1. จลนศาสตร์ของปฏิกิริยา และความคงตัวของเภสัชภัณฑ์
(Reaction kinetic and stability of pharmaceutical product)
อ.ภก. กรีพล แม่นวิวัฒนกุล
จลนศาสตร์ของปฏิกิริยา (Reaction kinetics)
จลนศาสตร์ คือ การศึกษาอัตราเร็วของของกระบวนการที่เกิดขึ้น ซึ่งเป็นได้ท้งกระบวนการทางเคมี เช่น การ
ั
สลายตัวของยา การปลดปล่อยกัมมันตภาพรังสี หรือเป็นกระบวนการทางกายภาพ เช่น การเคลื่อนที่ของมวลสารผ่าน
เยื่อกั้น การดูดซึมยาเข้าสู่ร่างกาย เป็นต้น และยังรวมไปถึงการศึกษาปัจจัยต่างๆที่มีต่ออัตราเร็วของกระบวนการ
ดังกล่าวด้วย
เมื่อพิจารณาในแง่ของกระบวนการสลายตัวของยาด้วยกระบวนการทางเคมี การศึกษาจลนศาสตร์ของ
ปฏิกิริยาสลายตัว มีประโยชน์คือ
1. ทําให้เข้าใจกลไกการสลายตัวของยา
2. ทําให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับความคงตัวของยา ซึ่งสามารถนําไปใช้ในการพัฒนาตํารับ กําหนดสภาวะที่
เหมาะสมในการเก็บรักษาตํารับ และทํานายอายุของตํารับ
อัตราเร็วของปฏิกิริยา (Rate of reaction)
อัตราเร็วของปฏิกิริยา หมายถึง การเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของสารตั้งต้นหรือผลิตภัณฑ์ในช่วงเวลาหนึ่ง
จากปฏิกิริยา
aA + bB → mM + nN
A, B = สารตั้งต้น (reactant)
M, N = ผลิตภัณฑ์ (product)
a, b, m, n = stoichiometric coefficient หรือจํานวนโมเลกุลที่ทําปฏิกริยา
ิ
1 d[A] 1 d[B] 1 d[M] 1 d[N]
Rate = − = − = = 1)
a dt b dt m dt n dt
เครื่องหมายลบหรือบวกในสมการ แสดงว่าความเข้มข้นของสารลดลงหรือเพิ่มขึ้นเมื่อปฏิกิริยาเกิดขึ้น
จาก Law of mass action กล่าวไว้ว่า อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะแปรผันตรงกับผลคูณของความเข้มข้นของ
สารตั้งต้นแต่ละตัว ยกกําลังด้วยจํานวนโมลของสารที่เข้าทําปฏิกิริยา ดังนั้น
Rate α [A] a [B] b (2)
Rate = k[A] a [B] b (3)
เมื่อ k = ค่าคงที่ของการเกิดปฏิกิริยา (rate constant)
อันดับของปฏิกิริยา (Order of reaction)
อันดับของปฏิกิริยา เป็นค่าที่จะบ่งบอกว่าความเข้มข้นของสารตั้งต้นในปฏิกิริยานั้นมีอิทธิพลต่ออัตราเร็วของ
ปฏิกิริยาอย่างไร จากปฏิกิริยาข้างต้น
ปฏิกิริยาเป็น a order เมื่อเทียบกับ A
ปฏิกิริยาเป็น b order เมื่อเทียบกับ B
Overall order เป็น (a + b) order

2. 2
ตัวอย่าง
CH 3 COOH + C 2 H 5 OH → CH 3 COOC 2 H 5 + H 2 O
d[CH 3 COOH] d[C 2 H 5 OH]
Rate = − = −
dt dt
Rate = k [CH 3 COOH] [C 2 H 5 OH]
ปฏิกิริยาเป็น first order เมื่อเทียบกับ acetic acid
ปฏิกิริยาเป็น first order เมื่อเทียบกับ ethanol
Overall order เป็น second order reaction
โดยทั่วไปอันดับของปฏิกิริยาจะมีค่าเท่ากับ stoichiometric coefficient เมื่อปฏิกิริยานั้นเป็นปฏิกิริยาที่มี
ขั้นตอนเดียว (elementary reaction) ถ้าปฏิกิริยามีหลายขั้นตอนจะหาอันดับของปฏิกิริยาได้จากการทดลองการ
เปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของสารตั้งต้นที่มีผลต่ออัตราเร็วของปฏิกิริยา
Zero order reaction
เป็นปฏิกิริยาที่อัตราเร็วการเกิดปฏิกิริยาไม่ขึ้นกับความเข้มข้นของสารตั้งต้น แต่จะขึ้นกับปัจจัยอื่นๆ เช่น
ปฏิกิริยา photochemical reaction อัตราการเกิดปฏิกิริยาจะขึ้นกับปริมาณแสง
d[A]
Rate = − = k0 (4)
dt
k0 = zero order rate constant ([A]/t)
อินทิเกรท (4) จากความเข้มข้นเริ่มต้น [A]0 ที่เวลาเริ่มต้น t = 0 ไปถึงความเข้มข้น [A]t ที่เวลา t ใดๆ
[A] t
∫ d[A] = − k 0 ∫ dt (5)
[A]0 0
[A]t - [A]0 = -k0t (6)
[A]t = [A]0 - k0t (7)
กราฟระหว่าง [A]t และ t จะได้เส้นตรงที่มีจุดตัดที่ [A]0 และความชัน (slope) จะเท่ากับค่า k0
รูปที่ 1 กราฟของปฏิกิริยา zero order
Half life (t1/2) คือ ระยะเวลาที่สารตั้งต้นหายไปครึ่งหนึ่ง หรือเหลืออยู่ครึ่งหนึ่ง
1/2 [A]0 = [A]0 - k0(t1/2) (8)
t1/2 = [A]0 / 2k0 (9)
ตัวอย่าง ปริมาณตัวยาที่เหลืออยู่ใน transdermal patch หลังจากที่เริ่มแปะยาบนผิวหนัง เป็นดังนี้

