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Endocrino

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Arratoia Murillo
Arratoia Murillo

Endocrinologia Lange

Health & Medicine
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Greenspan Endocrinología básica y clínica Editado por David G. Gardner, MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine Chief, Division of Endocrinology and Metabolism Department of Medicine and Diabetes Center University of California, San Francisco Dolores Shoback, MD Professor of Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section, Department of Medicine San Francisco Veterans Affairs Medical Center a LANGE medical book Novena edición MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO Traducción: Bernardo Rivera Muñoz Gloria Estela Padilla Sierra 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i 9/9/11 19:32:489/9/11 19:32:48
Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: José Luis González Huerta NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la tera- péutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medi- cina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con di- cha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laborato- rios para recabar información sobre los valores normales. GREENSPAN. ENDOCRINOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorización escrita del editor. Educación DERECHOS RESERVADOS © 2012, respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Colonia Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-0669-6 Translated from the ninth English edition of: Greenspan´s Basic & Clinical Endocrinology Copyright © 2011 by The McGraw-Hill Companies, Inc. Previous editions copyright © 2007, 2004, 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc. Copyright © 1997, 1993 by Appleton & Lange All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162243-1 1234567890 1098765432101 Impreso en México Printed in Mexico 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
Contenido Autores xi Prefacio xv 1. Hormonas y acción hormonal 1 David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD y Robert A. Nissenson, PhD Relación con el sistema nervioso 2 Naturaleza química de las hormonas 3 Glándulas endocrinas y órganos blanco 4 Regulación de las concentraciones de hormona en el plasma 4 Acción de hormona 5 Receptores 5 Receptores de neurotransmisor y hormona peptídica 6 Receptores acoplados a proteína G 7 Transductores de proteína G 8 Efectores 9 Trastornos de proteínas G y de receptores acoplados a proteína G 11 Receptores de factor de crecimiento 13 Receptores de citocina 14 Receptores enlazados con guanilil ciclasa 16 Acción nuclear de hormonas peptídicas 18 Receptores nucleares 18 Familia de receptor de esteroide 18 Familia de receptores de tiroides 21 Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 25 Síndromes de resistencia de receptor de hormona esteroide y tiroidea 25 2. Autoinmunidad endocrina 27 Juan Carlos Jaume, MD Componentes y mecanismos inmunitarios básicos 28 Reconocimiento y respuesta inmunitarios 28 Tolerancia 31 Tolerancia de células T 31 Tolerancia de células B 35 La autoinmunidad es multifactorial 35 Factores genéticos en la autoinmunidad 36 Factores ambientales en la autoinmunidad 36 Síndromes autoinmunes de una sola glándula 37 Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea 37 Genes y ambiente 37 Respuesta autoinmune 37 Modelos de enfermedad tiroidea autoinmune en animales 38 Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1 38 Genes y ambiente 39 Respuesta autoinmune 39 Modelos de diabetes mellitus autoinmune en animales 40 Aspectos autoinmunitarios de otras endocrinopatías 40 Insuficiencia suprarrenal autoinmune 40 Ooforitis y orquitis autoinmunes 41 Hipofisitis autoinmune 41 Hipoparatiroidismo autoinmune 41 Síndromes poliglandulares autoinmunes 42 Síndrome poliglandular autoinmune I (APS-I) 42 Síndrome poliglandular autoinmune II (APS-II) 43 Manejo de síndromes poliglandulares autoinmunes 44 Síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, ligado a X 44 Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) 44 3. Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 47 David C. Aron, MD, MS Pruebas diagnósticas: características de la prueba 47 Sensibilidad y especificidad 48 Curvas de característica operativa del receptor o curvas de rendimiento diagnóstico 50 Valores predictivos, cocientes de probabilidad y exactitud diagnóstica 51 Un método para el diagnóstico en la práctica 52 Principios epidemiológicos aplicados a decisiones de tratamiento 54 Análisis de decisiones 55 Determinación de la probabilidad de cada evento casual 57 Decisión respecto a una estrategia: cálculo del promedio, y análisis inverso del árbol 58 Descuento de eventos futuros 58 Análisis de sensibilidad 58 Análisis de costo-eficacia usando análisis de decisiones 58 Otros aspectos de la epidemiología clínica 58 Endocrinología basada en evidencia 58 Paso 1: Traducción del problema clínico hacia preguntas que pueden responderse 61 Paso 2: Encontrar la mejor evidencia 61 Paso 3: Evaluación de la validez y la utilidad de la evidencia 61 Pasos 4 y 5: Aplicación de los resultados en la práctica y evaluación del rendimiento 62 4. Hipotálamo y glándula hipófisis 65 Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS, James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD Anatomía y embriogénesis 66 Riego sanguíneo 68 Desarrollo y características histológicas de la hipófisis 68 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
