Comentarios sobre el meta-análisis de Pediatrics sobre la ligadura quirúrgica del ductus y la asociación con morbimortalidad: ¿hallazgo causal o sesgos de partida?

1. Department of Newborn and Developmental Pediatrics, Sunnybrook Health Sciences Center,
Toronto, Canada;
Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children, Toronto, Canada;
Department of Physiology and fInstitute of Health Policy, Management and Evaluation, University
of Toronto, Toronto, Canada;
Physiology and Experimental Medicine Program, Hospital for Sick Children Research Institute,
Toronto, Canada; and
Department of Pediatrics, Mt Sinai Hospital, Toronto, Canada

2. Las controversias
En recién nacidos prematuros,
-¿cuándo hay que tratar un ductus?
-¿cuándo hay que operar un ductus?
-¿qué perjuicio tiene un ductus?
-¿qué beneficio tiene cerrar un ductus?

3. Por qué el ductus
50% de menores de 32 semanas de gestación
1.Hipoperfusión sistémica
2.Sobrecirculación pulmonar
Precede a morbimortalidad: ICC, HIV, NEC,
dependencia de VMC, DBP
Manejo conservador, médico o quirúrgico

5. OBJETIVO
Revisión sistemática y meta-análisis del impacto
del cierre quirúrgico del ductus de prematuros
de 32 semanas de gestación o menos en
-la mortalidad,
-complicaciones neonatales graves y
-neurodesarrollo.

6. TIPOS DE ESTUDIOS INCLUIDOS
Ensayos clínicos aleatorizados
Estudios de cohortes o casos controles
Excluyeron:
-estudios transversales,, series de casos o casos
aislados, estudios cualitativos, estudios de
revisión
--Sin información sobre variables resultado

7. PACIENTES ESTUDIADOS
<32 sem EG (o con>32 sem si >80% tenían
<32sem)
Diagnóstico clínico y/o ecocardiográfico de DAP
– NO SE ESPECIFICAN CRITERIOS DE DAP h.s.

8. EXPOSICIÓN Y COMPARACIÓN
Siempre estudios con dos grupos de
comparación, donde uno de ellos ha recibido
tratamiento quirúrgico
-tras tratamiento médico y/o conservador
-sin tratamiento médico previo
La comparación se hace frente a ausencia de
tratamiento farmacológico (manejo
conservador) o tratamiento médico exclusivo.

9. Condiciones de cierre quirúrgico
• Antes de una EG corregida de 40 sem
• En la incubadora o en quirófano
• No asociado a otra intervención

10. Variables resultado
1. Muerte antes del alta
2. Enfermedad pulmonar crónica/DBP
3. ROP grave (estadio 3 ó superior)
4. Neurodesarrollo alterado en la infancia temprana (18-24
meses):al menos uno
1. Alteraciones cognitivas o del lenguaje (escalas de Bailey)
2. Parálisis cerebral
3. Alteraciones auditivas
4. Alteraciones visuales
5. Variable combinada mortalidad-neurodesarrollo
6. Alteraciones cognitivas
7. Parálisis cerebral

11. Evaluación del riesgo de sesgo
1. ¿El estudio hace una pregunta de
investigación adecuada?
¿Para qué se va a emplear la respuesta del estudio?
relación con la aplicabilidad o generalizabilidad
(VALIDEZ EXTERNA)
2. ¿El estudio contesta la pregunta de
investigación correctamente?
Ausencia de sesgos (VALIDEZ INTERNA)

12. Cochrane Handbook Risk of Bias
assessment tool
Escalas o check-lists desaconsejadas
EVALUACIÓN BASADA EN DOMINIOS
-Selección de pacientes
-Comparabilidad de los pacientes
-Resultados de los pacientes

13. Selección de pacientes
¿La cohorte expuesta al factor de riesgo es
representativa?
¿Cómo se ha seleccionado la cohorte no expuesta?
¿La exposición al factor de riesgo está verificada?
¿Se ha demostrado que la variable resultado no está
presente desde el inicio / antes de la exposición al factor
de riesgo?

14. Comparabilidad
¿El estudio está diseñado para comparar los
grupos con el factor de riesgo o sin el factor de
riesgo?
¿El método de comparación analiza el sesgo de
confusión por indicación?

15. Variables resultado
¿Se evalúa la variable resultado?
¿El seguimiento es suficiente y adecuado, hasta
el alta y más allá del alta?