3. 3
Time (h) 0 30 60 90 120 150
Amount (μg) 20.0 16.4 12.8 9.2 5.6 2.0
เมื่ อ สร้ า งกราฟระหว่ า งปริ ม าณยากั บ เวลาจะได้ ก ราฟเส้ น ตรง แสดงว่ า การปลดปล่ อ ยยาออกจาก
transdermal patch นี้เป็นปฏิกิริยาแบบ zero order
First order reaction
ปฏิกริยาที่อัตราเร็วการเกิดปฏิกิริยาแปรผันตรงกับความเข้มข้นของสารตั้งต้นที่เข้าทําปฏิกิริยา
ิ
d[A]
Rate = − = k 1 [A] (10)
dt
k1 = first order rate constant (หน่วยเป็น t-1)
[A] t
1 (11)
∫ [A] d[A] = − k 1 ∫ dt
[A]0 0
ln [A]t - ln [A]0 = -k1 t (12)
ln [A]t = ln [A]0 - k1 t (13)
log [A]t = log [A]0 - k1t / 2.303 (14)
กราฟระหว่าง ln [A]t กับ t จะเป็นเส้นตรงที่มีจุดตัดที่ ln [A]0 และมีความชันเป็น -k1 (รูปที่ 2a) หรือกราฟ
ระหว่าง log [A]t และ t เป็นเส้นตรงที่มีจุดตัดแกน Y ที่ log [A]0 และมีความชันของกราฟเป็น - k1t/2.303 (รูปที่ 2b)
รูปที่ 2 กราฟของปฏิกิริยา first order
จาก (13); [A]t = [A]0 e-kt (15)
จาก (14); [A]t = [A]0 10-kt/2.303 (16)
เมื่อเขียนกราฟระหว่าง [A]t และ t จะได้กราฟเส้นโค้ง ดังรูปที่ 3

4. 4
รูปที่ 3 กราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่าง [A]t และ t ของปฏิกิริยา first order
ข้อสังเกต
1. อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา อัตราเร็วจะลดลงเมื่อเวลาเพิ่มขึ้นหรือเมื่อความเข้มข้น
ของสารตั้งต้นลดลง
2. ความเข้มข้นของสารตั้งต้นลดลงแบบ exponential จึงไม่สามารถหาเวลาที่ความเข้มข้นเป็นศูนย์ได้
Half life (t1/2)
จาก (13); ln1/2 [A]0 = ln [A]0 - k1 t1/2 (17)
t1/2 = ln 2 / k1 = 0.693 / k1 (18)
จาก (18) จะพบว่า t1/2 จะไม่ขึ้นกับความเข้มข้นของสารตั้งต้นและมีค่าคงที่ตลอดเวลา นั่นคือเวลาที่ใช้
เพื่อให้สารตั้งต้นมีความเข้มข้นลดลงครึ่งหนึ่งจะมีค่าเท่าเดิมตลอดเวลา
ตัวอย่าง การสลายตัวของ H2O2 เป็นแบบ first order reaction
2H 2 O 2 → 2H 2 O + O 2
สามารถติดตามการสลายตัวของ H2O2 ได้จากปริมาณ H2O2 ที่เหลืออยู่หรือปริมาณ O2 ที่ปล่อยออกมา ถ้า
ปริมาณของ H2O2 ที่ t = 6.5 นาที มีค่าเท่ากับ 9.6 ml จากปริมาณตั้งต้นของ H2O2 = 57.90 ml
1. จงคํานวณค่าคงที่ของปฏิกิรยา ิ
ln [A]t = ln [A]0 - k1 t
k1 = 1/t ln ([A]0 / [At)
= 1/6.5 ln (57.90/9.6)
= 0.0277 min-1
2. จะมี H2O2 เหลืออยู่เท่าใดหลังจากเวลาผ่านไป 25 นาที
ln [A]25 min = ln 57.90 - (0.0277 x 25)
= 3.37
[A]25 min = 29.08 ml
ตัวอย่าง ระดับยาในเลือดของผู้ป่วยคนหนึ่งหลังจากให้ยาแบบ IV injection เป็นดังนี้
Time (min) 0 30 60 90 120 150
Conc. (μg/ml) 59.7 24.3 9.87 4.01 1.63 0.67
ln Conc. 4.09 3.19 2.29 1.39 0.49 - 0.41