iv CONTENIDO Hormonas hipotalámicas 70 Hormonas hipofisiotrópicas 70 Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un sistema de mayor tamaño 73 El hipotálamo y el control del apetito 74 La glándula pineal y los órganos circunventriculares 75 Hormonas de la parte anterior de la hipófisis 75 Hormona adrenocorticotrópica y péptidos relacionados 76 Hormona de crecimiento 78 Prolactina 80 Tirotropina 82 Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo 83 Evaluación endocrinológica del eje hipotálamo- hipófisis 85 Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 85 Evaluación de hormona de crecimiento 88 Evaluación de la prolactina 88 Evaluación de hormona estimulante de la tiroides 88 Evaluación de la LH y la FSH 89 Problemas en la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis 89 Efectos de agentes farmacológicos sobre la función hipotálamo-hipofisaria 89 Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria 90 Evaluación neurorradiográfica 90 Trastornos hipofisarios e hipotalámicos 91 Síndrome de la silla vacía 92 Disfunción hipotalámica 93 Hipopituitarismo 94 Adenomas hipofisarios 99 5. Hipófisis posterior (neurohipófisis) 115 Alan G. Robinson, MD Fisiología de la función hormonal 115 Anatomía de la síntesis y liberación de hormona 117 Fisiopatología 117 Vasopresina deficiente: diabetes insípida 118 Pruebas diagnósticas de diabetes insípida 120 Tratamiento de la diabetes insípida 121 Exceso de vasopresina: secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) 122 Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 125 Resumen 126 Oxitocina 126 6. Crecimiento 129 Dennis Styne, MD Crecimiento normal 129 Crecimiento intrauterino 129 Placenta 130 Hormonas de crecimiento clásicas y crecimiento fetal 130 Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimiento fetal 130 Factores de crecimiento tipo insulina, receptores, y proteínas de unión 130 Insulina 131 Factor de crecimiento epidérmico 131 Factor de crecimiento de fibroblastos 131 Factores genéticos, maternos y uterinos 131 Anormalidades cromosómicas y síndromes de malformación 132 Orígenes fetales de la enfermedad durante la adultez 132 Crecimiento posnatal 132 Medición del crecimiento 139 Edad esquelética (ósea) 142 Trastornos del crecimiento 142 Estatura corta debida a causas no endocrinas 142 Estatura baja debida a trastornos endocrinos 146 Diagnóstico de estatura baja 157 Estatura alta debida a causas no endocrinas 158 Estatura alta debida a trastornos endocrinos 159 7. Glándula tiroides 163 David S. Cooper, MD y Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MD Embriogenia, anatomía e histología 163 Fisiología 163 Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 163 Metabolismo del yodo 164 Síntesis y secreción de hormona tiroidea 164 Anormalidades de la síntesis y liberación de hormona tiroidea 168 Transporte de hormona tiroidea 169 Metabolismo de las hormonas tiroideas 171 Control de la función y la acción hormonal tiroideas 173 Cambios fisiológicos en la función tiroidea 181 Autoinmunidad tiroidea 183 Pruebas de función tiroidea 184 Pruebas de hormonas tiroideas en sangre 184 Evaluación del metabolismo de yodo y la actividad biosintética tiroideos 187 Estudios de imágenes de la tiroides 188 Ecografía y otras técnicas de obtención de imágenes de la tiroides 189 Biopsia tiroidea 189 Prueba de acciones periféricas de hormonas tiroideas 190 Medición de autoanticuerpos contra la tiroides 190 Trastornos de la tiroides 190 Hipotiroidismo 191 Hipertiroidismo y tirotoxicosis 198 Bocio no tóxico 209 Tiroiditis 211 Efectos de la radiación ionizante sobre la glándula tiroides 214 Nódulos tiroideos y cáncer tiroideo 214 8. Enfermedad ósea metabólica 227 Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MD y Daniel D. Bikle, MD, PhD Metabolismo celular y extracelular del calcio 227 Hormona paratiroidea 228 Vitamina D 234 Cómo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasis mineral 241 Carcinoma medular tiroideo 241 Hipercalcemia 242 Trastornos que causan hipercalcemia 244 Tratamiento de la hipercalcemia 252 Hipocalcemia 252 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
CONTENIDO v Causas de hipocalcemia 254 Tratamiento de la hipocalcemia 258 Anatomía y remodelado óseos 258 Funciones del hueso 258 Estructura del hueso 259 Remodelado óseo 261 Osteoporosis 262 Tratamiento de la osteoporosis 266 Osteoporosis inducida por glucocorticoides 270 Osteomalacia y raquitismo 271 Síndrome nefrótico 273 Osteodistrofia hepática 274 Osteomalacia inducida por fármacos 274 Trastornos hipofosfatémicos 274 Deficiencia de calcio 276 Trastornos primarios de la matriz ósea 276 Osteogénesis imperfecta 276 Inhibidores de la mineralización 277 Enfermedad de Paget ósea (osteítis deformante) 277 Osteodistrofia renal 280 Formas hereditarias de hiperfosfatemia 281 9. Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 285 Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, MD, MS, James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD Embriogenia y anatomía 285 Biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales 287 Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 292 Metabolismo del cortisol y de andrógenos suprarrenales 292 Efectos biológicos de los esteroides suprarrenales 294 Andrógenos suprarrenales 299 Evaluación de laboratorio 299 Trastornos de insuficiencia adrenocortical 303 Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison) 303 Insuficiencia adrenocortical secundaria 308 Diagnóstico de insuficiencia adrenocortical 308 Tratamiento de insuficiencia adrenocortical 310 Pronóstico de la insuficiencia adrenocortical 312 Síndrome de Cushing 312 Hirsutismo y virilismo 323 Masa suprarrenal incidental 323 Terapia con glucocorticoide para trastornos no endocrinos 324 10. Hipertensión endocrina 329 William F. Young, Jr., MD, MSc Sistema de renina-angiotensina y aldosterona 329 Renina y angiotensina 329 Aldosterona 331 Aldosteronismo primario 332 Otras formas de exceso o efecto de mineralocorticoide 340 Hiperdesoxicorticosteronismo 340 Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 340 Síndrome de Liddle —transporte iónico anormal en los túbulos renales 341 Hipertensión exacerbada por el embarazo 341 Otros trastornos endocrinos relacionados con hipertensión 341 Síndrome de Cushing 341 Disfunción tiroidea 342 Acromegalia 342 11. Médula suprarrenal y paraganglios 345 Paul A. Fitzgerald, MD Anatomía 346 Hormonas de la médula suprarrenal y paraganglios 347 Catecolaminas 347 Receptores de catecolamina (adrenérgicos) 352 Trastornos de la médula suprarrenal y de paraganglios 357 Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 357 Feocromocitoma y paraganglioma 358 Masas suprarrenales descubiertas de manera incidental 381 12. Testículos 395 Glenn D. Braunstein, MD Anatomía y relaciones estructura-función 395 Testículos 395 Estructuras accesorias 397 Fisiología del sistema reproductor masculino 397 Esteroides gonadales 397 Control de la función testicular 399 Evaluación de la función gonadal masculina 400 Evaluación clínica 400 Pruebas de laboratorio de la función testicular 401 Farmacología de los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de trastornos gonadales masculinos 403 Andrógenos 403 Gonadotropinas 405 Hormona liberadora de gonadotropinas 405 Trastornos clínicos gonadales en el varón 405 Síndrome de Klinefelter (disgenesia de los túbulos seminíferos asociada a XXY) 405 Anorquia bilateral (síndrome de los testículos desaparecidos) 407 Aplasia de células de Leydig 408 Criptorquidia 409 Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) 410 Distrofia miotónica 411 Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto 411 Insuficiencia de células de Leydig en el adulto (andropausia) 412 Infertilidad masculina 413 Disfunción eréctil 415 Ginecomastia 417 Tumores testiculares 420 13. Sistema reproductor femenino e infertilidad 423 Mitchell P. Rosen, MD y Marcelle I. Cedars, MD Embriología y anatomía 424 Esteroidogénesis ovárica 426 Fisiología de la génesis folicular y ciclo menstrual 427 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
vi CONTENIDO Trastornos menstruales 436 Amenorrea 436 Amenorrea hipotalámica 437 Amenorrea hipofisaria 440 Amenorrea ovárica 442 Anovulación 445 Obesidad 452 Trastornos del tracto de salida 454 Menopausia 455 Reducción de los ovocitos 455 Cambios del sistema endocrino que ocurren con el envejecimiento 456 Consecuencias de la menopausia 458 Infertilidad 461 Diagnóstico de infertilidad 461 Manejo de la pareja infértil 463 Anticoncepción 464 Anticonceptivos orales 464 Anticoncepción: anticonceptivos de acción prolongada 470 Anticoncepción de urgencia 475 14. Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 479 Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MD Diferenciación sexual humana 480 Diferenciación testicular y ovárica 485 Diferenciación psicosexual 489 Clasificación y nomenclatura de los trastornos de la determinación (y diferenciación) sexual 489 Síndrome de Klinefelter y sus variantes: disgenesia de túbulos seminíferos —DSD de cromosomas sexuales 493 Síndrome de disgenesia gonadal: síndrome de Turner y sus variantes 495 DSD ovotesticular (individuos con tejido tanto ovárico como testicular) 500 DSD 46,XX inducido por andrógenos (seudohermafroditismo femenino) 502 Deficiencia de P450 aromatasa 509 Andrógenos y progestágenos de origen materno 509 Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en varones 517 Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en mujeres 519 Manejo de pacientes con DSD 519 15. Pubertad 527 Dennis Styne, MD Fisiología de la pubertad 527 Cambios físicos asociados con la pubertad 527 Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 531 Ovulación y menarquia 534 Adrenarquia 534 Cambios metabólicos diversos 535 Demora o ausencia de la pubertad (infantilismo sexual) 535 Demora constitucional en el crecimiento y la adolescencia 535 Hipogonadismo hipogonadotrópico 535 Hipogonadismo hipergonadotrópico 540 Diagnóstico diferencial de la demora en la pubertad 542 Tratamiento de la demora en la pubertad 543 Pubertad precoz (precocidad sexual) 545 Pubertad precoz central (completa o verdadera) 545 Pubertad precoz isosexual incompleta en varones 547 Precocidad contrasexual incompleta en varones 547 Pubertad isosexual incompleta en las mujeres 547 Precocidad contrasexual incompleta en mujeres 548 Variaciones en el desarrollo puberal 548 Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz 549 Tratamiento de la pubertad precoz 549 16. Endocrinología del embarazo 553 Robert N. Taylor, MD, PhD y Martina L. Badell, MD Concepción e implantación 553 Fertilización 553 Implantación y producción de hCG 554 Hormonas ováricas en el embarazo 555 Síntomas y signos del embarazo 555 Unidad fetoplacentaria decidual 555 Hormonas polipeptídicas 555 Gonadotropina coriónica humana 555 Lactógeno placentario humano 555 Otros factores de crecimiento y hormonas péptidas coriónicas 558 Hormonas esteroideas 558 Progesterona 558 Estrógenos 558 Adaptación materna al embarazo 559 Glándula hipófisis materna 559 Glándula tiroides materna 559 Glándula paratiroides