16. Problemas de entrada
El cierre quirúrgico del ductus es un tratamiento
de rescate.
1.Para ser operado de ductus, es más fácil que
un paciente tenga mayor edad posnatal.
2.Los pacientes que terminan operados tienen
más fácilmente comorbilidades previas.

18. Resumen
40 estudios: 1 ECA, 39 cohortes.
32 345 prematuros
28/39: análisis sin ajuste de confusores
11/39: análisis multivariante
Evaluación de sesgos

21. Heterogeneidad
1. Diferencias relativas a las características de los pacientes
incluidos, metodología de estudio, tiempo de
seguimiento, dosis empleadas, localización geográfica.
2. Variabilidad estadística
• Prueba Q de Cochran (poco potente)
• Índice I2
: proporción de la variación total que es atribuible
a la heterogeneidad. Puede comparar distintos meta-
análisis.
• 25%: baja.
• 50%: moderada
• 75% alta

22. Mortalidad antes del alta
5 estudios, 7 159 pacientes.
aOR 0.54; 95% CI: 0.38–0.77; I2
= 39%
(inv: 1.85; 2,63),

23. Médico+quirúrgico vs médico

24. Sólo quirúrgico vs sólo médico

25. Sólo quirúrgico vs conservador

26. Neurodesarrollo precoz
3 estudios. 3250 participantes
aOR: 1.54; 95% CI: 1.01–2.33; I2
= 48%

27. Médico+quirúrgico vs. sólo médico

28. Mortalidad+neurodesarrollo
4 estudios. 1122 pacientes.
aOR: 0.95; 95% CI: 0.58–1.57; I2
= 71%
Heterogeneidad estadística debida sobre todo a un
estudio, que fue además el que encontró un efecto
protector del ductus y el único que ajustó el sesgo
de confusión por indicación.

29. Otros resultados
Cierre quirúrgico asociado con
-Mayor frecuencia de DBP
-Mayor frecuencia de ROP grave
-Mayor frecuencia de deterioro cognitivo
-Sin diferencia en desarrollo de parálisis cerebral

30. Discusión
El cierre quirúrgico del ductus se asocia con
menor mortalidad pero con mayores
alteraciones del neurodesarrollo
1.Interpretación causal
2.Sesgo de confusión por indicación
3.Sesgo de supervivencia

31. Interpretación causal
La mortalidad quirúrgica precoz es baja.
La morbilidad comprende:
•sangrado,
•neumotórax,
•paresia del recurrente (5-50%)

32. CRITERIOS DE HILL
• Fuerza de la asociación estadística.
• Consistencia de la asociación.
• Especificidad.
• Relación temporal previa con el efecto.
• Gradiente biológico, si la asociación lo señala.
• Plausibilidad.
• Coherencia (ausencia de conflicto con los datos
previos).
• Demostración experimental
• Analogía.

34. Interpretación causal
1. Relación con los efectos anestésicos
1. Uso de halotano y peor neurodesarrollo
2. Relación con el compromiso hemodinámico
posterior
– Hipoperfusión cerebral
– Daño neuronal

36. En el meta-análisis….
Sólo un estudio relaciona parálisis recurrente
con peor neurodesarrollo
Jawa G, Husein M, Macrae D, Coughlin K, Seabrook J, da Silva O. Short
and long term outcomes following PDA ligation in VLBW infants. Paediatr
Child Health. 2013; 18(6)(suppl A):49A
Cohorte retrospectiva 2005-2010. RN muy prematuros con
ductus hemodinámicamente significativo (clínica y eco):
tratamiento conservador vs médico vs quirúrgico.
-Indicación del tratamiento NO DESCRITA
-Seguimiento a 2 años: DBP; ROP, muerte, parálisis cerebral

37. En el meta-análisis….
Ningún estudio relaciona inestabilidad
hemodinámica tras ligadura del ductus y peor
neurodesarrollo
En los pacientes de menor edad gestacional y peso menor a 1kg
en la cirugía, parece existir mayor riesgo de inestabilidad (menor
adaptabilidad del miocardio a condiciones alteradas de carga)
PERO
No se ha demostraddo clara asociación entre el momento de
cierre quirúrgico de ductus y el riesgo de neurodesarrollo
alterado.

