที่จาก solvent ไปยัง solution
chamber เป็นผลมาจากความแตกต่างของความดันออสโมติกระหว่างสารละลายทั้งสองข้างของเยื่อเลือก
ผ่าน (semi-permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายทั้งสองข้างจะมีความดันออสโมติกเท่ากัน
จะไม่มแรงผลักดันให้โมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนที่อีก (รูปที่ 1) ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าออสโมซิส
ี
(osmosis)

4. รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส
การแพร่ผานเยื่อกั้น (Diffusion through a membrane)
่
เยื่อกั้น (membrane)
เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพที่แยกพื้นที่ 2 บริเวณหรือมากกว่านั้นออก
จากกัน อาจจะเป็นเยื่อกั้นตามธรรมชาติที่พบในร่างกาย หรือแบบสังเคราะห์ก็ได้ ตัวอย่างของเยือกั้นที่พบใน
่
ร่างกาย เช่น ผิวหนังทําหน้าที่เกียวกับการดูดซึมยาผ่านทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane)
่
ในทางเดินอาหาร ทีทําหน้าทีเ่ กี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหน้าที่
่
เกี่ยวกับการขนส่งยาเข้าสูระบบประสาทส่วนกลาง เป็นต้น
่
เยื้อกั้นที่เป็นสารสังเคราะห์ส่วนมากจะเป็นสารกลุ่มโพลิเมอร์ สามารถสังเคราะห์ให้มีคณสมบัติ
ุ
ต่างๆตามที่ต้องการได้ ถูกนํามาใช้ในระบบนําส่งยาที่ควบคุมการปลดปล่อยได้ (controlled drug
delivery) หรือยาที่ออกฤทธินาน (sustained drug delivery) เช่นการใช้ silicone rubber ควบคุม
์
อัตราเร็วในการปลดปล่อยยาจากระบบนําส่งยาทางผิวหนัง (transdermal patch)
Fick’s law of diffusion
ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ที่แพร่ผ่านพื้นที่ (S; cm2) ในช่วงเวลาหนึง (t; sec) เรียกว่า flux (J)
่
dM
J = (3)
Sdt
Flux แปรผันกับความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient)
dC
J α (4)
dx
เมื่อ dC/dx คือ ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient)
dC
J = −D (5)
dx
D คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เป็นค่าที่บอกว่าความสามารถของโมเลกุลว่าจะ
แพร่ผ่านได้เร็วหรือช้า เครื่องหมายลบแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นจะลดลงเมื่อระยะทางของการแพร่เพิ่มขึน
้
แต่คา flux จะเป็นค่าบวกเสมอ
่
เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เข้าด้วยกัน

5. dM dC
= − DS (6)
dt dx
ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient; dC/dx) เขียนให้อยู่ในรูปแบบที่ง่าย
= (C2 − C1 )/h
dC
(7)
dx
C1 = ความเข้มข้นในเยื่อกั้นด้านที่ตดกับ donor compartment
ิ
C2 = ความเข้มข้นในเยื่อกั้นด้านที่ตดกับ receptor compartment
ิ
รูปที่ 2 ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient) ของตัวถูกละลายที่แพร่ผ่านเยื่อกั้น
เมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนส่งสาร (dM/dt)
dM ⎛ DS ⎞
=⎜ ⎟ (C2 − C1 ) (8)
dt ⎝ h ⎠
ค่าความเข้มข้น C1 และ C2 ไม่สามารถวัดได้ เนื่องจากเป็นความเข้มข้นของสารที่อยู่ภายในเยือกั้น แต่
่
เนื่องจากความเข้มข้น C1 และ C2 ที่อยู่ภายในเยือกั้นจะมีความสัมพันธ์กบความเข้มข้นของสารละลายใน
่ ั
donor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งภาค, K