materna 559 Páncreas materno 559 Corteza suprarrenal materna 561 Endocrinología fetal 562 Hormonas hipofisarias fetales 562 Glándula tiroides fetal 562 Corteza suprarrenal fetal 562 Gónadas fetales 562 Control endocrino del parto 563 Esteroides sexuales 563 Oxitocina 563 Prostaglandinas 563 Trabajo de parto/parto pretérmino 563 Estrés materno/fetal 564 Distensión uterina patológica 564 Infección/inflamación 564 Hemorragia y coagulación decidual 564 Embarazo prolongado 565 Manejo del embarazo prolongado 565 Endocrinología del puerperio 566 Cambios fisiológicos y anatómicos 566 Cambios uterinos 566 Cambios endocrinos 566 Lactación 566 Trastornos endocrinos y embarazo 567 Hipertiroidismo en el embarazo 567 Hipotiroidismo en el embarazo 567 Trastornos hipofisarios en el embarazo 567 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
CONTENIDO vii Obesidad y embarazo 568 Enfermedad paratiroidea y embarazo 569 Preeclampsia/eclampsia 569 Fisiopatología 569 Características clínicas 570 Tratamiento/manejo de la preeclampsia 570 17. Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 573 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) y Michael S. German, MD Páncreas endocrino 574 Anatomía e histología 574 Hormonas del páncreas endocrino 575 Diabetes mellitus 587 Clasificación 587 Diabetes mellitus tipo 1 587 Diabetes tipo 2 590 Otros tipos específicos de diabetes 593 Características clínicas de la diabetes mellitus 599 Tratamiento de la diabetes mellitus 609 Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia 610 Pasos en el manejo del paciente diabético 622 Inmunopatología de la terapia insulínica 625 Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 626 Transición a un régimen de insulina subcutánea 631 Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus 634 Complicaciones crónicas específicas de la diabetes mellitus 636 Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 642 Diabetes mellitus y embarazo 644 18. Trastornos hipoglucémicos 657 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) y Stephen E. Gitelman, MD Fisiopatología de la respuesta contrarreguladora ante la neuroglucopenia 658 Respuesta contrarreguladora ante la hipoglucemia 659 Mantenimiento de la euglucemia en el estado posabsorción 660 Clasificación de los trastornos hipoglucémicos 661 Trastornos hipoglucémicos específicos 661 Hiperinsulinismo congénito 670 19. Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 675 Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD Ateroesclerosis 675 Perspectiva general del transporte de lípidos 676 Diferenciación de los trastornos del metabolismo de lipoproteínas 680 Descripciones clínicas de los trastornos primarios y secundarios del metabolismo de lipoproteínas 681 Hipertrigliceridemias 681 Hipertrigliceridemia primaria 683 Hipertrigliceridemia secundaria 685 Hipercolesterolemias primarias 687 Hipercolesterolemia familiar 687 Hiperlipidemia familiar combinada 687 Hiperlipoproteinemia por Lp(a) 688 Apo B-100 defectuosa familiar 688 Deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa 688 Hipercolesterolemia secundaria 688 Hipotiroidismo 688 Nefrosis 688 Trastornos de las inmunoglobulinas 688 Anorexia nerviosa 688 Colestasis 689 Hipolipidemias primarias 689 Hipolipidemia primaria debida a deficiencias en lipoproteínas de alta densidad 689 Hipolipidemia primaria debida a deficiencia de lipoproteínas que contienen Apo B 690 Hipolipidemia secundaria 691 Otros trastornos del metabolismo de lipoproteínas 691 Lipodistrofias 691 Trastornos poco comunes 692 Tratamiento de la hiperlipidemia 692 Factores de la dieta en el manejo de los trastornos por lipoproteínas 693 Fármacos empleados en el tratamiento de hiperlipoproteinemia 694 Secuestradores de ácidos biliares 694 Niacina (ácido nicotínico) 695 Derivados del ácido fíbrico 695 Inhibidores de HMG-CoA reductasa 696 Inhibidores de la absorción del colesterol 697 Farmacoterapia combinada 697 20. Obesidad 699 Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhD Definición y datos epidemiológicos 699 Definición 699 Prevalencia y proyecciones 699 Posibles explicaciones para las tasas de obesidad aumentadas 700 Fisiopatología y aspectos genéticos de la obesidad 700 Regulación de la ingestión de alimento y el gasto de energía 700 Información al cerebro del estado de energía: leptina y señales gastrointestinales a corto plazo 700 Integración central de señales de homeostasis de energía 701 Resistencia a la leptina en la obesidad 702 Aspectos genéticos de la obesidad 702 Consecuencias de la obesidad sobre la salud 703 Mecanismo que fundamenta las complicaciones de la obesidad: el tejido adiposo como un órgano endocrino 703 Complicaciones metabólicas de la obesidad: resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 704 Dislipidemia 705 El síndrome metabólico 705 Complicaciones cardiovasculares 705 Complicaciones pulmonares 705 Complicaciones gastrointestinales 706 Complicaciones de la reproducción y ginecológicas 706 Cáncer 706 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
