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FÁRMACOS ANTI-TUBERCULOSOS

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FÁRMACOS UTILIZADOS CONTRA LA TUBERCULOSIS

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FÁRMACOS ANTI-TUBERCULOSOS

  1. 1. FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA TUBERCULOSIS DIEGO MONTENEGRO
  2. 2. INTRODUCCIÓN Ácido paraaminosalicílico (PAS) sintetizado por Lehman en 1943. Waksman y Schatz, la Estreptomicina. La Isoniazida en los laboratorios Squibb, Hoffman La Roche y Bayer en 1952. La Pirazinamida por parte de Kushner et al. en 1952. Las Rifamicinas por Sensi y Margalith en 1957. En los Laboratorios Lederle en 1961 se descubrió el Etambutol. En fase de estudio nuevas clases de fármacos. La moxifloxacina, PA-824 y TMC-207 han llegado a la fase de estudios clínicos
  3. 3. ISONIAZIDA
  4. 4. ISONIAZIDA ASPECTOS GENERALES Es el fármaco más activo para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas susceptibles. Es un Profármaco que requiere activación para actuar sobre las micobacterias. Todos los pacientes infectados por cepas del bacilo tuberculoso a isoniazida deben recibir este fármaco si lo toleran.  TABLETAS: 50, 100, 300 mg.  Jarabe Oral: 50 mg/5 ml.  Solución Inyectable: 100 mg/ml.
  5. 5. ISONIAZIDA ASPECTOS QUÍMICOS La isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico). Llamada también INH. Es una pequeña molécula (peso molecular = 137) con similar a la de la pirazinamida. Es libremente soluble en agua.
  6. 6. ISONIAZIDA MECANISMO DE ACCIÓN Penetra en los bacilos por difusión pasiva. Debe ser activada hasta la forma tóxica dentro del microorganismo por KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. Inhibe la síntesis de los ácidos micólicos, que son componentes esenciales de las paredes celulares de las micobacterias. Bactericida y Bacteriostático.
  7. 7. ISONIAZIDA MECANISMO DE RESISTENCIALa prevalencia de mutantes farmacoresistentes es de 1 bacilo, en promedio, por cada 10´6 bacilos. Para evitar tal problema, en general utilizan 2 medicamentos o más. Mutaciones puntuales únicas del dominio catalítico de unión del KatG hem, en particular el cambio de a asparagina en la posición 315.
  8. 8. ISONIAZIDA ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN Vía Oral se absorbe con facilidad en el tubo digestivo. Una dosis de 300 mg por vía oral (5 mg/kg en niños) permite alcanzar concentraciones plasmáticas de 3 a μg/ mL en una o dos horas. Se difunde con facilidad a todos los líquidos y tejidos corporales. Cerca del 10% del fármaco está unido a proteína. Por la orina, en término de 24 h se excretan 75 a 95% de una dosis de isoniazida, la mayor parte en la forma de acetilisoniazida y ácido isonicotínico.
  9. 9. ISONIAZIDA INDICACIONES TERAPÉUTICAS La dosis usual de isoniazida es 5 mg/kg/día. Adulto típico se administra una dosis de 300 mg una vez al día. Se puede usar hasta 10 mg/kg/día para infecciones graves o si hay absorción deficiente. Los niños deben recibir 10 a 15 mg/kg/día (máxima, 300 mg). Una dosis de 15 mg/kg, o 900 mg, se puede usar en un esquema de 2 veces por semana en combinación con un 2 fármaco contra la tuberculosis. Se recomienda la piridoxina, 25 50 mg/día. Las presentaciones:  Comprimidos  Elíxir.  Solución para administración parenteral.
  10. 10. ISONIAZIDA REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES Isoniazida + Piridoxina reduce la Neurotoxicidad. El efecto adverso más frecuente el Exantema Cutáneo (2%), le Fiebre (1.2%), Ictericia (0.6%) y Neuritis Periférica (0.2%).
  11. 11. RIFAMPICINA
  12. 12. RIFAMPICINA ASPECTOS GENERALES Es un derivado semisintético de rifamicina, producto antibiótico de Streptomyces medíterranei. Es Bactericida frente a M. tuberculosis activas y, posteriormente, tiene un efecto esterilizante en micobacterias menos activas. Tiene un espectro de actividad que abarca infecciones por micobacterias, brucelosis, infecciones por legionelas e infecciones graves por estilococos.  CÁPSULA: 150, 300 mg.  INYECTABLE: 600 mg.  SUSPENSIÓN: 20 mg/mL.
