Le tumefazioni latero cervicali da K occulto

LE TUMEFAZIONI
LATERO-CERVICALI
DA CARCINOMA
OCCULTO (CUP)
Franco Ionna
Roma 26 gennaio 2013

DICHIARAZIONE SUL CONFLITTO DI INTERESSI
Il sottoscritto Franco Ionna in qualità di , relatore, ai sensi
dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg.
Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre
2009, per conto di Nord Est Congressi
dichiara
che negli ultimi due anni non ha avuto rapporti anche di
finanziamento con soggetti portatori di interessi
commerciali in campo sanitario:
Franco Ionna

FOCUS
METASTASI LATERO-CERVICALI 5-9%
Alla diagnosi oltre il 60%
è localmente avanzato
( III- IV stadio)

FOCUS
CUP
sede di N
Calabrese L, Jereczek-Fossa BA, Jassem J, Rocca A, Bruschini R, Orecchia R, Chiesa F. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005 Feb;25(1):2-12.
ReviewFunk GF. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2012 Aug 1;138(8):748-52. doi: 10.1001/archoto.2012.1404. J
ohansen J, Petersen H, Godballe C, Loft A, Grau C. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Oct;55(5):500-8. Review.
Corry J, Peters L, Fisher R, Macann A, Jackson M, McClure B, Rischin D. Head Neck. 2008 Jun;30(6):737-42. doi: 10.1002/hed.20769.
Beadle BM, William WN Jr, McLemore MS, Sturgis EM, Williams MD. Head Neck. 2012 Oct 29. doi: 10.1002/hed.23188.

CUPIstotipo
FNAB
Carcinoma squamoso 65-75% cavo orale; orofaringe; ipofaringe
Ca Indifferenziato Rinofaringe
Adenocarcinoma Salivari; tiroide; Polmone;
Stomaco Pancreas; Ovaio
Istotipo Probabile Sede

• Accurato esame clinico
• Panendoscopia
• TC / RMN
• PET (> 24%)
• Biopsie random aree sospette / possibili
sedi
• Tonsillectomia
WORK UP

123 13 basal cell ca trabecular
pattern DQ 60 X

7368 12 query chromophobe
EMA cell block 60 X

LINEE GUIDA Opzioni Terapeutiche

• LINEE GUIDA Opzioni Terapeutiche

LINEE GUIDA
Opzioni Terapeutiche

Ealry Stage (cN1,pN1;pN2a / ECE -)
Radioterapia
Chirurgia
VS

Malattia Avanzata (N2;N3 / N1 ECE +)
Chemioradioterapia ev.
«Planned surgery»…….
Chirurgia + radioterapia
Trattamento combinato
«…there are no standard therapies»

SCCHN
Locally
Advanced
disease
until 1999/2000
Surgery or
Radiotherapy
alone
until 2007/08
Chemoradiation
•CDDP
•Radiotherapy
from 2007/08 to…
Induction
chemotherapy
followed by
Chemoradiotherapy
Current clinical options
….but also
Surgery followed by
Radio or chemoradiotherapy

Questions
Quando la singola modalità è sufficiente ?
Qual è la giusta estensione di una dissezione ovvero
di un campo di irradiazione ?
Qual’ è la reale efficacia della RT sola VS Chirurgia
+ Radioterapia (HPV) ?
Esiste un ruolo strategico per la terapia sistemica ?
Qual’ è il ruolo della IMRT ?
P. Stroian; A. ferlito et al Head & Neck- DOC 10.1002/hed 2011
Calabrese L, Jereczek-Fossa BA, Jassem J, Rocca A, Bruschini R, Orecchia R, Chiesa F.
Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005 Feb;25(1):2-12.

Survival Rate
5 y Overall Survival 48.6%
5 y Survival based on N stage
N1 60.8%
N2 51.1%
N2a 63.3%
N2b 42.5%
N2c 37.5%
N3 26.0%
EC- 81%
EC+ 56.9%
5y survival based on treatment
Surgery +radiotherapy 52.4%
CCRT 46.6%
Zollinger LV, Wiggins RH. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2012 Aug 1;138(8):754-8.
BiFeeley TW, Fly HS, Albright H, Walters R, Burke TW. J Healthc Manag. 2010 Nov-Dec;55(6):399-411;discussion 411-2.
Kothari P, Trinidade A, Hewitt RJ, Singh A, O'Flynn P. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010 Dec 31.

“……Management of Head and Neck cancer has focused
on improving survival while preserving function. Over the
past 20 years, the trends have shifted from surgery to
chemoradiotherapy and presently we are facing various
challenges. It is imperative to re-examine what has
happened and what can be done.”
Nakayama M 2012
Nakayama M, Laccourreye O, Holsinger FC, Okamoto M, Hayakawa K
Functional organ preservation for laryngeal cancer: past, present and future.
Jpn J Clin Oncol. 2012 Mar;42(3):155-60. doi: 10.1093/jjco/hyr190. Epub 2012 Jan 5.