viii CONTENIDO Manejo del paciente obeso 706 Investigación y prevención de complicaciones 706 Métodos terapéuticos para la pérdida de peso 706 21. Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 711 Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MD Síndromes de hormona y receptor ectópicos 711 Concepto APUD de tumores de células neuroendocrinas 712 Hipercalcemia propia de la enfermedad maligna 712 Patogenia 712 Mediadores humorales 712 Tumores sólidos relacionados con hipercalcemia por enfermedad maligna 713 Enfermedades malignas hematológicas relacionadas con hipercalcemia por enfermedad maligna 714 Diagnóstico 715 Tratamiento 715 Síndrome de Cushing ectópico 715 Diagnóstico diferencial 715 Datos clínicos 717 Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética 717 Causas y patogenia 718 Datos clínicos y de laboratorio 718 Hipoglucemia no inducida por tumor de células de los islotes 718 Otras hormonas secretadas por tumores 719 Osteomalacia oncogénica 720 Hormonas intestinales 721 22. Neoplasia endocrina múltiple 723 David G. Gardner, MD Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 723 Patogenia 725 Tratamiento 726 Pruebas de detección 727 Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 729 Patogenia 730 Tratamiento 732 Pruebas de detección 732 Otros trastornos caracterizados por afección de múltiples órganos endocrinos 733 Complejo de Carney 733 Síndrome de McCune-Albright 734 Neurofibromatosis tipo 1 734 Enfermedad de von Hippel-Lindau 734 MEN X 734 23. Endocrinología geriátrica 737 Susan L. Greenspan, MD, Mary Korytkowski, MD y Neil M. Resnick, MD Función y enfermedad tiroideas 738 Trastornos de la glándula tiroides 738 Hipertiroidismo 739 Hipotiroidismo 741 Bocio multinodular 742 Nódulos y cáncer tiroideos 743 Intolerancia a carbohidratos y diabetes mellitus 743 Osteoporosis y homeostasis del calcio 750 Osteoporosis 750 Hiperparatiroidismo 757 Cambios del equilibrio del agua 757 Hipernatremia 758 Hiponatremia 758 Hipoaldosteronismo hiporreninémico 758 Glucocorticoides y estrés 758 Trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal 759 Cambios de la función reproductora en varones 760 24. Urgencias endocrinas 763 David G. Gardner, MD Coma mixedematoso 763 Tormenta tiroidea 765 Parálisis periódica tirotóxica 766 Tirotoxicosis inducida por amiodarona 767 Insuficiencia suprarrenal aguda 768 Apoplejía hipofisaria 769 Cetoacidosis diabética 769 Coma hiperosmolar no cetósico 773 Crisis hipercalcémica 775 Hipocalcemia aguda 777 Hiponatremia 779 Diabetes insípida 782 25. Endocrinopatías en el SIDA 787 Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MD Trastornos tiroideos 787 Trastornos suprarrenales 789 Trastornos óseos y de mineral 791 Trastornos gonadales 792 Trastornos hipofisarios 794 Síndrome de emaciación por SIDA 794 Anormalidades de la distribución de grasa relacionadas con infección por VIH 795 Trastornos del metabolismo de la glucosa y de los lípidos 796 Conclusión 801 26. Cirugía endocrina 803 Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MD Glándula tiroides 803 Embriogenia y anatomía 803 Indicaciones para intervención quirúrgica 804 Anormalidades del desarrollo tiroideo 804 Hipertiroidismo 804 Tiroiditis 805 Bocio (no tóxico) 805 Nódulos tiroideos 805 Cáncer tiroideo 806 Técnica de la tiroidectomía 809 Glándula paratiroides 811 Embriogenia y anatomía 811 Indicaciones para intervención quirúrgica 811 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
CONTENIDO ix Hiperparatiroidismo primario 811 Hiperparatiroidismo primario persistente y recurrente 814 Hiperparatiroidismo secundario 814 Consideración especial: hiperparatiroidismo familiar 815 Complicaciones de intervención quirúrgica paratiroidea 815 La glándula suprarrenal 815 Embriogenia y anatomía 815 Indicaciones para intervención quirúrgica 815 Hiperaldosteronismo primario 815 Hipercortisolismo 816 Carcinoma cortical suprarrenal 816 Exceso de esteroide sexual 817 Feocromocitoma 817 Incidentaloma suprarrenal 817 Técnica de adrenalectomía 818 El páncreas endocrino 818 Embriogenia y anatomía 818 Indicaciones para intervención quirúrgica 819 Insulinoma 819 Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) 820 Vipoma (síndrome de Verner-Morrison) 821 Glucagonoma 821 Somatostatinoma 821 Tumores pancreáticos no funcionantes 821 Apéndice: rangos normales de referencia para hormonas 825 Índice alfabético 845 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
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Autores Mark Anderson, MD, PhD Associate Professor, Robert B. Friend and Michelle M. Friend Endowed Chair in Diabetes Research, Diabetes Center and Department of Medicine, University of California, San Francisco manderson@diabetes.ucsf.edu Hormonas y acción hormonal David C. Aron, MD, MS Professor, Department of Medicine and Department of Epidemiology and Biostatistics, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, School of Medicine, Case Western Reserve University; Associate Chief of Staff/Education, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, Cleveland, Ohio david.aron@med.va.gov Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia; Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Martina L. Badell, MD Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University, Atlanta, Georgia mbadell@emory.edu Endocrinología del embarazo Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine and Dermatology, Veterans Affairs Medical Center and University of California, San Francisco daniel.bikle@ucsf.edu Enfermedad ósea metabólica Glenn D. Braunstein, MD Chairman, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center; The James R. Klinenberg, MD, Chair in Medicine, Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles glenn.braunstein@cshs.org Testículos Ty B. Carroll, MD Assistant Professor, Endocrinology Center, Department of Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee tcarroll@mcw.edu Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Marcelle I. Cedars, MD Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco marcelle.cedars@ucsfmedctr.org