  13. 13. RIFAMPICINA ASPECTOS QUÍMICOS Las rifamicinas son antibióticos macrocíclicos. Caracterizados por un grupo cromóforo, separado por un largo puente alifático, con un grupo acetilo en C25. La rifapentina y la rifabutina son derivados de rifampicina
  14. 14. RIFAMPICINA MECANISMO DE ACCIÓN Su penetración depende de la concentración. Se une a la subunidad β de la polimerasa RNA que depende de DNA (rpoB), para formar un complejo estable de fármaco- enzima. La unión del fármaco suprime la formación de cadenas en la síntesis de RNA.
  15. 15. RIFAMPICINA RESISTENCIA BACTERIANA La prevalencia de cepas a la rifampicina es de un bacilo cada 10´7-10´8. Depende de la alteración del sitio en que actúa este fármaco que es rpoB. La resistencia en 86% de los casos proviene de mutaciones de los codones 526 y 531 y del gen
  16. 16. RIFAMPICINA ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Buena absorción oral. Alimentos interfieren en la absorción. Metaboliza en el hígado. Tiene una semivida corta, con circulación enterohepática. Aceleración de la acetilación del fármaco con disminución de su semivida. Isoniacida aumenta la semivida. 30% se elimina por orina y el 60-65% en heces. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal alterada. Difunde en concentraciones efectivas a órganos, tejidos y líquidos corporales. Atraviesa la BHE y pasa al LCR.
  17. 17. RIFAMPICINA INDICACIONES TERAPÉUTICAS Tratamiento de Tuberculosis, infecciones por micobacterias atípicas y lepra. Fármaco de elección para Meningococos y meningitis por Hemophilus influenzae. Junto con B-lactámicos o vancomicina trata endocarditis y osteomielitis por estafilococos. En Legionelosis se asocia con Eritromicina. Oral: sola y en combinaciones con dosis fijas de isoniazida (150 mg de isoniazida y 300 mg de rifampicina; rifamato y otras) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg de rifampicina y 300 mg de pirazinamida). Se cuenta con una forma parenteral.  La dosis para tratar la tuberculosis de adultos es de 600 mg una vez al día, 1 h antes o 2 h después de una comida.  Por la misma vía los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg de peso.
  18. 18. RIFAMPICINA REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES En dosis normales (10 mg/kg/día) es bien tolerada. Las reacciones adversas sólo aparecen en el 4% de los pacientes. Factores de riesgo: edad, alcoholismo, y alteraciones hepáticas. Problemas hepáticos, alérgicos y síntomas gastrointestinales transitorios. Problemas Neurológicos: somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, desorientación o parestesias. Reacciones de Hipersensibilidad: exantema cutánea, fiebre y eosinofilia. Tiñe las lágrimas, saliva, orina y otros fluidos orgánicos con una coloración anaranjada. Disminuye los niveles plasmáticos de estrógenos. Reduce los niveles de fenitoína, Warfarina y sulfonilureas.
  19. 19. PIRAZINAMIDA
  20. 20. PIRAZINAMIDA ASPECTOS GENERALES Análogo pirazínico sintético de la nicotinamida. Es efectiva sobre bacilos pocos activos. Junto a Rifampicina acorta el tratamiento de 1 año a 6 meses. El fármaco es captado por los macrófagos y ejerce su actividad contra las mico bacterias que residen en el ambiente ácido de los lisosomas.  TABLETAS: 500 mg.
  21. 21. PIRAZINAMIDA MECANISMO DE ACCIÓN El efector y el mecanismo de acción del fármaco se desconocen. El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y sus funciones transporte. La pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico, forma activa, por la pirazinamidasa micobacteriana que es codificada por pncA.
  22. 22. PIRAZINAMIDA MECANISMO DE RESISTENCIA En 70% de cepas clínicas resistentes se han identificado mutaciones puntuales únicas en el gen pncA. La resistencia puede a una alteración de la pirazinamida o mutaciones en pncA que alteran su conversión a la forma activa.