(partition coefficient) มาเกียวข้อง
่
K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)
เพราะฉะนั้น
C1 = KCd และ C2 = KCr (10)
แทนค่า Cd และ Cr ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพร่ของสารผ่านเยื่อกั้น
dM ⎛ DSK ⎞
=⎜ ⎟ (Cd − Cr ) (11)
dt ⎝ h ⎠
อัตราการแพร่ของสารจะขึ้นอยูกับความแตกต่างของความเข้มข้น (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอืนๆในระบบเป็น
่ ่
ค่าคงที่

6. Sink condition
ในทางเภสัชกรรม ความเข้มข้นของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีค่าน้อยมากเมื่อ
เทียบกับ donor compartment (Cd) เช่น เมื่อใช้ระบบนําส่งยาทางผิวหนังแปะที่ผิวหนัง ความเข้มข้นของ
ยาด้านที่ตดกับผิวหนังจะน้อยมากเมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาในแผ่นแปะ เนื่องจากยาที่ถกดูดซึมผ่าน
ิ ู
ผิวหนังจะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวัยวะเป้าหมาย พร้อมกับถูกกําจัดจากร่างกาย เมื่อความเข้มข้น Cr
ใกล้เคียงกับศูนย์ จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเมืออัตราการกําจัดยาออกมากกว่า
่ ่
อัตราการแพร่ของยาเข้าสู่ร่างกาย
ในสภาวะ sink condition จะถือว่าค่า Cr ใกล้เคียงกับศูนย์ จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11
dM ⎛ DSK ⎞
=⎜ ⎟ Cd (12)
dt ⎝ h ⎠
หรือ
dM
= PSC d (13)
dt
เมื่อกําหนดให้ P = DK/h เป็นค่าคงที่ คือค่า permeability coefficient (cm/s)
เขียนสมการได้เป็น
dM = PSC d dt (14)
อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะได้สมการสําหรับคํานวณปริมาณสารที่ผ่านเยือกั้นที่ ่
เวลาต่างๆ
M = PSC d t (15)
กราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณสารทีผ่านเยื่อกั้นกับเวลาจะเป็นเส้นตรง (รูปที่ 3) โดย
่
ความชันของกราฟจะเท่ากับ PSCd กระบวนการขนส่งสารแบบนี้เรียกว่า zero-order process หมายความ
ว่าอัตราเร็วที่สารผ่านเยื่อกั้นจะเป็นค่าคงที่เสมอ ซึ่งจะเกิดขึ้นเมื่อความเข้มข้น Cd ไม่มีการเปลี่ยนแปลง การ
ที่จะทําให้ Cd เป็นค่าคงที่ได้นนทําได้โดยการเติมสารปริมาณที่มากเกินค่าการละลายของสารนั้นใน donor
ั้
department ตัวอย่างของการนําเอาหลักการของการขนส่งสารแบบนี้ไปใช้ในทางเภสัชกรรม คือ ระบบ
นําส่งยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ที่จะใส่ตวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในส่วนกักเก็บยา
ั
(drug reservoir) ทําให้ความเข้มข้นของยาที่ละลายอยู่มีค่าค่อนข้างคงที่
รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณที่ผ่านเยื่อกั้นกับเวลา เมื่อเป็นการขนส่งแบบ zero-order process

7. Lag time และ Burst effect
การปลดปล่อยยาจากระบบนําส่งยาที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปล่อยได้ (controlled-release
system) เช่น Transdermal patch จะไม่เป็นแบบ zero-order process อย่างสมบูรณ์แบบ เนื่องจาก
ในช่วงเริ่มต้นของการปลดปล่อยยาต้องใช้เวลาเพื่อให้ตัวยาอิมตัวในเยื่อกั้นก่อน (lag time effect) หรือบาง
่
กรณียาจะปลดปล่อยอย่างรวดเร็วในช่วงแรกเนื่องจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแล้ว (burst effect)