Sistema reproductor femenino e infertilidad Orlo H. Clark, MD Professor of Surgery, Department of Surgery, University of California, San Francisco clarko@surgery.ucsf.edu Cirugía endocrina Felix A. Conte, MD Professor of Pediatrics Emeritus, University of California, San Francisco felixconte@yahoo.com Trastornos de la determinación y diferenciación sexual David S. Cooper, MD Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine; Baltimore, Maryland dscooper@jhmi.edu La glándula tiroides James W. Findling, MD Professor of Medicine, Director of Community Endocrine Services, Medical College of Wisconsin, Milwaukee jfindling@mcw.edu Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Paul A. Fitzgerald, MD Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco paul.fitzgerald@ucsf.edu Médula suprarrenal y paraganglios Janet L. Funk, MD Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of Arizona, Tucson jfunk@u.arizona.edu Manifestaciones humorales de enfermedad maligna David G. Gardner, MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine; and Diabetes Center, University of California, San Francisco dgardner@diabetes.ucsf.edu Hormonas y acción hormonal; Neoplasia endocrina múltiple; Urgencias endocrinas 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
xii AUTORES Michael S. German, MD Professor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in Diabetes Research, Department of Medicine, Division of Endocrinology and Diabetes Center, University of California, San Francisco mgerman@biochem.ucsf.edu Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus Stephen E. Gitelman, MD Professor of Clinical Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco sgitelma@peds.ucsf.edu Trastornos hipoglucémicos Susan L. Greenspan, MD Professor of Medicine and Director, Osteoporosis Prevention and Treatment Center, University of Pittsburgh Medical Center; Director, Bone Health Program, Magee Women’s Hospital; Director, Clinical and Translational Research Center, UPMC Braddock, Pittsburgh, Pennsylvania greenspans@dom.pitt.edu Endocrinología geriátrica Melvin M. Grumbach, MD, DM Hon causa (Ginebra), D Hon causa (Rene Descartes, París), D Hon causa (Atenas) Edward B. Shaw Professor of Pediatrics and Chairman Emeritus, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco grumbach@peds.ucsf.edu Trastornos de la determinación y diferenciación sexual Carl Grunfeld, MD, PhD Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco carl.grunfeld@ucsf.edu Endocrinopatías en el SIDA Juan Carlos Jaume, MD Assistant Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison; Chief, Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Section, Veterans Affairs Medical Center, Madison, Wisconsin jcj@medicine.wisc.edu Autoinmunidad endocrina Bradley R. Javorsky, MD Assistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, Medical College of Wisconsin, Menomonee Falls bjavorsky@mcw.edu Hipotálamo y glándula hipófisis Alka M. Kanaya, MD Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics, University of California, San Francisco alka.kanaya@ucsf.edu Obesidad John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, and Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco john.kane@ucsf.edu Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas Mary Korytkowski, MD Professor of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania mtk7@pitt.edu Endocrinología geriátrica Paul W. Ladenson, MA (Oxon), MD John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism; Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology and Radiological Sciences, and International Health; Distinguished Service Professor; and Director, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland ladenson@jhmi.edu La glándula tiroides Geeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACS Assistant Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology and Endocrine Surgery, Department of Surgery, University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City geeta-lal@uiowa.edu Cirugía endocrina Grace Lee, MD Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco grace.lee.2@ucsf.edu Endocrinopatías en el SIDA Mary J. Malloy, MD Professor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine, Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult Lipid Clinic, University of California, San Francisco mary.malloy@ucsf.edu Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco umesh.masharani@ucsf.edu Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus; Trastornos hipoglu- cémicos 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
AUTORES xiii Robert A. Nissenson, PhD Senior Research Career Scientist, Endocrine Research Unit, Veterans’ Affairs Medical Center, San Francisco, Professor, Department of Medicine and Physiology, University of California, San Francisco robert.nissenson@ucsf.edu Hormonas y acción hormonal Neil M. Resnick, MD Thomas Detre Professor of Medicine, Chief, Division of Geriatric Medicine, and Director, University of Pittsburgh Institute on Aging, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania kimee@dom.pitt.edu Endocrinología geriátrica Alan G. Robinson, MD Professor of Medicine, Associate Vice Chancellor, Medical Sciences and Executive Associate Dean, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles robinson@ucla.edu Hipófisis posterior (neurohipófisis) Mitchell P. Rosen, MD Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Endocrinology, University of California, San Francisco rosenm@obgyn.ucsf.edu Sistema reproductor femenino e infertilidad