5. 5
เมื่อสร้างกราฟระหว่าง ln Conc. กับเวลาจะได้กราฟเส้นตรง แสดงว่าการกําจัดยาชนิดนี้ออกจากร่างกาย
เป็นปฏิกิริยาแบบ first order
Pseudo zero order reaction
การสลายตัวของยาน้ําแขวนตะกอนซึ่งจะมีตัวยาบางส่วนละลายเป็นสารละลายอิ่มตัวในน้ํากระสายยา ใน
กรณีนี้ยาส่วนที่อยู่ในรูปสารละลายเท่านั้นที่จะสามารถเกิดปฏิกิริยาสลายตัวได้ เมื่อยาในสารละลายสลายตัวไปส่วนที่
เป็นตะกอนก็จะละลายเข้ามาทดแทนเสมอ ทําให้ความเข้มข้นของยาส่วนที่ละลายมีค่าคงที่ตลอดเวลา เช่น การ
สลายตัวของ aspirin ที่อยู่ในรูปแบบสารละลายจะเป็นแบบ first order แต่ถ้าเป็นยาน้ําแขวนตะกอนจะมีการ
สลายตัวแบบ pseudo zero order
Solid drug → Dissolved drug → Saturated solution [A ] ⎯k ⎯→ Degrade drug [B ]
ตัวอย่าง ตํารับยาประกอบด้วย aspirin 325 mg/5 ml หรือ 6.5 g/100 ml ถ้าค่า first order rate constant (k1)
ของการสลายตัวเมื่อยาอยู่ในรูปสารละลายเป็น 4.5 x 10-6sec-1 จงคํานวณหาค่า zero rate constant (k0) ของการ
สลายตัวในตํารับนี้ และค่า shelf-life ของยาที่ 25°C (ค่าการละลายของ aspirin ที่ 25°C เท่ากับ 0.33g/100ml)
เมื่อพิจารณาจากค่าการละลายของตัวยา ตํารับนี้เป็นยาน้ําแขวนตะกอน เนื่องจากปริมาณ aspirin ในตํารับ
มีมากกว่าขีดการละลาย
เนื่องจากยา aspirin ที่อยู่ในรูปสารละลายเท่านั้นที่จะเกิดการสลายตัว เพราะฉะนั้น
k0 = k1 [A]
[A] คือ ความเข้มข้นของ aspirin ที่อยู่ในรูปสารละลาย
k0 = (4.5 x 10-6 sec-1) (0.33g/100 ml)
= 1.5 x 10-6 g/100 ml sec-1
ค่า shelf-life (t90)
0.9 [A]0 = [A]0 - k0 t90
t90 = 0.1[A]0 / k0
=
(0.1)(6.5 g/100ml)
−6 −1
= 4.3 x 105 sec
1.5 × 10 g/100ml sec
Second order reaction
Second order reaction หรือ bimolecular reaction คือ ปฏิกิริยาที่มีสารตั้งต้น 2 โมเลกุลทําปฏิกิริยา
กัน ซึ่งอาจจะเป็นโมเลกุลของสารชนิดเดียวกันหรือต่างชนิดกันก็ได้
กรณีที่ 1 ปฏิกิริยาของสารเดียวกัน 2 โมเลกุล
2A → product
1 d[A]
Rate = − = k 2 [A]2 (19)
a dt

6. 6
[A] t
1 1 (20)
a ∫ [A]2 d[A] =
[A]0
∫k
0
2 dt
1
−
1
= ak 2 t (21)
[A] [A]0
[A]0 − [A]
หรือ = a [A] k 2 t (22)
[A]
กราฟระหว่าง 1/[A] และ t จะเป็นกราฟเส้นตรงที่มีจุดตัดที่ 1/[A]0 และมีความชัน ak2 (รูปที่ 4a) หรือกราฟ
ระหว่าง ([A]0 – [A]) / [A] และ t จะเป็นกราฟเส้นตรงผ่านจุด 0 และมีความชันเป็น a[A]0k2 (รูปที่ 4b)
รูปที่ 4 กราฟของปฏิกิริยา second order ที่สารตั้งต้นเป็นสารชนิดเดียวกัน 2 โมเลกุล
ตัวอย่าง ข้อมูลการสลายตัวของยาตัวหนึ่ง
Time (days) 0 30 60 90 120 150
Conc. (mmol/L) 100 2.17 1.10 0.74 0.56 0.44
1 / Conc. 0.01 0.46 0.91 1.35 1.79 2.27
เมื่อสร้างกราฟระหว่าง 1 / Conc. กับเวลาจะได้กราฟเส้นตรง แสดงว่าปฏิกิริยาการสลายตัวของยานี้เป็น
ปฏิกิริยาแบบ second order
กรณีท่ี 2 ปฏิกิรยาของ 2 โมเลกุลต่างชนิดกัน
ิ
A + B → product
d[A] d[B]
− = − = k 2 [A][B] (23)
dt dt
กําหนดให้ a, b เป็นความเข้มข้นเริ่มต้นของ A, B ตามลําดับ
x เป็นความเข้มข้นของสารแต่ละชนิดที่เข้าปฏิกิริยาที่เวลา t ใดๆ

7. 7
ความเข้มข้นของ A ที่เวลา t = (a – x)
ความเข้มข้นของ B ที่เวลา t = (b – x)
dx
ดังนั้น = k 2 (a − x) (b − x) (24)
dt
ในกรณีที่ทั้ง A และ B มีความเข้มข้นเท่ากัน (a = b)
dx
เพราะฉะนั้น = k 2 (a − x) 2 (25)
dt
x t
dx (26)
∫ (a − x) 2 = k 2 ∫ dt
0 0
1 1 (27)
− = k2t
a − x a − 0
x (28)
= k 2t
a(a − x)
หรือ 1 x (29)
k2 =
at a − x
ในกรณีที่ทั้ง A และ B มีความเข้มข้นไม่เท่ากัน เมื่ออินทิเกรทสมการที่ (24) จะได้
2.303 b (a − x)
log = k2t (30)
a−b a (b − x)
2.303 b (a − x)
หรือ k2 = log (31)
t (a − b) a (b − x)
k2 = second order rate constant (หน่วยเป็น conc-1 t-1)
ในกรณีที่ความเข้มข้นของ a และ b เท่ากัน เมื่อเขียนกราฟระหว่าง x / a(a – x) และ t จะได้กราฟเส้นตรง
ที่มีความชันเท่ากับ k2 ตามสมการ (24) (รูปที่ 4a) ในกรณีที่ความเข้มข้นของ a และ b ไม่เท่ากัน กราฟระหว่าง log
b(a – x) / a(b – x) c และ t จะเป็นเส้นตรงความชันเท่ากับ (a – b) k2 / 2.303 (รูปที่ 4b)
รูปที่ 5 กราฟของปฏิกิริยา second order ที่สารตั้งต้นเป็นสารต่างชนิดกัน
ตัวอย่าง ปฏิกิริยา sponification ของ ethyl acetate
CH 3 COOC 2 H 5 + NaOH → CH 3 COONa + C 2 H 5 OH
ถ้าความเข้มข้นตั้งต้นของ ethyl acetate และ NaOH เป็น 0.01 M การเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของ NaOH ในช่วง
เวลา 20 นาทีเป็น 0.00566 mol/l จงคํานวณหา