Lag time effect พบในระบบยาที่แปะที่ผิวหนังหรือเยือบุตาแหน่งต่างๆของร่างกาย ยาทีปล่อย
่ ํ ่
ออกจากระบบนําส่งยาจะต้องอิ่มตัวในเยื่อกั้นที่ควบคุมการปลดปล่อยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณนัน ้
ก่อน แล้วยาจึงจะเข้ากระแสเลือด ซึ่งค่า lag time (tL) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น และค่า diffusion
coefficient ของยา
h2
tL = (16)
6D
ค่า h คือความหนาของเยื่อกัน (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําค่า lag time ไป
้
แทนค่าในสมการ 15
M = PSC d (t - t L ) (17)
Burst effect พบในระบบนําส่งยาที่เก็บไว้เป็นระยะเวลานาน ทําให้มตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยู่
ี
ในเยื่อกั้นทีทําหน้าที่ควบคุมการปลดปล่อยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น
่
และค่า diffusion coefficient ของยา
h2
tB = (18)
3D
เมื่อนําค่า burst effect ไปแทนค่าในสมการ 15
M = PSC d (t + t B ) (19)
รูปที่ 4 การปลดปล่อยยาแบบ zero-order ที่เกิด lag-time และ burst effect

8. ความสําคัญของการแพร่
การปลดปล่อยยาโดยการแพร่
การแพร่เป็นกลไกการปลดปล่อยที่สําคัญในระบบนําส่งยาหลายชนิด การปลดปล่อยยาด้วยการ
แพร่จะถูกควบคุมโดยเยื่อกันทีควบคุมอัตราเร็วในการปลดปล่อย (rate-controlling membrane) การ
่
ปลดปล่อยยาด้วยกลไกนี้แบ่งได้เป็น 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system
Reservoir system
ระบบนี้ตัวยาจะมีอยู่เป็นแกนกลาง และหุ้มด้วยโพลิเมอร์ชนิดที่ไม่ละลายน้ําที่ทําหน้าที่ควบคุมการ
ปลดปล่อยยา การปลดปล่อยยาจะเป็นแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีข้อดีคออัตราเร็วในการ
ื
ปลดปล่อยยาจะคงที่ และสามารถควบคุมให้มอัตราเร็วในการปลดปล่อยตามต้องการด้วยการปรับคุณสมบัติ
ี
ของโพลิเมอร์ทนํามาหุ้ม แต่เนืองจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไว้เป็นจํานวนมาก จึงอาจทําให้เกิดอันตรายได้
ี่ ่
ถ้าโพลิเมอร์ที่ควบคุมการปลดปล่อยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปล่อยออกมาเป็นจํานวนมาก
ในระยะเวลาสันๆ เรียกว่าปรากฏการณ์นี้ว่า dose dumping ทําให้ผู้ปวยได้รับพิษจากการที่ได้รับยาเกิน
้ ่
ขนาด
รูปที่ 5 การปลดปล่อยยาด้วยการแพร่จาก reservoir system
Matrix system
ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสร้าง matrix ที่อาจจะเป็นโพลิเมอร์ที่ไม่ละลายน้ําหรือสาร
่
จําพวกไข (wax) ก็ได้ การแพร่ของยาจาก matrix system จะช้ากว่า reservoir system เนื่องจากใน
ช่วงแรกของการปลดปล่อยยา ยาที่อยู่บริเวณผิวจะแพร่ออกมาก่อน หลังจากนั้นยาทีอยู่บริเวณแกนกลางถึง
่
จะแพร่ออกมา ทําให้มระยะทางที่ยาจะต้องแพร่ผ่าน matrix ยาวขึ้นเรื่อยๆ การปลดปล่อยยาจะขึ้นกับแปร
ี
ผันตามรากที่สองของเวลา ตามสมการของ Higuchi
M = [Cs D m (2C0 − Cs )t ] (20)
1/2
เมื่อ CS = ค่าการละลายของยาใน matrix
C0 = ความเข้มข้นของยาที่มใน matrix
ี
Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrix
ในกรณีที่ matrix มีลักษณะเป็นรูพรุน จะต้องเพิ่มตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20
1/2
⎡ ⎛σ ⎞ ⎤
M = ⎢Ca Ds ⎜ ⎟(2C0 − σ Ca )t ⎥ (21)
⎣ ⎝ε ⎠ ⎦

9. เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium
Ca = ค่าการละลายของยาใน release medium
สมการที่ 20 และ 21 สามารถเขียนให้สั้นลง
M = kt1/2
เมื่อ k คือค่าคงที่ต่างๆจากสมการที่ 20 และ 21
รูปที่ 6 การปลดปล่อยยาด้วยการแพร่จาก matrix system
ตารางที่ 1 ตัวอย่างของระบบนําส่งยาด้วยการแพร่จาก reservoir system
Route of Product Active Therapeutic indication
administration ingredient
Oral Nico-400 Niacin Hyperlipidemia
Nitro-BID Nitroglycerine Angina
Cerespan Papaverine Smoot muscle relaxant
Measurin Aspirin Analgesic, Antipyretic
Transdermal Catapress-TTS Clonidine Hypertension
Duragesic Fentanyl Chronic pain
Estraderm Estradiol Post-menopause
Nicoderm CQ Nicotine symptom
Tranderm-Scop Scopolamine Smoking cessation
Transder-Nitro Nitroglycerine Motion sickness
Angina
Ophthalmic Ocusert Pilocarpine
Glaucoma
Uterine cavity Pregestasert Progesterone
implant Norplant Levonorgestrel Contraception
Contraception

10. ตารางที่ 2 ตัวอย่างของระบบนําส่งยาด้วยการแพร่จาก matrix system
Route of Product Active ingredient Therapeutic indication
administration
Oral Deoxyn-Gradumate Methamphetamine Hyperactivity disorder
Fero-Gradumate Ferrous sulfate Iron supplement
Procan SR Procainamide Arrhythmia
Choledyl SA Oxytriptaline Bronchodilator
Transdermal Nitrodur Nitroglycerine Angina
การดูดซึมและกระจายยาในร่างกาย
การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอื่นๆของร่างกายเกิดด้วยกระบวนการแพร่ เมือยาเข้า ่
ไปอยู่ในทางเดินอาหารจะต้องละลายเป็นสารละลายก่อนที่จะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพร่จากบริเวณที่มี
ความเข้มข้นสูงไปยังบริเวณที่มความเข้มข้นต่ํากว่า การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมด้วยปัจจัย
ี
หลายอย่าง เช่น ความเข้มข้นของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบ่งภาค การแตกตัวของยา พืนที่ ้
ผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณที่เกิดการดูดซึม
ในกรณีของยาทีละลายน้ําได้ดี
่ ความเข้มข้นของยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับขนาดของยาที่
รับประทานเข้าไป แต่ถ้าเป็นยาที่ละลายน้ําได้น้อย ยาจะละลายได้ช้าในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยา
กลุ่มนี้อัตราเร็วในการละลายจะเป็นตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม
ระบบนําส่งยาทีควบคุมการปลดปล่อยถูกออกแบบมาเพื่อให้ปลดปล่อยยาอย่างช้าๆ เพราะฉะนั้น
่
อัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับปริมาณยาทีมีอยู่ที่บริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีนอัตราการปลดปล่อยยา
่ ี้
จากระบบนําส่งจะเป็นตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม
น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมีผลต่อการดูดซึมยา สารที่มีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เช่น โพลิ
เมอร์ จะไม่ถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร
สัมประสิทธิ์การแบ่งภาค เป็นค่าที่บอกถึงความไม่ชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถในการ
แพร่ผ่านผนังเซลได้ ยาส่วนมากจะมีค่านี้ประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึมจาก
ทางเดินอาหาร
การดูดซึมยาเกิดขึ้นมากในลําไส้เล็กส่วน duodenum และ jejunum ในลําไส้เล็กจะมี microvilli
ทําให้มพื้นที่ผิวที่สามารถเกิดการดูดซึมเป็นจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผ่านเข้าสู่ epithelial cell
ี
เกิดได้ทั้งแบบ paracellular และ trancellular โดยที่แบบ paracellular โมเลกุลของยาที่ละลายจะ
เคลื่อนที่ไปตามช่องว่างระหว่างเซลที่มีน้ําอยู่ภายในด้วยกระบวนการพา (convention) ส่วนแบบ
trancellular ยาจะเคลื่อนที่ผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร่ (diffusion) นอกจากนีการไหลเวียนของ
่ ้
เลือดก็มีบทบาทสําคัญต่อการขนส่งยา เมื่อยาถูกขนส่งมาจนถึงระบบไหลเวียนเลือดกระบวนการแพร่จะลด
ความสําคัญลง ทั้งนี้เนืองจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนส่งด้วยกระบวนการพา หลังจากโมเลกุลของยาเข้าสู่
่

11. กระแสเลือดแล้วจะถูกขนส่งไปที่ตับผ่านทางเส้นเลือด hepatic portal vein ยาบางส่วนจะถูกตับ
เปลี่ยนแปลงก่อนจะถูกกําจัดออกจากร่างกาย กระบวนการนีเ้ รียกว่า first pass metabolism ยาบางกลุม
่
เช่น corticosteroid จะถูกกําจัดด้วยกระบวนการนี้สูงถึง 50-60% ของปริมาณยาที่ดดซึมเข้าไป
ู
รูปที่ 7 ช่องทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular
ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของร่างกาย เช่น ปอด ผิวหนัง เยือเมือกต่างๆ จะ
่
คล้ายคลึงกับการดูดซึมยาเมื่อรับประทาน
การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดขึนได้มากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นที่ผิวมากและ
้
มีเลือดมาหล่อเลี้ยงมาก ปัจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพือพัฒนาเทคนิคการนําส่งยาที่มีโครงสร้างโมเลกุลขนาด
่
ใหญ่ ที่ใช้รักษาโรคเรื้อรัง เช่น insulin ในผู้ป่วยเบาหวาน ทําให้สามารถให้ยากับผู้ป่วยได้โดยไม่ต้องใช้การ
ฉีด
เยื่อเมือก (mucosal membrane) ที่บริเวณต่างๆ เช่น ตา โพรงจมูก ช่องปาก ช่องคลอด เป็น
บริเวณที่ยาสามารถเกิดการดูดซึมได้ ซึ่งการดูดซึมยาจากช่องทางเหล่านี้มขอดีคือจะไม่เกิด first pass
ี้
metabolism
ผิวหนังเป็นอีกบริเวณหนึ่งที่สามารถเกิดการดูดซึมยาเข้าสู่รางกายได้ การดูดซึมยาทางผิวหนังยา
่
จะต้องผ่านผิวหนังชั้น stratum corneum ซึ่งเป็นชั้นที่ประกอบด้วยเซลที่ตายแล้วเป็นส่วนหลัก มี
คุณสมบัติไม่ชอบน้ํา เมื่อยาสามารถแพร่ผ่านชั้น stratum corneum ก็จะเข้าสู่ชั้น epidermis, dermis
แล้วเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดได้ ได้มีการพัฒนาระบบนําส่งยาทางผิวหนังขึ้นมากมาย เช่น nitroglycerin,
nicotine, estradiol เป็นต้น และได้มีการศึกษาวิจัยที่จะนําส่งยาที่มีโมเลกุลขนาดใหญ่ผ่านทางผิวหนัง เช่น
โปรตีน โดยการใช้สารเพิ่มการดูดซึม การใช้กระแสไฟฟ้าแรงดันต่ําเพื่อนําส่งสารที่มีประจุ (iontophoresis)
การใช้คลื่น ultra sound เป็นต้น
เนื่องจากยาส่วนมากจะมีคุณสมบัติเป็น weak electrolyte เพราะฉะนั้นปัจจัยที่สําคัญในการ
ควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือค่า pH ในบริเวณดังกล่าว และค่าคงที่การแตก