… in 2006 it is no more possible to consider that
localised cancer exists……
The role of the oncological surgery must be integrated in
the new aspect of the biology of tumors……
It is currently only one of the different compounds of the
multimodality treatments for cancer, and its
modalities, as its timing must be reconsidered.
Elias D. Bull Cancer 2006; 93: 775-81

Oncological Surgeons
Shah JP, Singh B.
Keynote comment. Why the lack of progress
for oral cancer?
Lancet Oncology 2006; 7: 356-7

E’ cambiata la sopravvivenza
Nishino H, Cancer 2012
Dulguerov P, Cancer 2008
Cordeiro PG, Semin Surg Oncol 2000
Knegt PP Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007
Ogawa K, Oncol Rep 2001
!?

E la Qualità della vita
Browne JD Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012
Menderes A Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009
Hanasono MM Laryngoscope 2001
Piantanida R Facial Plast Surg 1999
!?

Diagnostic and therapeutic guidelines
Diagnostic and therapeutic guidelines
National Cancer Institute
Naples

Il Dipartimento
• “Si cura meglio dove di fa ricerca”.
• centralità del paziente e del bisogno di salute
• Ricerca “bench to bed”
(offre al paziente il trattamento migliore, più adeguato e più all’avanguardia possibile,
perché frutto dell’applicazione clinica dei prodotti della ricerca di laboratorio.)
Nuovi modelli
organizzativi

Il Dipartimento:Focus
Riferimenti normativi
RIF. NORMATIVI DESCRIZIONE
Decreto Legislativo n. 288
del 16 ottobre 2003
Riordino della disciplina degli istituti di ricovero e cura a carattere
scientifico, a norma dell'articolo 42, comma 1, della legge 16
gennaio 2003, n. 3.
Accordo Stato-Regioni del 1
luglio 2004
Atto di intesa recante: “organizzazione, gestione e funzionamento
degli IRCCS non trasformati in Fondazioni”, di cui all’art. 5 del
D.Lgs. n. 288 del 16 ottobre 2003 e dell’art. 8 comma 6 della Legge
n. 131 del 5 giugno 2003.
Legge Regionale n. 24 del
29 dicembre 2005, art 7
Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale
della Regione Campania – Legge finanziaria 2006.
Decreto del Presidente della
Repubblica n. 42 del 26
febbraio 2007
Regolamento recante disposizioni in materia di direttori scientifici
degli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico.
Decreto del Presidente della
Repubblica n. 213 del 13
febbraio 2001
Regolamento di semplificazione del procedimento per il
finanziamento della ricerca corrente e finalizzata svolta dagli istituti
di ricovero e cura a carattere scientifico, con personalità' giuridica di
diritto pubblico e privato (n. 38, allegato 1, legge n. 59/1997).
Decreto del Ministero della
Salute del 23 settembre
2010
Conferma del carattere scientifico dell'IRCCS Fondazione “Giovanni
Pascale” di Napoli.
D.Lgs. n. 502 del 30
dicembre 1992
Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell'articolo 1
della legge 23 ottobre 1992, n. 421.
Legge regionale n. 32 del
1994
Decreto Legislativo 30-12-1992, n. 502 e successive modifiche ed
integrazioni, riordino del servizio sanitario regionale.
D.Lgs. n. 229 del 19 giugno
1999
Norme per la razionalizzazione del Servizio sanitario nazionale, a
norma dell'articolo 1 della legge 30 novembre 1998, n. 419.
Deliberazione Giunta
Regione Campania n. 255
del 12 marzo 2010
Protocollo d’Intesa tra la Regione Campania e l’IRCCS Istituto
Nazionale per lo studio e la cura dei tumori “Fondazione Pascale”

I Dipartimenti
DIPARTIMENTO STRUTTURE COMPLESSE
Dipartimento Melanoma, Tessuti molli,
Muscolo - Scheletrico e Testa - Collo
- S.C. Chirurgia Oncologica Melanoma
- S.C. Chirugia Oncologica Maxillo - Facciale ed ORL
- S.C. Oncologia Medica
Dipartimento Toraco Polmonare
- S.C. Chirurgica Oncologica Toracica
- S.C. Oncologia Medica Toraco - Polmonare
Dipartimento di Senologia
- S.C. Chirurgia Oncologia Senologica
- S.C. Oncologia Medica Senologica
Dipartimento di Oncologia Addominale
- S.C. Chirurgia Oncologica Addominale ad indirizzo Epato – biliare
- S.C. Chirurgia Oncologica Addominale ad indirizzo Colo – rettale
- S.C. Chirurgia Oncologica Addominale ad indirizzo Gastro – pancreatico
- S.C. Oncologia Medica Addominale
Dipartimento Uro-Ginecologico
- S.C. Chirurgia Oncologica Ginecologica
- S.C. Chirurgia Oncologica Urologica
- S.C. Oncologia Medica Uro - Ginecologica
Dipartimento Ematologico
- S.C. Ematologia Oncologica
- S.C. Medicina Trasfusionale
Dipartimento di Anestesia, Endoscopia e
Cardiologia
- S.C. Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica
- S.C. Cardiologia
- S.C. Endoscopia Diagnostica ed Operativa
Dipartimento di Diagnostica per Immagini,
Terapia radiante e metabolica
- S.C. Medicina Nucleare e Terapia Metabolica
- S.C. Radiodiagnostica – Degenze
- S.C. Radiodiagnostica - day hospital
- S.C. Radiologia Interventistica
- S.C. Radioterapia
Dipartimento di Patologia diagnostica e di
Laboratorio
- S.C. Anatomia, Patologia e Citopatologia
- S.C. Medicina di Laboratorio
DipartimentodellaRicerca
- S.C. Biologia Cellulare e Bioterapie
- S.C. Biologia Molecolare e Oncogenesi Virale
- S.C. Farmacologia Sperimentale
- S.C. Genomica Funzionale
- S.C. Sperimentazioni Cliniche
Dipartimento di Direzione Sanitaria,
Farmacia e Qualità della vita
- S.C. Direzione Medica di presidio
- S.C. Farmacia
Dipartimento Amministrativo
- S.C. Controllo di Gestione e Sistema Informativo
- S.C. Gestione Beni e Servizi
- S.C. Gestione Risorse Economico - Finanziarie
- S.C. Gestione Risorse Umane
- S.C. Ricerca
Dipartimento Tecnico
- S.C. Affari Generali
- S.C. Affari Legali
- S.C. Progettazione e Manutenzione Edile
- S.C. Programmazione e Manutenzione Impianti Tecnici