8. 8
1. k2
a – x = 0.01 - 0.00566 = 0.00433 mol/l
k2 = 1 x
at (a − x)
= 1 0.00566 = 6.52 liter mol-1 min-1
0.01 × 20 0.00434
2. t1/2
x
= k 2t
a (a − x)
a/2
= k 2 t 1/2
a (a/2)
t1/2 = 1 / a k2
= 1 / (0.01 x 6.52) = 15.3 min
Pseudo first order reaction
ปฏิกิริยา ระหว่าง acetic acid กับ ethanol เป็นปฏิกิริยาแบบ second order reaction ตามสมการ
ต่อไปนี้
CH 3 COOH + C 2 H 5 OH → CH 3 COOC 2 H 5 + H 2 O
d[CH 3 COOH] d[C 2 H 5 OH]
Rate = − = −
dt dt
Rate = k [CH 3 COOH] [C 2 H 5 OH]
ถ้าปฏิกิริยานี้เกิดขึ้นโดยมี acetic acid ในปริมาณมากและมี ethanol ปริมาณน้อยเมื่อเทียบกับ acetic
acid ปริมาณของ acetic acid จะมีมากเกินพอตลอดการเกิดปฏิกิริยา ซึ่งอาจถือได้ว่าความเข้มข้นของ acetic acid
จะไม่ลดลงหรือมีคาคงที่ตลอดเวลา ดังนั้น
่
เมื่อกําหนดให้ k' = k[CH 3 COOH]
d[C 2 H 5 OH]
− = k' [C 2 H 5 OH]
dt
เรียกปฏิกิริยานี้ว่า Pseudo first order กล่าวโดยสรุปคือถ้าหากสารตั้งต้นตัวใดตัวหนึ่งในปฏิกิริยามีปริมาณ
มากเกินพอตลอดการเกิดปฏิกิริยา จะถือว่าความเข้มข้นของสารนั้นคงที่ตลอดเวลา ดังนั้น overall order จึงเป็น
pseudo first order
การหาอันดับของปฏิกิรยา ิ
Substitution method
ทําการติดตามการเกิดปฏิกิริยา เช่น การวัดปริมาณสารตั้งต้นที่หายไปหรือปริมาณผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้น แล้ว
นําเอาข้อมูลที่ได้ไปแทนค่าในสมการของปฏิกิริยาอันดับต่างๆ ถ้าสมการของปฏิกิริยาใดให้ค่า k คงที่ แสดงว่าปฏิกิริยา
เป็นไปตามอันดับของสมการนั้น
Data plotting method
ทําการติดตามการเกิดปฏิกิริยา เช่น การวัดปริมาณสารตั้งต้นที่หายไปหรือปริมาณผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้น นํา
ข้อมูลที่ได้มาเขียนกราฟของปฏิกิริยาอันดับต่างๆ ถ้าได้เป็นเส้นตรงแสดงว่าปฏิกิริยาเป็นไปตามอันดับของสมการนั้น
เช่น ถ้ากราฟระหว่างความเข้มข้น [A] และเวลา t เป็นเส้นตรงแสดงว่าเป็น zero order reaction หรือถ้ากราฟ

9. 9
ระหว่าง log[A] และ t เป็นเส้นตรงแสดงว่าเป็น first order reaction และถ้ากราฟระหว่าง 1/[A] และ t เป็นเส้นตรง
แสดงว่าเป็น second order reaction
ตัวอย่าง จากข้อมูลการสลายตัวของตัวยาต่อไปนี้ จงหาว่าเป็นปฏิกิริยาการสลายตัวแบบใด
Time (h) 0 10 20 30 40 50 60
Conc. (mg/L) 10 6.2 3.6 2.2 1.3 0.8 0.6
ln Conc. 2.30 1.83 1.28 0.79 0.26 -0.22 -0.51
1 / Conc. 0.10 1.161 0.278 0.455 0.769 1.250 1.667
จากกราฟที่สร้างขึ้น แสดงว่าการสลายตัวเป็นปฏิกิริยาแบบ first order
ปัจจัยที่มีผลต่ออัตราเร็วของปฏิกิริยา
1. อุณหภูมิ
2. ชนิดของตัวทําละลาย
3. pH