Deborah Sellmeyer, MD Associate Professor, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland bone@jhmi.edu Enfermedad ósea metabólica Dolores Shoback, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco; Staff Physician, Endocrine- Metabolism Section, Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California dolores.shoback@ucsf.edu Enfermedad ósea metabólica; Manifestaciones humorales de enfer- medad maligna Dennis Styne, MD Professor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Section of Endocrinology, University of California, Davis, Sacramento dmstyne@ucdavis.edu Crecimiento; Pubertad Robert N. Taylor, MD, PhD Leach-Hendee Professor and Vice-Chairman for Research, Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University, Atlanta, Georgia robert.n.taylor@emory.edu Endocrinología del embarazo J. Blake Tyrrell, MD Clinical Professor of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco blaket@medicine.ucsf.edu Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Christian Vaisse, MD PhD Associate Professor of Medicine, Department of Medicine, Diabetes Center, University of California, San Francisco vaisse@medicine.ucsf.edu Obesidad William F. Young, Jr., MD, MSc Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota young.william@mayo.edu Hipertensión endocrina 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
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Comité asesor para la revisión científica de la edición en español Dr. Raúl Burgos Ochoátegui Profesor de la Cátedra de Endocrinología Facultad de Medicina Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla Dra. Ana María Dolores Gómez Noriega Profesora de la cátedra de Endocrinología Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México Dr. en C. Carlos Gutiérrez-Cirlos Madrid Especialista en Medicina Interna Adscrito a la Dirección Médica del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Profesor Titular de Fisiopatología y Propedéutica y de Medicina General Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México Dr. B. Alejandro Ledezma Sánchez Profesor de Fisiología y Farmacología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Anáhuac México Norte MNC José Antonio Luna Pech, NC Profesor del Departamento de Nutrición UNIVA Guadalajara 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
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Prefacio Tiene en sus manos la novena edición de Greenspan. Endocrinología básica y clínica; la primera en formato a todo color, lo que aumentará el valor del texto para nuestros lectores. Cada uno de los capítulos individuales se ha revisado y actualizado a fin de incluir la informa- ción más reciente en el campo. Hemos incluido dos capítulos total- mente nuevos acerca de Hipertensión endocrina (capítulo 10) y Obesidad (capítulo 20) y hemos añadido cinco autores nuevos a los capítulos ya existentes. Una vez más, esperamos que usted encuentre en este texto infor- mación útil para manejar el creciente y complejo mundo de la endo- crinología básica y clínica. Estamos seguros que será una herramienta de valor para la formación de sus educandos, así como para el tratamiento de los pacientes endocrinos. David G. Gardner, MD, MS Dolores Shoback, MD San Francisco, California 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51
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1 C A P Í T U L O Hormonas y acción hormonal David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD, y Robert A. Nissenson, PhD 1 ACTH Adrenocorticotropina AD1 Dominio de activación 1 AD2 Dominio de activación 2 AF-1 Función activadora-1 AF-2 Función activadora-2 Akt Proteína cinasa (quinasa) B AMH Hormona antimülleriana ANP Péptido natriurético auricular AP-1 Proteína activadora-1 β-ARK Receptor β-adrenérgico cinasa BNP Péptido natriurético tipo B cAMP 3′,5′-monofosfato de adenosina cíclico CARM Arginina metiltransferasa asociada a coactivador CBP Proteína de unión a CREB cGMP 3′,5′-monofosfato de guanosina cíclico CNP Péptido natriurético tipo C CREB Proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP DAG Diacilglicerol DBD Dominio de unión a DNA DRIP Proteína interactuante con el receptor de vitamina D EGF Factor de crecimiento epidérmico ER Receptor de estrógeno ERK Cinasa regulada por señal extracelular FAD Flavina adenina dinucleótido FGF Factor de crecimiento de fibroblastos FMN Flavina mononucleótido FOX A1 Factor de transcripción Forkhead A1 GAP Proteína activadora de GTPasa GAS Secuencias activadas por interferón gamma GDP Difosfato de guanosina GH Hormona de crecimiento GHR Receptor de hormona de crecimiento GLUT 4 Transportador de glucosa tipo 4 GR Receptor de glucocorticoide GRB2 Proteína unida a receptor de factor de crecimiento-2 GRE Elemento de respuesta a glucocorticoide GRIP Proteína interactuante con receptor de glucocorticoide GSK3 Glucógeno sintasa cinasa-3 GTF Factor de transcripción general GTP Trifosfato de guanosina HRE Elemento de respuesta a hormona HSP Proteína de choque térmico ID Dominio de interacción represor-receptor IGF Factor de crecimiento tipo insulina I-κB Inhibidor de factor nuclear kappa B IKK Inhibidor de factor nuclear kappa B cinasa IP3 Inositol 1,4,5-trifosfato IP4 Inositol 1,3,4,5-tetrakis-fosfato ISRE Elemento de respuesta estimulado por interferón JAK Cinasa Janus KHD Dominio de homología de cinasa LBD Dominio de unión a ligando LH Hormona luteinizante MAPK Proteína cinasa activada por mitógeno MEK MAPK cinasa MR Receptor de mineralocorticoide MSH Hormona estimulante de los melanocitos