Il Dipartimento:
(Regolamento Quadro delibera n.79 del 14/02/2008)
• Assicura la produzione di prestazioni e servizi assistenziali centrati sul bisogno
della persona e caratterizzati da elevati livelli di appropriatezza, di efficacia, di
qualità tecnica e di umanizzazione dei servizi;
• Migliora l’efficacia della didattica e promuove il mantenimento e lo sviluppo delle
conoscenze e delle competenze tecniche e professionali che a vario titolo e livello di
responsabilità operano nell’ambito del Dipartimento, attraverso la programmazione, la
formazione, l’aggiornamento e l’attività di ricerca;
• Garantisce la partecipazione dell’insieme dei professionisti al processo decisionale
relativo alle scelte strategiche, organizzative e gestionali, finalizzate al miglioramento
della qualità dei servizi e del rendimento delle risorse disponibili;
• Garantisce, nel rispetto dei principi di efficacia, efficienza ed equità, la gestione
globale del caso clinico e degli aspetti sociosanitari allo stesso correlati attraverso la
definizione e l’applicazione di linee guida, il coordinamento e l’integrazione tra le
diverse fasi assistenziali e i diversi professionisti.(TDM)
Goals
In realtà ….un modello
funzionale

ISTITUTO
TUMORI
NAPOLI
S.C. Chirurgia Maxillo-Facciale e ORL
Direttore F. IONNA
Team Desease Management:
un’Opportunità ! ?
Modena 7 maggio 2012
Chirurghi Franco Ionna
Francesco Longo
Corrado Aversa
Ettore Pavone
Oncologi Medici Francesco Caponigro
Francesco Perri
Radioterapisti Giovanna Guida
Concetta Schiavone
Patologi Franco Fulciniti
Simona Losito
Radiologi Fabio Sandomenico
Orlando Catalano
Medici Nucleari Corradina Caracò
Luigi Aloi
Logopedista Marta Spampinato
Nutrizionista Augusto Iazzetta
Psicologo Francesco De Falco
Riabilitatore Monica Pinto
Data Manager Rossana Casti
Nursing Nunzia Caramiello

QUALI FRONTIERE PER IL
TERZO MILLENIO ?
“The quality of care has become a National
Priority”
IOM 2001
“Crossing the Quality Chasm : A New Healt System
for 21st Century”
AMA 2000
“The complexity and the need of multidisciplinarity in
today’s cancer treatment need a centralization to have
enough volume and competence to give the patients an
optimal treatment”
UEMS-ORL /EHNS /ESTRO/ESMO (2004)
Healthcare services for head and neck cancers. Understanding NICE giudance –
information for the public. Published by the National Institute for Clinical Excellence,
November 2004. www.nice.org.uk
Licitra L, Bossi P, Locati LD. Curr Opin Oncol 2006; 18:253–257
Giralt J, Benavente S, Arguis M. Ann Oncol. 2008 Sep;19 Suppl 7:vii195-9.
Olofsson J. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009 Feb;266(2):159-60

Patient
Organ Preservation
Sparing anatomy
Function Preservation
Sparing Physiology:
Voice
Swallowing
Breathing
Oncological Results
Quality of Life
Anaesthesiologist
GP
Medical Oncologist
Pathologist
Psyconcologist
Radiologist
Radiotherapist
Speech therapist
Treatment planning
Follow -up
Surgical
Oncologist
Naples
Head& Neck Surgery

Changing the role of the surgeon:
from oncological surgeon to surgical oncologist
Natural History
Changes in Epidemiology
New Diagnostic Modalities
New Treatment Possibilities
Rehabilitation

Neoplastic Progression and field cancerization
Almadori, Eur J Cancer 2004; 40: 2383-8

Perez-Ordonez B. et al. J Clin Pathol 2006;59:445-53
Clustering of gene expression is shown on the
left.
Genes are shown on the right besides each row.
The dendogram shows two groups of tumours.
Cluster 1 (left) shows patients with lymph node
metastasis
Cluster 2 (right) contains patients with early
disease stage and no lymph node metastases.
Gene Profiling of Head & Neck SCC
Unsupervised hierarchical cluster analysis of gene expression
of 20 oral squamous cell carcinomas on the basis of 1482 genes.
Red represents overexpression,
green represents underexpression,
black represents no change in gene
expression in comparison with a baseline
sample (universal RNA, control).