10. 10
4. แสง
ผลของอุณหภูมิต่อปฏิกิริยา
Collision theory of reaction rate
การที่สารจะทําปฏิกิริยากัน โมเลกุลของสารตั้งต้นจะต้องชนกัน แล้วเกิดเป็น activated complex ที่มี
ระดับพลังงานสูงถึงระดับ activation energy (Ea) ปฏิกิริยาจึงจะดําเนินต่อไปจนได้สารผลิตภัณฑ์
A + B ⇔ (A + B) * → P
การเพิ่มอุณหภูมิจะทําให้อัตราการเกิดปฏิกิริยาจะสูงขึ้น เนื่องจากทําให้โมเลกุลที่มีระดับพลังงานสูงกว่า Ea
มีจานวนมากขึ้นได้ Arrhenius equation ได้อธิบายความสัมพันธ์ระหว่างอุณหภูมิกับอัตราเร็วของปฏิกิริยาดังนี้
ํ
k = S e-Ea/RT (31)
k = Reaction rate constant
Ea = Activation energy
S = Frequency factor คือโอกาสที่โมเลกุลของสารจะเกิดการชนกันเพื่อเกิดปฏิกิริยา
R = Gas constant = 1.987 cal K-1 mol-1
T = Temperature (K)
รูปที่ 6 การเปลี่ยนแปลงพลังงานของสารขณะเกิดปฏิกิริยาเคมี
จากรูปที่ 6 ความแตกต่างของพลังงานระหว่างสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์ เรียกว่า Heat of reaction (ΔH)
ปฏิกิริยาที่ผลิตภัณฑ์มีพลังงานต่ํากว่าสารตั้งต้น เรียกว่า exothermic reaction ส่วนปฏิกิริยาที่ผลิตภัณฑ์มีพลังงาน
สูงกว่าสารตั้งต้น เรียกว่า endothermic reaction
จาก (31)
− Ea 1
log k = + log S (32)
2.303 R T
เมื่อเขียนกราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่าง log k และ 1/T เรียกว่า Arrhenius plot (รูปที่ 7) จากค่าความ
ชันของกราฟจะสามารถหาค่า Ea และจุดตัดแกน Y จะเท่ากับค่า log S

11. 11
รูปที่ 7 Arrhenius plot ระหว่าง log k และ 1/T
ที่ T1 มีค่า rate constant, k1
− Ea 1
log k 1 = + log S (33)
2.303 R T1
ที่ T2 มีค่า rate constant, k2
− Ea 1
log k 2 = + log S (34)
2.303 R T2
(33) – (34)
k2 − Ea ⎛ 1 1⎞
log = ⎜
⎜T − T ⎟⎟
(35)
k1 2.303 R ⎝ 2 1 ⎠
หรือ
k2 Ea ⎛ T2 − T1 ⎞
log = ⎜
⎜ T T ⎟ ⎟
(36)
k1 2.303 R ⎝ 2 1 ⎠
จากสมการที่ 35 และ 36 ทําให้สามารถหาอัตราการเกิดปฏิกริยาทีอณหภูมิใดๆ เมื่อทราบอัตราการ
ิ ุ่
เกิดปฏิกริยาที่อณหภูมิค่าหนึ่ง
ิ ุ
การประยุกต์ใช้ Arrhenius plot ในทางเภสัชกรรม
การศึกษาความคงตัวของตํารับเพื่อหาวันหมดอายุของตํารับ ยาบางชนิดมีค่าคงที่ของการสลายตัว (k) ที่
อุณหภูมิห้องต่ํา ปฏิกิริยาการสลายตัวจะเกิดขึ้นช้า ทําให้ต้องใช้เวลาในการศึกษานานมาก ในกรณีที่ต้องการความ
เร่งด่วนสามารถเร่งอัตราการเกิดปฏิกิริยาโดยการเพิ่มอุณหภูมิ แล้วหาค่า k ที่อุณหภูมิสูงหลายๆค่า โดยคํานวณจาก
ความชันของกราฟระหว่าง log[A] และ t (รูปที่ 8a) จากนั้นนําค่า k ที่ได้ไปเขียนกราฟระหว่าง log k และ 1/T แล้ว
คํานวณหาค่า Ea จากความชันของกราฟ (รูปที่ 8b) ส่วนจุดตัดแกน y คือ ค่า log S และนําค่า Ea และ log S ที่ได้ไป
คํานวณหาค่า k ของปฏิกิริยาที่อุณหภูมิห้องได้จากสมการที่ 32 โดยที่ค่า k ที่อุณหภูมิห้องสามารถนําไปคํานวณเพื่อ
ทํานายค่า shelf life ของตํารับได้ เรียกว่า Accelerated stability analysis

12. 12
รูปที่ 8 การทํา acceleration testing เพื่อให้ได้ค่า Ea
ตัวอย่าง ยามีการสลายตัวแบบ first order reaction มีค่า k ที่อุณหภูมิ 25 °C ที่คํานวณจาก Arrhenius
equation เป็น 2.09 x 10-5 hr-1 ถ้าความเข้มข้นเริ่มต้นของยาเป็น 100 unit/ml และถ้ายามีความเข้มข้นน้อยกว่า
90 unit/ml จะต้องเก็บออกจากตลาด จงคํานวณหา expiration date ของยานี้
2.303 [A]0
t = log
k [A]t
2.303 100
= log
2.09 × 10 −5 90
= 122434 hr
ผลของตัวทําละลายต่อปฏิกิริยา
ปฏิกิริยาของสาร non-electrolyte
จะเกี่ยวข้องกับความมีขั้ว (polarity) ของตัวทําละลายและตัวถูกละลาย ตัวทําละลายที่มีความเป็นขั้วสูงจะ
เร่งปฏิกิริยาที่สารผลิตภัณฑ์มีความเป็นขั้วมากกว่าสารตั้งต้น และในทางกลับกันตัวทําละลายที่มีความเป็นขั้วต่ําจะเร่ง
ปฏิกิริยาที่สารผลิตภัณฑ์มีความเป็นขั้วน้อยกว่าสารตั้งต้น
ปฏิกิริยาของสาร electrolyte
ปฏิกิริยาของสาร electrolyte ตัวทําละลายจะมีผลต่อปฏิกิริยาเนื่องจากอิทธิพลของ ionic strange และ
dielectric constant
อิทธิพลของ ionic strange
A ZA + B ZB → product
log k = log k 0 + 1.02 Z A Z B μ (37)
k0 = rate constant ที่ infinite dilution (μ = 0)
ZA, ZB = ประจุของสารตั้งต้น A และ B
μ = ionic strange
จาก (37) ในกรณีที่ ZAZB มีค่าเป็นบวก เมื่อ μ มีค่าเพิ่มขึ้น จะทําให้ k เพิ่มขึ้น นั่นคือ เมื่อตัวทําละลายมีค่า
μ เพิ่มขึ้นจะทําให้ปฏิกิริยาเกิดได้เร็วขึ้น ส่วนกรณีที่ ZAZB มีค่าเป็นลบ จะให้ผลตรงกันข้าม
ในกรณีที่ ZAZB = 0 (สารตั้งต้นตัวใดตัวหนึ่งเป็น natural molecule) ทําให้ k = k0 นั่นคือปฏิกิริยาจะไม่
ขึ้นกับค่า μ