  23. 23. PIRAZINAMIDA ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN La biodisponibilidad de la pirazinamida oral es del 90%. Es bien absorbida en el tubo digestivo. Se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, incluidas las meninges inflamadas. Su semivida es de ocho a 11 horas. El compuesto original es degradado en el hígado, pero sus metabolitos se eliminan por vía renal.
  24. 24. PIRAZINAMIDA USOS TERAPÉUTICOS Dosis de 25 a 35 mg/kg 3 veces por semana (no diario) en pacientes en programa de hemodiálisis y aquellos cuya depuración de creatinina es menor de 30 mL/min. En pacientes con función renal normal se usa una dosis de 40 a mg/kg en esquema de 2 o 3 veces por semana. 15 – 30 mg/kg/día.
  25. 25. PIRAZINAMIDA REACCIONES ADVERSAS Hepatotoxicidad (en 1 a 5% de los pacientes). Náuseas. Vómito. Fiebre por fármacos. Hiperuricemia.
  26. 26. ETAMBUTOL
  27. 27. ETAMBUTOL ASPECTOS GENERALES El clorhidrato de etambutol es un compuesto hidrosoluble y estable al calor. Fármaco sintético que actúa exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Tiene acción bacteriostática, incluso frente a cepas resistentes a y Rifampicina.  TABLETA: 100 , 400 mg.
  28. 28. ETAMBUTOL MECANISMO DE ACCIÓN Inhibe la arabinosil transferasa III. Se interrumpe la transferencia de arabinosa en la biosíntesis de arabinogalactano Se interrumpe el ensamblado de la pared celular de la micobacteria Se altera la Pared Celular. embB.
  29. 29. ETAMBUTOL MECANISMO DE RESISTENCIA La resistencia de micobacterias a fármacos surge por mutaciones del gen embB. En 30 a 70% de las cepas clínicas resistentes al etambutol las mutaciones se localizan en el codón 306.
  30. 30. ETAMBUTOL ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN La biodisponibilidad oral es de 80%. 10 al 40% de dicho fármaco está unido a proteínas plasmáticas. Se excreta sin cambios por el riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular. Semivida de 3 h en las primeras 12 h y otra de 9 h entre las 12 y las 24 h.
  31. 31. ETAMBUTOL USO TERAPÉUTICO Se vende en la presentación oral en la forma de comprimidos que contienen el isómero D. Se administran de 15 a 25 mg/kg de peso al día para adultos y y niños. El clorhidrato de etambutol, 15 a 25 mg/kg, suele como dosis única diaria en combinación con isoniazida o rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis activa.  TABLETA: 100 , 400 mg.
  32. 32. ETAMBUTOL EFECTOS ADVERSOS 1% muestra disminución de la agudeza visual. 0.5%, un exantema. 0.3% fiebre medicamentosa. Otros efectos secundarios observados son prurito, dolor articular, trastornos GI, dolor abdominal, malestar general, cefalea, mareos, confusión mental, desorientación y posibles alucinaciones. El efecto secundario más importante es la Neuritis Óptica.
  33. 33. ESTREPTOMICINA
  34. 34. ESTREPTOMICINA ASPECTOS Es activa principalmente contra bacilos de la extracelulares. Inhiben la síntesis proteínica al unirse a la subunidad ribosómica 30S y ocasionar una lectura errónea del código genético durante la traducción. ANTIBIÓTICO AMINOGLUCÓSICO.
  35. 35. ESTREPTOMICINA RESISTENCIA BACTERIANA Las mutaciones en rpsL y en rrs se asocian a resistencia a aminoglucósidos de alto nivel en micobacterias.
  36. 36. ESTREPTOMICINA USO TERAPÉUTICO Y EFECTOS ADVERSOS La dosis usual en el adulto es de 1 g/día (15 mg/kg/día). Si la depuración de creatinina es menor de 30 mL/min o el paciente es objeto de hemodiálisis, la dosis es de 15 mg/kg dos o tres veces por semana. La dosis usual es de 15 mg/kg/ día por vía intramuscular o intravenosa a diario en adultos (20 a 40 mg/kg/día, sin rebasar 1 a 1.5 g en niños) durante varias semanas, seguidos por 1 a 1.5 g 2 o 3 veces por semana durante varios meses  Es ototóxica y nefrotóxica.  Vértigo y disminución de la audición.
  37. 37. RESUMEN
  38. 38. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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