LA STADIAZIONE MOLECOLARE
Masuelli L, Budillon A, Bei R, Ionna F.
Caveolin-1 overexpression is associated with simultaneous abnormal expression of the E-cadherin/α-β catenins complex and multiple ErbB
receptors and with lymph nodes metastasis in head and neck squamous cell carcinomas.
J Cell Physiol. 2012 Dec 29. doi: 10.1002/jcp.24034. I.F. 3.986
Bei R, Ionna F
The ribosomal P0 protein induces a spontaneous immune response in patients with head and neck advanced stage carcinoma that is not
dependent on its overexpression in carcinomas
Int J Oncol. 2007 Dec;31(6):1301-8.
Carinci F, Ionna F, Pastore A
Molecular classification of nodal metastasis in primary larynx squamous cell carcinoma.
Transl Res. 2007 Oct;150(4):233-45. Epub 2007 May 23.
Carinci F, Chiesa F, Ionna F, Pastore A,
Potential markers of tongue tumor progression selected by cDNA microarray.
Int J Immunopathol Pharmacol. 2005 Jul-Sep;18(3):513-24.
Bei R, Ionna F, Budillon A
Frequent overexpression of multiple ErbB receptors by head and neck squamous cell carcinoma contrasts with rare antibody immunity in
patients.
J Pathol. 2004 Nov;204(3):317-25.

meccanismi apoptotici
Fattori Angiogenetici
IL-2, EGFr
Linfonodo Sentinella

Factors other than those conventionally known may
contribute to the development of head and neck cancer:
• Exposure to carcinogens
• Inherited or acquired genetic susceptibility
• Viruses
• ???
Anderson CE et al. J Clin Pathol 2007; 60: 439-41
Fakhry C, Gillison ML. JCO 2006; 24: 2606-11
Licitra L, et al. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 14:95-9
Day T, et al. Curr Oncol Rep 2005; 7: 145-53
Sturgis EM, et al. Semin Oncol 2004; 31: 726-33
Brenna P, Boffetta P. IARC Sci Publ 2004; 157: 393-414
Estilo CL, et al. 2003 Clin Cancer Res 2003; 9: 2300-6
Head & Neck SCC
Changes in Epidemiology

Head & Neck SCC – New Diseases
HPV and oral and Oropharyngeal Cancer
D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, Westra WH, Gillison ML Case. Control
Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer. NEJM 2008; 356: 1944 – 56
Methods
Hospital-based, case-control study of 100 patients with newly diagnosed
oropharyngeal cancer and 200 control patients without cancer to evaluate
associations between HPV infection and oropharyngeal cancer
Conclusions
Oral HPV infection is strongly associated with oropharyngeal cancer
among subjects with or without the established risk factors of
tobacco and alcohol use

Fakhry C, Westra WH, Li S, Cmelak A, Ridge JA, Pinto H, Forastiere A, Gillison ML.
Improved survival of patients with Human Papillomavirus-Positive Head and Neck
Squamous Cell Carcinoma in a Prospective Clinical Trial. JNCI 2008; 100: 261-9
Methods
The Authors evaluated the association of tumor HPV status with
therapeutic response and survival among 96 patients with stage III or
IV HNSCC of oropharynx or larynx who partecipated in a phase II trial
(two cycles of induction chemotherapy CDDPand paclitaxel followed
by concomitant weekly paclixatel and standard fractionation radiation
therapy.
Conclusions
For patients with HNSCC of the oropharynx, tumor HPV status is
strongly associated with therapeutic response and survival

Entità distinta con caratteristiche CLINICHE, ISTOLOGICHE, MOLECOLARI,
PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE diverse da HNSC
• Non alcool e tabacco
• Localizzazione sottomucosa
• Cell. basali o epitelio reticolare delle cripte
(facilmente suscettibili di infezione HPV)
• Precoce metastatizzazione linfatica
• Piccole dimensioni
• Difficile localizzazione con Imaging
Cancer of unknown primary originating from oropharyngeal carcinomas are strongly correlated toHPV positivity.
Zengel P, Assmann G, Mollenhauer M, Jung A, Sotlar K, Kirchner T, Ihrler S. Virchows Arch. 2012 Sep;461(3):283-90.
p16 Expression in cutaneous squamous carcinomas with neck metastases: A potential pitfall in identifying unknown primaries of the head and neck.
Beadle BM, William WN Jr, McLemore MS, Sturgis EM, Williams MD. Head Neck. 2012 Oct 29. doi: 10.1002/hed.23188•
PD-1-Expressing Tumor-Infiltrating T Cells Are a Favorable Prognostic Biomarker in HPV-Associated Head and Neck Cancer.
Badoual C, Hans S, Merillon N, Van Ryswick C, Ravel P, Benhamouda N, Levionnois E, Nizard M, Si-Mohamed A, Besnier N, Gey A, Rotem-Yehudar R, Pere
H, Tran T, Guerin CL, Chauvat A, Dransart E, Alanio C, Albert S, Barry B, Sandoval F, Quintin-Colonna F, Bruneval P, Fridman WH, Lemoine FM, Oudard
S, Johannes L, Olive D, Brasnu D, Tartour E. Cancer Res. 2013 Jan 1;73(1):128-138. Epub 2012 Nov 7.