13. 13
อิทธิพลของ dielectric constant
NZ A Z B 1
ln k = ln k ∈ → α − (38)
RTr * ∈
k∈→α เป็น rate constant ใน medium ที่ infinite dielectric constant
N = Avagadro’s number
ZA, ZB = ประจุของสารตั้งต้นทั้ง 2 ชนิด
r* = ระยะห่างระหว่างไอออนในสภาวะ activated complex
∈ = dielectric constant ของตัวทําละลาย
จากสมการ ถ้าเป็นปฏิกิริยาของไอออนที่มีประจุต่างชนิดกัน การเพิ่ม ∈ จะทําให้ k ลดลง และถ้าเป็น
ปฏิกิริยาของไอออนที่มีประจุชนิดเดียวกัน การเพิ่ม ∈ จะทําให้ k เพิ่มขึ้น
ผลของ pH ต่อปฏิกิริยา
อัตราเร็วของปฏิกิริยา hydrolysis ที่มี H+ หรือ OH- เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา (catalyst) จะขึ้นกับค่า pH ของ
ระบบ โดย H+ จะเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในสภาวะที่เป็นกรด ส่วน OH- จะเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในสภาวะด่าง ในสภาวะที่
เป็นกลางปฏิกิริยาอาจจะถูกเร่งด้วย ion ทั้งสองชนิด หรืออาจจะไม่ขึ้นค่า pH เลยก็ได้
A ⎯k obs → B
⎯ (obs. = Observe)
d[B]
= k obs [A]
dt
โดยที่ k obs = k 0 + k H + [H + ] + k OH − [OH − ] = Observed rate constant
+
k H+ = Rate constant ในปฏิกิริยาที่มี H ion เป็น catalyst
k OH − = Rate constant ในปฏิกิริยาที่มี OH- ion เป็น catalyst
d[B]
= (k 0 + k H + [H + ] + k OH − [OH − ]) [A] (39)
dt
จากสมการ (39)
ที่สภาวะกรด; k H + [H + ] >> k 0 , k OH − [OH − ]
d[B]
เพราะฉะนั้น = k H + [H + ][A] (40)
dt
เรียกปฏิกิริยานี้ว่า Specific acid catalysis
โดยที่ k obs = k H [H + ]
+ (41)
ใส่ log ในสมการ (41) จะได้
log k obs = log k H + + log [H + ] (42)
หรือ log k obs = − pH + log k H + (43)
ดังนั้นกราฟระหว่าง log kobs กับ pH จะเป็นเส้นตรงและมีความชันเท่ากับ –1

14. 14
ที่สภาวะด่าง; k OH − [OH − ] >> k 0 , k H + [H + ]
d[B]
เพราะฉะนั้น = k OH − [OH − ][A] (44)
dt
เรียกปฏิกิริยานี้ว่า Specific base catalysis
โดยที่ k obs = k OH [OH − ]
− (45)
Kw
k obs = k OH − (46)
[H + ]
เมื่อใส่ log ลงในสมการ (46) จะได้
log k obs = log k OH − K w + log [H + ] (47)
หรือ log k obs = pH + log k OH K w − (48)
ดังนั้นกราฟระหว่าง log kobs กับ pH จะเป็นเส้นตรงและมีความชันเท่ากับ +1
ในกรณีของปฏิกิริยาที่ H+ และ OH- ไม่มีผลในการเร่งปฏิกิริยา จะเป็นปฏิกิริยาที่อัตราเร็วไม่ขึ้นกับค่า pH
ในการศึกษาผลของ pH ที่มีต่อปฏิกิริยา จะเป็นการวัดอัตราเร็วของปฏิกิริยาที่ค่า pH ต่างๆ แล้วเขียนกราฟ
แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง log kobs กับค่า pH กราฟนี้มีชื่อเรียกเฉพาะว่า pH-rate profile