ตัวของยานั้นๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไว้ว่าเยือ ่
กั้นต่างๆที่อยู่ในร่างกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาที่จะผ่านได้ต้องอยูในรูปที่ไม่แตกตัว เพราะฉะนั้น
่

12. ข้อมูลเกียวกับค่า pH ของบริเวณที่จะจะถูกดูดซึมและค่า Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใช้ทานายการดูดซึม
่ ํ
ยาได้
จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดอ่อน เช่น aspirin, penicillin
pH = pKa + log [ionized]/[unionized]
หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)
และ % unionized = 100 - % ionized
กรณีของด่างอ่อน เช่น codeine, pilocarpine
pH = pKa + log [unionized]/[ionized]
เมื่อ pKa = pKw – pKb หรือ 14 – pKb
หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)
และ % unionized = 100 - % ionized
Morphine เป็นด่างอ่อน มีค่า pKb = 7.4 x 10-7 ถ้าเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาทีอยู่ในรูปที่แตก
่
ตัวและไม่แตกตัวเท่าใด
pKb = – log Kb
= – log 7.4 x 10-7 = 6.13
pKa = 14 – pKb
pKa = 14 – 6.13 = 7.87
% ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)
= 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87)
= 74.7%
% unionized = 25.3%
ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ที่แตกตัวและไม่แตกตัวที่ pH ต่างๆ
pH % ionized % unionized
1.2 0.50 99.5
2.0 3.10 96.9
3.5 50.0 50.0
5.0 96.9 3.10
6.5 99.9 0.10
7.4 99.98 0.02
จาก %unionized ของยาที่เป็นกรดอ่อนหรือด่างอ่อนที่ pH ต่างๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยา
ที่จะเกิดในทางเดินอาหารได้ ในกระเพาะอาหารตอนที่ท้องว่างจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะที่มอาหาร pH จะ
ี
เพิ่มเป็น 3-4 ส่วนที่ลําไส้เล็กส่วนต้นและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5

13. จากข้อมูลในตารางที่ 3 ทํานายได้ว่า aspirin จะถูกดูดซึมทีกระเพาะอาหารได้ดกว่าที่ลําไส้เล็ก แต่
่ ี
เนื่องจากทีกระเพาะอาหารมีพนที่ผิวน้อยกว่าที่ลําไส้เล็ก เพราะฉะนั้นถึงแม้ว่าที่ลาไส้เล็กจะมียาที่อยูในรูปที่
่ ื้ ํ ่
ไม่แตกตัวน้อย แต่ก็สามารถดูดซึมยาได้ แต่เมื่อยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้วยาจะแตกตัวเกือบทั้งหมด
การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลต่อการดูดซึมแล้ว ยังมีผลต่อการไปถึงอวัยวะเป้าหมายด้วย เช่น
ผู้ป่วยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ที่สมอง การรักษาทําได้
โดยการให้สาร dopamine ทดแทน แต่ dopamine มีคุณสมบัติเป็นด่างอ่อน มีค่า pKa 10.6 เพราะฉะนั้น
เมื่อ dopamine อยู่ในกระแสเลือดจะอยู่ในรูปแตกตัวเกือบทั้งหมด ทําให้ dopamine ไม่สามารถผ่าน
blood brain barrier เข้าไปออกฤทธิในสมองได้ จึงได้มการคิดค้นยา levodopa ซึ่งเป็นสารตังต้น
์ ี ้
(precursor) ของ dopamine โดยที่ยา levodopa เมื่ออยู่ในกระแสเลือดจะอยู่ในรูปไม่แตกตัว จึงผ่าน
blood brain barrier เข้าสู่สมองได้ และเมื่ออยู่ในสมอง levodopa จะถูกเอนไซม์ที่มีอยูในสมองเปลี่ยนให้
่