Evaluation of prognostic factors
CCND1
CDK 4/6
CCND1
CCND1
CCND1
E2F
pRBP
DNA poym
Cyclin E
Cyclin A
Thymidine K
p16
-
G1/SCHECK POINT

E2F
pRB
CCND1
CCND1
CCND1
p16+
p16
p16
-E7
CCND1
p16
Changes inducted by HPV infection
Up-regulation of p16
not over-expressed CyclinD1

low CCND1
high p16
high CCND1
low p16
GOOD PROGNOSIS
Chemo and Radiosensitivity
POOR PROGNOSIS
Chemo and Radioresistance

P53
Ki-67
P53 accumulates when DNA
damage
occurrs during G1/S phase and is
able
to arrest cell cycle and to induce
DNA repair
It is a Care
Taker
Gene
It is an antigen
strongly associated
to cell replication

low P53 (not mutated)
high Ki-67
high P53 (mutated)
low Ki-67
Radio sensitivity Radio resistance
Regardless of risk factors

EGFR
EGFR is a receptor linking
EGF and other growth factors
Interaction beetwen ligand
and receptor allows to cell
proliferation, apoptosis
inihbition and angiogenesis
High EGFR (IHC) levels correlate
with poor prognosis in SCCHN
EGFR is the main responsible of
cell repopulation after
radiotherapy

high EGFR (IHC)
GOOD PROGNOSIS
Radio sensitivity
POOR PROGNOSIS
Radio resistance
low EGFR (IHC)

cN0 pN1
US MRI
CT PET CT-PET
Early diagnosis

Wensing BM, et al. Assessment of preoperative ultrasonography
of the neck and elective neck dissection in patients with oral
squamous
cell carcinoma. Oral Oncol 46 (2010) 87-91.
Senza MdC
Dopo MdC
Naples
Head& Neck Surgery

Metastatic node
Perfusion of a neoplastic tissue is deeply
affected by angiogenesis and lymphangiogenesis
Hyperplastic
node

Mappa funzionale BF
BF, BV e PS basali sono significativamente più elevati nel tumore, che nel tessuto sano
CT Perfusion

Surgical Oncology
Molecular biology and daily clinical practice
HNSCC Gene Profiling
cDNA microarrays
Histopathology + Molecular Biology
- Histotype
- Grade of differentiation
- Vascular Invasion
- Angiogenesis
- Inflammatory infiltrate
- TNM
Immunohistochemistry
- P53
- p27
- ki67
- E-cadherin
- EGFR
- VEGF
- ……
Tailored Treatment
Multidisciplinary Discussion

Poor Prognosis Good Prognosis
• HPV negative
• Cyclin D1 overexpressed
• P53 mutated
• EGFR overexpressed
• high Ki-67
• Heavy smokers
• N2/3
• T3/4
• HPV positive
• Cyclin D1 absent
• P53 not mutated
• Low EGFR expression
• Low Ki-67
• No smokers
• N0/1
• T1/2

L/A SCCHN
• Young patients
• no smokers or slight
• high p16
• low CCND1
• older patients
• heavy smokers
• low p16
• high CCND1
• P53 mutated
• low Ki67
• P53 not mutated
• high Ki67
SURGERY
high EGFR low EGFR
HYPERFRACTIONATED
RT + Cet
cDDP +
conv. RT
Induction CT
followed by CT-RT

Oncological Surgery
Laryngeal Cancer
pT2 N0 M0 G2
Why this differente outcome ?
NED at 84 months DWD at 6 months
Supraglottic laryngectomy
And bilateral neck dissection
Supraglottic laryngectomy
And bilateral neck dissection
Knowledge of stage and histology is not
adequate to cure each patient
+

Surgery and Chemo RadiotherapySurgery
EGFR –
VEGF -
Ki67 < 50%
p53 -+
p27 -
E cadherin -
EGFR +
VEGF +-
Ki67 > 75%
p53 ++
p27 +
E cadherin +
cT2 N0 G2 Laryngeal Cancer: which treatment?
Surgical Oncology
Molecular biology and daily clinical practice
SCC
G2
Deep Infiltration 2 mm
Vascular Invasion -
Angiogenesis -
Inflammatory Infiltrate +
SCC
G2
Deep Infiltration 4 mm
Vascular Invasion +
Angiogenesis +
Inflammatory Infiltrate -

Il ruolo del medico e le
aspettative……
….DELL’AMMINISTRATORE
DEL PAZIENTE…

Efficacia del TDM
L’approccio multidiscplinare modifica
• Diagnosi
• Staging (Work-up)
• “Treatment plan”
• Sopravvivenza
Nel 27% dei tumori maligni
Lewis CM, Hessel AC, Roberts DB, Guo YZ, Holsinger FC, Ginsberg LE, El-Naggar AK, Weber RS.
Prereferral head and neck cancer treatment: compliance with national comprehensive cancer network treatment guidelines.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Dec;136(12):1205-11.
Benasso M, Lionetto R, Corvò R, Ponzanelli A, Vitale V, Rosso R
Impact of the treating institution on the survival of patients with head and neck cancer treated with concomitant
alternating chemotherapy and radiation.. Eur J Cancer. 2003;39(13):1895-1898.
Wright FC, Lookhong N, Urbach D, Davis D, McLeod RS, Gagliardi AR.
Multidisciplinary cancer conferences: identifying opportunities to promote implementation
Ann Surg Oncol. 2009;16(10):2731-2737.
Tremblay D, Roberge D, Cazale L, Touati N, Maunsell E, Latreille J, Lemaire J. Evaluation of the impact of
interdisciplinarity in cancer care. BMC Health Serv Res. 2011 Jun 3;11:144.