15. 15
ผลของแสงต่อปฏิกิริยา
แสงจะกระตุ้นให้โมเลกุลของสารเกิดปฏิกิริยาขึ้น โดยแสงในช่วงความยาวคลื่นที่เหมาะสมและมีพลังงาน
เพียงพอจะถูกดูดซับแล้วทําให้โมเลกุลของสารอยู่ในภาวะ Activated state
ความคงตัวของเภสัชภัณฑ์
ความคงตัว (Stability) หมายถึง ความสามารถที่เภสัชภัณฑ์จะสามารถรักษาสภาพทั้งคุณสมบัติทางเคมี ทาง
กายภาพ และทางชีวภาพให้ อยู่ในเกณฑ์ที่กํ าหนด ตลอดระยะเวลาการเก็บรักษาและการใช้ เมื่อ เก็บในสภาวะ
แวดล้อมและภาชนะที่ระบุ
ชนิดของความคงตัว
1. ความคงตัวทางเคมี (Chemical stability) ตัวยาสําคัญที่มีอยูในยาเตรียมจะต้องมีคุณสมบัตทางเคมี และ
่ ิ
มีความแรงตามที่ระบุไว้
2. ความคงตัวทางกายภาพ (Physical stability) ลักษณะทางกายภาพของยาเตรียมไม่เปลี่ยนแปลงเมื่อตั้ง
ทิ้งไว้เป็นระยะเวลานาน ได้แก่ ลักษณะภายนอก ความน่ารับประทาน ความสามารถในการละลาย ความสามารถใน
การแขวนตะกอน ฯลฯ
3. ความคงตัวทางจุลชีววิทยา (Microbiological stability) ยาเตรียมจะต้องปราศจากเชื้อ หรือสามารถ
ต้านทานการเจริญของเชือได้
้
4. ความคงตัวของประสิทธิภาพการรักษา (Therapeutic stability) ความสามารถทางการรักษายังคงสภาพ
ไม่เปลี่ยนแปลง
5. ความคงตัวทางพิษวิทยา (Toxicological stability) ไม่มีความเป็นพิษเกิดขึน
้
Shelf-life
ช่วงเวลาที่ยาสูญเสียความแรงของตัวยาสําคัญไป 10% ของ labeled amount หรือเหลือตัวยาสําคัญน้อย
กว่า 90% นับตั้งแต่เริ่มผลิตยา โดยที่ยงคงคุณลักษณะต่างๆไว้อย่างครบถ้วน เมื่อเก็บเภสัชภัณฑ์นั้นไว้บนชั้นในภาชนะ
ั
บรรจุด้งเดิม ภายใต้สภาวะแวดล้อมปรกติ
ั
ยาเตรี ย มที่ อ ยู่ ใ นรู ป แบบของแข็ ง เช่ น ยาเม็ ด หรื อ แคปซู ล อาจมี shelf-life ได้ ถึ ง 5 ปี ส่ ว นยาที่ เ ป็ น
สารละลายหรือยาน้ําแขวนตะกอนมักจะมี shelf-life ที่สั้นกว่า
Expiration date
ระยะเวลาซึ่งผลิตภัณฑ์ยังมีความคงตัวอยู่ได้เมื่อเก็บรักษาไว้ภายใต้สภาวะที่กําหนด หากเลยช่วงเวลานี้
คุณภาพอาจไม่เข้ามาตรฐาน จะต้องมีการระบุ Exp. date ไว้บนภาชนะบรรจุและด้านนอกของกล่องบรรจุ ถ้าระบุ

16. 16
Exp. date เป็นเดือนให้ถอเอาวันสุดท้ายของเดือนนั้น ถ้าเป็น reconstitute product ต้องระบุ Exp. date ของทั้งผง
ื
แห้งและยาเตรียมที่ผสมน้ําแล้ว
ปัจจัยที่มีผลต่อความคงตัว
1. ตัวยาสําคัญและส่วนประกอบอื่นๆ
2. สภาวะแวดล้อม เช่น อุณหภูมิ แสง รังสี อากาศ ความชื้น
3. ภาชนะบรรจุ
4. การปนเปือน้
5. ปัจจัยอื่นๆ เช่น ขนาดอนุภาค ตัวทําละลาย ความเป็นกรด-ด่าง
สภาวะแวดล้อมในการเก็บรักษายา
1. Freezer : คงทีระหว่าง -20 - (-10)°C
่
2. Cold : ไม่เกิน 8°C
3. Refrigerator : คงที่ระหว่าง 2-8°C
4. Cool : 8-15 °C
5. Room temperature : อุณหภูมิห้องทัวไป่
6. Controlled room temperature : คงทีระหว่าง 28-32°C (สําหรับประเทศไทย)
่
7. Warm : 30-40 °C
8. Excessive heat : เกิน 40 °C
การสลายตัวของยา
การสลายตัวของตัวยาสําคัญในตํารับ แบ่งได้เป็น 3 ประเภท คือ
1. Chemical degradation
2. Physical degradation
3. Microbiological degradation
การสลายตัวของยาอาจเกิดมากกว่า 1 รูปแบบพร้อมๆกัน หรือการเปลี่ยนแปลงแบบหนึ่งอาจจะทําให้เกิด
การเปลี่ยนแปลงอื่นๆตามมา เช่น การที่มีเชื้อเจริญในตํารับ หรือเกิดปฏิกิริยาระหว่างส่วนประกอบในตํารับ ทําให้
ลักษณะของตํารับเปลี่ยนแปลง เช่น สีเปลี่ยน เกิดตะกอน มีกลิ่นไม่พึงประสงค์ ฯลฯ
Chemical degradation
Hydrolysis
เป็นปฏิกิริยาระหว่างตัวยากับน้ํา โดยมี H+ หรือ OH- เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ยาที่สามารถเกิดการสลายตัวด้วย
ปฏิกิริยานี้ได้แก่สารที่มี Carbonyl group ที่ไม่คงตัวอยู่ในโมเลกุล เช่น ester, lactone, lactam เป็นต้น
Oxidation
เป็นปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับ O2 ยาที่สามารถสลายตัวด้วยปฏิกิริยานี้ได้แก่ สารประเภท phenol, catecol,
ether, thiol, thioether, carboxylic acid, nitrile, aldehyde
Photolysis
เป็นปฏิกิริยาการเสื่อมสลายโดยแสง เช่น การสลายตัวของยา sodium nitroprusside นอกจากนี้การ
สลายตัวแบบ photolysis อาจจะเกี่ยวข้องกับ oxidation เนื่องจากปฏิกิริยา oxidation บางชนิดเกิดได้จากการ
กระตุ้นของแสง