เป็น dopamine ที่สามารถออกฤทธิรักษาโรคได้ ตัวยาทีมีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีชื่อเรียกว่า
์ ่
prodrug
ในกรณีของผู้ปวยได้รับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผ่าน blood brain barrier เข้าสู่
่
สมองเป็นจํานวนมากจะทําให้เกิดพิษต่อระบบประสาทส่วนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodium
bicarbonate เข้าสู่กระแสเลือด ความเป็นด่างที่เกิดจาก sodium bicarbonate จะทําให้ยา
phenobarbital ที่มีคณสมบัตเป็นกรดอ่อนเกิดการแตกตัว จึงไม่สามารถผ่าน blood brain barrier เข้าสู่
ุ ิ
สมองได้ ยาที่ละลายอยู่ในเลือดจะถูกขับออกทางปัสสาวะต่อไป
ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิส
การปลดปล่อยยาด้วยกระบวนการออสโมซิส
จากหลักการของการขนส่งตัวทําละลายผ่านเยื่อเลือกผ่าน ซึ่งเป็นผลมาจากความแตกต่างกันของ
ความดันออสโมติก ได้มการพัฒนาระบบนําส่งยาที่มีอตราเร็วในการปลดปล่อยยาคงที่ (zero-order
ี ั
release) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางที่ประกอบด้วยตัวยาและสารที่ทําให้เกิดแรงดันออสโมติก (osmotic
agent) เช่น sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุ้มไว้ด้วยเยื่อเลือกผ่านที่ยอมให้
โมเลกุลของน้ําผ่าน แต่ไม่ยอมให้โมเลกุลของตัวถูกละลายผ่าน และด้านบนของเม็ดยาจะถูกเจาะให้เป็นรูป
ขนาดเล็กด้วยแสงเลเซอร์ (รูปที่ 8)
รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS)
เมื่อเม็ดยาอยู่ในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพร่ผ่านเยื่อกั้นเข้าสู่แกนกลางของเม็ดยา
น้ําจะละลายตัวยาและสารที่ทําให้เกิดแรงดันออสโมติก ทําให้เกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายที่อยู่ในเม็ด

14. ยา แรงดันทีเ่ กิดขึ้นจะดันให้สารละลายยาปลดปล่อยออกมาทางรูเล็กๆทีเ่ จาะไว้ด้วยอัตราเร็วคงที่ เนื่องจาก
ความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีค่าคงที่ เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารที่ทาให้เกิดแรงดันออสโมติกใน
ํ
ปริมาณที่มากเกินพอ ทําให้สารละลายมีความเข้มข้นคงที่เสมอ
ระบบนําส่งยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปล่อยยาถูกควบคุมด้วยแรงดัน
้
ออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปล่อยยาได้โดยการเลือกใช้สารที่ทําให้เกิด
แรงดันออสโมติกเพื่อให้เกิดความดันตามที่ตองการ ระบบนําส่งยาชนิดนี้จะสามารถนําส่งยาชนิดต่างๆกัน
้
โดยไม่มีจํากัดเรืองขนาดโมเลกุล
่ อัตราการปลดปล่อยจะไม่ถูกรบกวนด้วยสภาวะความเป็นกรดด่างหรือ
ความเข้มข้นของไอออนอื่นๆทีมีในทางเดินอาหาร
่
นอกจากระบบ OROS แล้วยังได้มการสร้างระบบนําส่งยาแบบ implantable mini pump
ี
(Alzet) ที่สามารถบรรจุสารละลายของยาไว้ภายใน ใช้งานโดยการฝังไว้ทใต้ผิวหนังหรือในช่องท้อง
ี่
รูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet)
ตารางที่ 4 ตัวอย่างของระบบนําส่งยาทีใช้หลักการของแรงดันออสโมติก
่
Product Active ingredient Therapeutic indication
Concentra Methylphenidate Attention deficiency
Ditropan XL Oxybutyin Overactive bladder
Glucotrol XL Glipizide Diabetes mellitus
Procardia XL Nifedipine Angina, Hypertension
Volmax Albuterol Bronchospasm