INDICATORI INDIRETTI
DI “QUALITY OF CARE”
• Mortalità
• Morbilità
• Durata degenza
• Coerenza del trattamento con linee guida
Lewis CM, Hessel AC, Roberts DB, Guo YZ, Holsinger FC, Ginsberg LE, El-Naggar AK, Weber RS.
Prereferral head and neck cancer treatment: compliance with national comprehensive cancer network treatment guidelines.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Dec;136(12):1205-11.
Benasso M, Lionetto R, Corvò R, Ponzanelli A, Vitale V, Rosso R
Impact of the treating institution on the survival of patients with head and neck cancer treated with concomitant
alternating chemotherapy and radiation.. Eur J Cancer. 2003;39(13):1895-1898.
Wright FC, Lookhong N, Urbach D, Davis D, McLeod RS, Gagliardi AR.
Multidisciplinary cancer conferences: identifying opportunities to promote implementation
Ann Surg Oncol. 2009;16(10):2731-2737.
Tremblay D, Roberge D, Cazale L, Touati N, Maunsell E, Latreille J, Lemaire J. Evaluation of the impact of interdisciplinarity in cancer
care. BMC Health Serv Res. 2011 Jun 3;11:144.
Patkar V, Acosta D, Davidson T, Jones A, Fox J, Keshtgar M. Cancer multidisciplinary team meetings: evidence, challenges, and the
role of clinical decision support technology. Int J Breast Cancer. 2011;2011:831605. Epub 2011 Jul 17.

Trattamento Multidisciplinare
Obbiettivi
• Appropriati processi diagnostici
• Univoco indirizzo di trattamento
• Possibilità di valutare la malattia a 360°
• Tutte le possibili opzioni di trattamento
• Tutte le più giuste raccomandazioni sul trattamento
siano concepite per ciascun paziente e discusse in
ambito multidisciplinare
Giralt J, Benavente S, Arguis M. , Ann Oncol. 2008 Sep;19 Suppl 7:vii195-9.
Multidisciplinary teams in cancer care: pros and cons. A. Yuen.
Wheless SA, McKinney KA, Zanation AM. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Nov;143(5):650-4.

Obbiettivi Perseguibili
• Educazione continua
• Incremento nella qualità delle cure
• Sviluppo di linee guida standard
• Partecipazione alla ricerca clinica
• Riduzione costi(appropriato utilizzo risorse;<assenze )
Huang SH, O'Sullivan B. Expert Rev Anticancer Ther. 2010 May;10(5):651-3.
Patkar V, Acosta D, Davidson T, Jones A, Fox J, Keshtgar M. Cancer multidisciplinary team meetings:
evidence, challenges, and the role of clinical decision support technology. Int J Breast Cancer.
2011;2011:831605. Epub 2011 Jul 17.

“Ultimate Goal”
• Fornire uno strumento di garanzia nella formulazione
del miglior piano di trattamento per ciascun paziente
e per ciascun tumore.(Tailored Care)
• Prevenire e ridurre gli eventi avversi con l’obbiettivo
finale di aumentare la sopravvivenza
• CDS(clinical decision support system)
Multidisciplinary teams in cancer care: pros and cons. A. Yuen
.
2011;2011:831605. Epub 2011 Jul 17.

TDM strength
benefici per i pazienti
• Interazione tra specialisti con differente
background
• Accuratezza di staging
• Alte probabilità di ricevere una cura in accordo con
linee guida ufficiali
• Riduzione del tempo tra diagnosi e terapia
• Rassicurazioni per chi cerca una “second opinion”
(pazienti e/o medici)

TDM strength
benefici per i medici
• Maggiori possibilità di dare ai pazienti EBC
• Tracciare percorsi di trattamento più adeguati
• Accesso facilitato a trials clinici (possibilità di studi
multidisciplinari)
• Maggiori possibilità di imparare dalla differente esperienza
dei colleghi.(canale informale di apprendimento per ampliare
lo spettro delle conoscenze)
2011;2011:831605. Epub 2011 Jul 17.