17. 17
Dehydration
เป็นการสลายตัวโดยการสูญเสียน้ําออกจากโครงสร้างของยา เช่น การสลายตัวของ Tetracycline การ
สลายตัวประเภทนี้อาจทําให้เกิดสารใหม่ หรือเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของยา ซึ่งอาจเป็น anhydrous form
ทําให้คณสมบัติบางอย่างเปลี่ยนไป เช่น การละลาย
ุ
Racemization
เป็นการเปลี่ยนแปลง Optical activity ของยา อาจทําให้ความสามารถในการออกฤทธิ์ลดลง เช่น
ephedrine, pilocarpine, tetracycline
การสลายตัวทางเคมีด้วยวิธีอื่นๆ
เช่น Hydration เป็นการดูดซับน้ําหรือความชื้นจากบรรยากาศเข้าสู่โมเลกุลของยา
Decarboxylation เป็นการสูญเสีย CO2 ออกจากโมเลกุลของยา
Isomerization เป็นการเปลี่ยนแปลง isomer ของสาร
Physical degradation
เป็นการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพ ไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของยาที่สังเกตได้ชัด
Polymorphism
Polymorph คือ crystal form หลายๆชนิดของสารชนิดเดียวกัน แต่ละชนิดจะมีคุณสมบัติบางอย่างต่างกัน
การเปลี่ยนแปลง polymorph ของตัวยาจะทําให้คุณสมบัติของยาเปลี่ยนแปลง เช่น การละลาย
Vaporization
ยาที่มีความดันไอสูง เช่น Nitroglycerine สามารถระเหยผ่านภาชนะบรรจุออกไปได้ แก้ปัญหาได้โดยการลด
ความดันไอของสารลง เช่น การกระจาย (disperse) ตัวยาในสารโมเลกุลใหญ่ เช่น polyethylene glycol,
polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose จะทําให้สูญเสียยาจากการระเหยน้อยลง
Aging
เป็นการเปลี่ยนแปลงการแตกตัว (disintegration) และการละลาย (dissolution) ของยา เกี่ยวข้องกับ
คุณสมบัตทางเคมีและกายภาพของตัวยาและสารอื่นในตํารับ เช่น การเก็บ aminophylline suppository ไว้ที่ 22°C
ิ
ไว้นานกว่า 24 สัปดาห์ จะทําให้ยาใช้เวลาในการหลอมเหลวนานขึ้น
Adsorption
เป็นการเกิด interaction ระหว่างตัวยากับพลาสติก เช่น การดูดซับของ nitroglycerine โดยถุง polyvinyl
chloride (PVC)
Physical instability in heterogeneous system
ความไม่คงตัวของรูปแบบยาเตรียม suspensions หรือ emulsions เช่น เมื่อ suspensions ไม่คงตัว
ตะกอนยาจะจับตัวเป็นก้อนแข็ง (caking) หรือเมื่อ emulsions ไม่คงตัวจะเกิดการแยกชั้นของน้ํามันกับน้ํา
Microbiological degradation
เมื่อมีเชื้อแบคทีเรีย รา หรือยีสต์เจริญขึ้นในตํารับ เชื้อเหล่านี้จะผลิตเอนไซม์ซึ่งจะไปเร่งให้เกิดปฏิกิริยา
Hydrolysis, oxidation หรือ reduction ได้
การป้องกันการสลายตัวของยาจากปฏิกิริยาเคมี
ปฏิกิริยา Hydrolysis
1. กํ า จั ด น้ํ า ออก เช่ น การเตรี ย มในรู ป ผงแห้ ง ทํ า เป็ น ยาเม็ ด หรื อ แคปซู ล แล้ ว เคลื อ บด้ ว ยสารป้ อ งกั น
ความชื้น

18. 18
2. ควบคุม pH ของตํารับโดยพิจารณาจาก pH-rate profile แล้วปรับ pH ของตําหรับที่ทําให้ค่า k ต่ํา
ที่สด
ุ
3. ทําให้เกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับสารอื่น (complexation) ซึ่งจะไปขัดขวางมิให้โมเลกุลของน้ําเข้ามา
ทําปฏิกิริยากับโมเลกุลของยา เช่น benzocain-caffeine
4. การลดค่าการละลายของยาทําให้ความเข้มข้นของยาที่อยู่ในรูปสารละลายลดลง อาจทําได้โดยการใช้
เกลือของยาที่ละลายน้ําได้น้อย หรือปรับ pH ให้มีการละลายลดลง
5. การใช้ non-aqueous solvent แทน เช่น ทําเป็น oil suspensions
6. การลดอุณหภูมิโดยการเก็บยาไว้ที่อุณหภูมิต่ํา เช่น ในตู้เย็น แต่ไม่ควรแช่แข็ง
ปฏิกิริยา Oxidation
1. ลดปริมาณออกซิเจนในระบบหรือป้องกันออกซิเจน เช่น เตรียมในสภาวะสุญญากาศ หรือในอากาศที่
เป็นกาซเฉื่อย (N2, CO2) และปิดฝาภาชนะในสนิท
2. เติมสารที่เป็น antioxidant
3. ป้องกันแสงโดยการบรรจุในภาชนะกันแสง
บทบาทของเภสัชกรทีจะช่วยใช้เภสัชภัณฑ์มีความคงตัวตามมาตรฐาน
่
1. หมุนเวียน stock และสังเกต expiration date อยู่เสมอ
2. เก็บรักษาเภสัชภัณฑ์ภายใต้สภาวะแวดล้อมที่แนะนํา
3. สังเกตสิงต่างๆที่บ่งบอกถึงความไม่คงตัวของเภสัชภัณฑ์
่
4. รู้จักจัดการกับเภสัชภัณฑ์ที่มีการบรรจุใหม่
5. รู้จักการจัดจ่ายยาในภาชนะบรรจุทเี่ หมาะสม
6. ให้คําแนะนําและให้ความรู้แก่ผใช้ยาเกี่ยวกับการเก็บรักษาและการใช้ยา
ู้