38. ¿Cómo discriminar el sesgo?
En un estudio observacional, hay una exposición
al sesgo cuando la ASIGNACIÓN DEL
TRATAMIENTO depende de factores pronósticos
basales
-Edad gestacional
-Peso
-Variables perinatales y posnatales

39. En el caso del cierre quirúrgico del
ductus…
Los pacientes son de menor peso y menor edad
gestacional que los que han recibido otros
tratamientos
¿Soluciones?
•Apareamiento
•Análisis multivariante

40. Sesgo de confusión por indicación
Los pacientes con mayor gravedad de la
enfermedad, que son los que tienen mayor
probabilidad del evento adverso
(neurodesarrollo), reciben con más
probabilidad un tratamiento
-Hemorragia intraventricular
-Duración o intensidad de la VM

41. Hemorragia intraventricular
Asociado tanto con peor neurodesarrollo como
con el cierre quirúrgico del ductus
La HIV ocurre (90%) en la primera semana de
vida y PRECEDE al cierre quirúrgico del ductus
en la mayoría de los ductus
No hay una secuencia causal conocida o hipotetizada que
sitúe al cierre quirúrgico del ductus entre la HIV y el peor
neurodesarrollo.

42. Otros factores
• Duración prolongada de VM
• Hipotensión severa
• Sepsis posnatal
• NEC
Pueden ocurrir antes, durante o después del cierre
quirúrgico (son variables confusoras o variables
pronóstico según pacientes)DEBE INCLUIRSE
INFORMACIÓN EN LOS AJUSTES SOBRE LA RELACIÓN
TEMPORAL ENTRE EL CIERRE QUIRÚRGICO Y EL
FACTOR

43. Sesgo de supervivencia
Los algoritmos de tratamiento de los estudios
indican el cierre quirúrgico ante fracaso o
contraindicación del tratamiento médico.
El cierre muchas veces se indica MÁS TARDE que el
tratamiento médico:
los neonatos operados tienen más probabilidad de
haber previamente sobrevivido el período precoz
de alta mortalidad y ANTES de ser candidatos al
cierre quirúrgico.

44. En el meta-análisis…
La mayoría de los pacientes que recibieron
cierre quirúrgico tenían mayor edad posnatal
que los que recibieron otros tratamientos.
Se debe controlar el momento de tratamiento

45. Además, en el meta-análisis…
El análisis de subgrupos debería revelar
1.Que hay una mejor supervivencia cuando el
cierre quirúrgico del ductus se hace a mayor
edad posnatal que el tratamiento médico
Supervivencia de pacientes tratados con
AINE+cirugía es mejor que sólo tratados con cirugía
o sólo con AINE o solo conservadoramente

46. Además, en el meta-análisis…
El análisis de subgrupos debería revelar
2. Y NO OBSTANTE que la supervivencia de los que
tuvieron cierre quirúrgico es la misma que los que
recibieron tratamiento médico a la misma edad
posnatal.
No hubo diferencias de mortalidad en la primera
semana de vida entre los tratados quirúrgicamente (con
o sin tratamiento médico previo) y los tratados
médicamente.

47. Y no sólo eso…
Si el cierre quirúrgico aumentara la mortalidad, una menor tasa de
cierre quirúrgico, asumiendo el resto de características de los
pacientes, se asociaría con menor mortalidad.
Sin cambios en la mortalidad con menor frecuencia de cierre de
ductus
Clyman RI, et al. Semin Perinatol. 2012;36(2):123–129
Jhaveri N, et al.. J Pediatr. 2010; 157(3):381–387, e1
Aumento de la mortalidad si no hay alternativa quirúrgica.
Brooks JM, et al.. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(3):F235–F239
Aumento de la mortalidad si DAP tras fracaso de tratamiento
médico
Noori et al. Pediatrics. 2009;123(1).

48. Conclusiones
Respecto al tratamiento médico o al
conservador, el cierre quirúrgico del ductus se
asocia con
•Menor mortalidad
•Mayores tasas de DBP, ROP, neurodesarrollo
alterado
•Sin diferencias en variable compuesta
mortalidad-morbilidad neurológica.

49. Precauciones
Meta-análisis de estudios observacionales
-Sin manejo adecuado del sesgo de
supervivencia y de la confusión por indicación
Falta estandarización de los criterios
ecocardiográficos y clínicos que definan un DAP
hemodinámicamente significativo

50. Precauciones
“El clínico debe navegar la literatura que publica
la asociación con morbilidad relevante, aunque
llena de sesgos metodológicos e incertidumbre
clínica en lo referente a la selección de
pacientes y el momento óptimo de cierre
quirúrgico”.