TDM strength
benefici per i medici
• Vantaggi dal coinvolgimento dei colleghi del territorio
(comunicazione)
• Opportunità per gli specializzandi (“Problem-based learning”)
• Le conoscenze del team realizzano l’univocità di
trattamento basata su procedure standard obbiettive
e non su percezioni individuali

TDM weakness
• Diversità di strategie nel raggiungere l’outcome
• Divergenze su quale sia un “buon outcome”
• Differenze di personalità nel “Teamwork”
(ruolo del team leader)
• Difficoltà tra l’esperienza degli operatori e quella dei
pazienti nello scegliere il miglior approccio alla malattia
(usato per ottenere il consenso e non per far conoscere tutte le opzioni
terapeutiche)
• Realtà Locali
Tremblay D, Roberge D, Cazale L, Touati N, Maunsell E, Latreille J, Lemaire J. Evaluation of the
impact of interdisciplinarity in cancer care. BMC Health Serv Res. 2011 Jun 3;11:144

Lavorare in modo multidisciplinare
richiede investimento di risorse e di
tempo
Il TDM ha portato allo sviluppo di nuove idee
nella gestione della malattia Head &Neck
localmente avanzata
2011;2011:831605. Epub 2011 Jul 17.
BiFeeley TW, Fly HS, Albright H, Walters R, Burke TW. J Healthc Manag. 2010 Nov-Dec;55(6):399-411; discussion 411-2.

INTRODUZIONE DI NUOVE
TECNICHE DI “IMAGING”
67 % 96% accuratezza
Linfonodi
82% 100% specificità
• < interpretazioni equivoche PET tradizionale
• Identificazione “unknown primary”
• Identificazione recidive
PET CT scan

• Valutazione pre-trattamento
• Superiorità di PET/TC rispetto PET tradizionale( 31,5% identicazione
di T ; 15,9 di N ; 11,2 delle MTX)
• Modifica la terapia (Upstage 18% ; Changed Management 13,7%)
• pianificazione di RT (volumi e curve di isodose)
• Best timing nel follow-up (< planned Neck Dissection)
PET /CT
“unknown
primary”

• Sensibilità bassa per T < 10 mm
• Falsi Positivi ( 40% Tonsilla; 20% base lingua; )
• Falsi Negativi ( 13% Tonsilla; 17% base lingua)
• La presenza di captazione NON prova l’esistenza di Cancro
• PET Neg. Non esime il chirurgo da panend./ biopsie/ tonsillect.
PET /CT
“unknown
primary”

Individua il 35-54% degli UPT
(piccoli T misconosciuti a causa della complessità
anatomica del distretto)
• Presenza di aree brunastre
• Proliferazione atipica di vasi non visibile all’endoscopia
tradizionale
Narrow Band Imaging
BiFeeley TW, Fly Nakayama M, Takeda M, Miyamoto S, Seino Y, Matsuba H, Okamoto T, Koizumi W, Tanabe S, Horiguchi
S, Okamoto M, Muto M. Auris Nasus Larynx. 2012 Oct;39(5):502-6. doi: 10.1016/j.anl.2012.01.007. Epub 2012 Feb 21.
HS, Albright H, Walters R, Burke TW. J Healthc Manag. 2010 Nov-Dec;55(6):399-411;discussion 411-2.

TDM “Changes”
Concurrent chemoradiotherpy (CRT)
Conservazione d’organo
Buon controllo su T ( su N ?)
Neck Dissection post CRT (post-ND)
Riduce neck treatment failure
Aumenta SR
La PET/CT sembra accurata nel monitorare la risposta a CRT
Menda Y Semin.Nucl.Med 2005
Sawyer A J. Plast. Reconstr. Surg 2008
Garcia C. Curr. Opin. Oncol. 2008
Delbeke D, Semin Nucl Méd 2009
Even-Sapir E, Semin Nucl Med 2009
Ando M, Auris Nasus Larynx 37 2010

Evaluation of prognostic and predictive factors in
L/A SCCHN
Study Design
Locally advanced SCCHN
Evaluation (IHC) of:
CyclinD1 over-expression
P16 (HPV infection)
P53 over-expression
Ki-67
EGFR over-expression
Upfront surgery concurrent CT-RT sequential CT-RT
Multivariate analyses assessing the impact of prognostic factors on prognosis

Cilengitide mechanism of action

EGFR and HER2 are two
receptors involved in the
signaling pathways and can be
disrupted by cancer cells
causing over activity and
further genetic instability
Overexpression of EGFR and
HER2 is associated with poor
prognosis
BIBW 2992 is a new
generation tyrosine kinases
inhibitor which is able to link
and inactivate EGFR and HER2
Targeting EGFR (Afatinib)

The linkage of BIBW 2992 to ATP
binding site of EGFR receptor is
irreversible
BIBW 2992 (Tovok)
Targeting EGFR (Afatinib)

Phase III ADVANTAGE trial
Recurrent/Metastatic SCCHN
R
cDDP 100 mg/m2 day 1
every 21 days
5-Fluorouracil 1000 mg/m2/day
on days 1-5
Cetuximab 400 mg/m2 weekly
every 21 days
on days 1-5
Cilengitide (low dose)
every 21 days
on days 1-5
Cilengitide (high dose)

R/M SCCHN
Second line chemotherapy
Almost all patients treated in first line will relapse
There are no standard schemes of chemotherapy
The most useful second-line is weekly-METOTREXATE
The median ORR is low (10/15%)
Median OS is 3 months
FURTHER EXPERIMENTATIONS ARE STRONGLY WARRANTED

TDM “Changes”
Nuove Strategie con Risultati Positivi
(Targeted Therapies)
overexpession ERGF adverse outcome
2yr L.C. 48% 56%
“Cetuxibam” +RT
3Yr L.C. 44% 57%
Malin JL, Schneider EC, Epstein AM, Adams J, Emanuel EJ, Kahn J Clin Oncol. 2006;24(4):626-634
Patel MR, Chen AY, Roe MT, et al.. Am J Med. 2007;120(1):40-46.
Benasso M, Lionetto R, Corvò R, Ponzanelli A, Vitale V, Eur J Cancer. 2003;39(13):1895-1898.
.

TDM “Changes”
Nuovi fattori prognostici
Immuno ERGF screening responders Anti-ERGF
“In situ” hybrydyzation (FISH)
Quantitative PCR
HPV ; P16
Basi per studi clinici e retrospettivi
(Traslational Research)
Malin JL, Schneider EC, Epstein AM, Adams J, Emanuel EJ, Kahn J Clin Oncol. 2006;24(4):626-634
Patel MR, Chen AY, Roe MT, et al.. Am J Med. 2007;120(1):40-46.
Benasso M, Lionetto R, Corvò R, Ponzanelli A, Vitale V, Eur J Cancer. 2003;39(13):1895-1898.
.

Progetti di ricerca corrente proposti per il
2013
• Caratterizzazione biomolecolare delle neoplasie positive per HPV del
distretto testa-collo (Carcinoma squamoso dell’orofaringe–
OSCC, ICD-9-CM146.9, ICD-10-C09, ICD-O-C10.9).
• Preclinical and phase II clinical study of cisplatin, cetuximab and
valproic acid in recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma
of the head and neck
• Investigator Grant: Fattori predittivi di risposta al trattamento in
pazienti con diagnosi di carcinoma squamoso del distretto cervico-
cefalico localmente avanzato: impatto di alcuni biomarcatori sulla
risposta a due diversi regimi chemioradianti (concomitante e
sequenziale).

Caponigro.F. Ionna F, Comella G.
New cytotoxic and molecular-targeted therapies of head and
neck tumors.
Curr Opin Oncol. 2010 May;16(3):225-30
“TARGETED
THERAPIES”
Caponigro F, Milano A, Basile M, Ionna F, Iaffaioli RV.
Recent advances in head and neck cancer therapy:
the role of new cytotoxic and molecular-targeted agents.
Curr Opin Oncol. 2012 May;18(3):247-252.

Oncology
Ms. No. 201212019
Title: Induction docetaxel, cisplatin and capecitabine, followed
by extended field radiotherapy in patient with laterocervical
metastases from unknown primary tumour
F Perri, F.Ionna, P Muto, F. Fulciniti A Daponte A argenone,F. Caponigro www.karger.com
IN PRESS
15 pz High Risk (>N2; low levels; EC+; Unfav. Biol. Markers)
Induction CT +3D RT Conform./IMRT Extended field +/-
Post T reat. Surg.
Follow-up 3-24 m.
Overall Response 93,3%
DFS 83% (13 DSF ; 1 DWD ; 1 DoD)
1 RND

Percorso diagnostico-terapeutico
Visita Ambulatoriale:
Medico di turno
Diagnosi
Day –Surgery (MLSS, FESS, ,Biopsia, Chirurgia)
Assegnazione
Studio Clinico
Pianificazione terapeutica
Prenotazione Ricovero
(C1-C4)
Comitato Multidisciplinare(DTM)
treatment planning
Pre-ricovero
Naples
Head& Neck Surgery

PRE-RICOVERO
Medico di turno
Naples
Head& Neck Surgery
Cartella
Valutazione Rischio
(Anestesista)
STAGING

La Nostra Esperienza*
(genn-dic. 2012) 512 pazienti
No change in diagnosis No change in treatment 402 (78,6%)
Change in diagnosis No change in treatment 11 ( 2,2%)
No change in diagnosis Change in treatment 65 (12,6%)
Change in diagnosis Change in treatment 34 (6,6%)
* 87% “Changed” : outpatients

Conclusioni
Approccio Multidiscplinare
Aumenta
Sopravvivenza
Accuratezza diagnostica
Possibilità di trattamento sec “linee guida”
Possibilità di entrare nei trials
Il livello di Comunicazione/teaching
Il livello di soddisfazione dei pazienti e dei medici
E’ considerato lo «Standard of Care» in molti Sistemi Sanitari
Santos TD, Avelar RL, Melo AR, Moraes HH, Dourado E. J Oral Maxillofac Surg. 2011 Mar 3.
Wheless SA, McKinney KA, Zanation AM. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Nov;143(5):650-4.
Luis ÁM, Aguilar DP, Martín JA. Clin Transl Oncol. 2010 Aug;12(8):543-53. Review.
Tremblay D, Roberge D, Cazale L, Touati N, Maunsell E, Latreille J, Lemaire J. Evaluation of the
impact of interdisciplinarity in cancer care. BMC Health Serv Res. 2011 Jun 3;11:144

Sede
Stadio
Istotipo Local Spread
Stato Linfonodale
Metastasi a distanza
Recidiva Locale
Fattori che influenzano la prognosi
Chirurgo?!
T.D.M.!!

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