N-Cor Correpresor de receptor nuclear NF-κB Factor nuclear kappa B NO Óxido nítrico NOS Óxido nítrico sintasa 01Gardner(001-026).indd 101Gardner(001-026).indd 1 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal Las hormonas son moléculas emisoras de señales que llevan informa- ción de una célula a otra, típicamente mediante un medio soluble como el líquido extracelular. Las hormonas caen en una de varias clases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, pépti- dos, proteínas, eicosanoides) y emiten señales por medio de diversos mecanismos generales (p. ej., nucleares en contraposición con super- ficie celular) y específicos (p. ej., tirosina cinasa en contraposición con recambio de fosfoinositida) en células blanco. Las hormonas que se producen en un tejido pueden promover la actividad en un tejido blanco a cierta distancia de su punto de secre- ción. En este caso la hormona viaja por el torrente sanguíneo, a me- nudo unida a una proteína plasmática, para tener acceso al tejido blanco. Además, las hormonas pueden actuar localmente después de la secreción; sea sobre una célula vecina (efecto paracrino), sobre la célula secretora en sí (efecto autocrino) o sin ser en realidad liberada desde esta última célula (efecto intracrino) (figura 1-1). La identificación de un tejido como un blanco para una hormona particular requiere la presencia de receptores para la hormona en las células del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están enlazados con mecanismos efectores que llevan a los efectos fisiológicos relacio- nados con la hormona. RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO Muchas características del sistema endocrino, por ejemplo, el uso de ligandos y receptores para establecer comunicación entre las células, son compartidas por el sistema nervioso. De hecho, en el aspecto fun- cional, los dos sistemas probablemente están relacionados desde un punto de vista evolutivo. Sin embargo, hay algunas diferencias impor- tantes entre ambos sistemas. Mientras que el tejido nervioso utiliza un sistema cerrado, muy compartimentado, de cables para conectar célu- las que están a cierta distancia una de otra, el sistema endocrino se fundamenta en el plasma circulante para transportar hormona recién liberada hacia sus blancos en la periferia. Como resultado, las constan- tes de tiempo para el suministro de señal difieren bastante entre ambos, casi instantáneas para el sistema nervioso, pero tardías, en virtud de los tiempos de circulación, para el sistema endocrino. Así, mientras que las respuestas neurales típicamente se miden en segundos, las endocrinas se miden en minutos a horas, lo que se adapta a diferentes necesidades en el organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturaleza de la interacción entre ligando y receptor. En el sistema nervioso, la afinidad del receptor por el ligando es relativamente baja. Esto permi- te la disociación rápida del ligando desde el receptor y, si este ligando NPR Receptor de péptido natriurético NR Receptor nuclear NRPTK Proteína tirosina cinasa no receptora PAK Cinasa activada por p21 P/CAF Factor relacionado con p300/CBP P/CIP Proteína relacionada con cointegrador p300/CBP PDE Fosfodiesterasa PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDK Cinasa dependiente de fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato PHP-1a Seudohipoparatiroidismo tipo 1a PI-3K Fosfoinositida-3-OH cinasa PIP2 Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato PIP3 Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato PI(3,4)P2 Fosfatidilinositol-3,4,5-bifosfato PKA Proteína cinasa A PKB Proteína cinasa B PKC Proteína cinasa C PKG Proteína cinasa dependiente de cGMP PLCβ Fosfolipasa C beta PLCγ Fosfolipasa C gamma PLCPC Fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina POL II RNA polimerasa II PPARγ Receptor activado por proliferador de peroxisoma PR Receptor de progesterona PTH Hormona paratiroidea RANK Receptor activador de factor nuclear kappa B RAR Receptor de ácido retinoico RE Elemento de respuesta RGS Reguladores de emisión de señales de proteína G RSK Cinasa S6 ribosomal RXR Receptor de retinoide X SH2 Dominio de homología src tipo 2 SIE Elemento inducible por Sis SMRT Mediador silenciador para RXR y TR SOCS Supresor de emisión de señales de citocina SOS Hijo de sevenless SR Receptor de esteroide SRC Coactivador de receptor de esteroide SRE Elemento de respuesta sérico SRF Factor de respuesta sérico STAT Transductor de señal y activador de transcripción SWI/SNF Complejo remodelador de cromatina dependiente de ATP TBP Proteína de unión a TATA TGF-β Factor de crecimiento transformador beta TPA 12-O-tetradecanoil-forbol 13-acetato TR Receptor de hormona tiroidea TRAF Factor relacionado con receptor de factor de necrosis tumoral TRAP Proteína relacionada con receptor de hormona tiroidea TRE Elemento de respuesta a TPA TSH Hormona estimulante de la tiroides VDR Receptor de vitamina D 01Gardner(001-026).indd 201Gardner(001-026).indd 2 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 3 se degrada localmente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar de esta disociación rápida, la neurona secretora es capaz de mantener ocupación del receptor al sostener concentraciones altas del ligando alrededor de la neurona blanco. Hace esto por medio de la liberación pulsátil de gránulos secretores hacia un volumen increíblemente pe- queño (esto es, el determinado por el volumen de la hendidura sináp- tica). Por otro lado, el sistema endocrino tiene un volumen de distri- bución muy grande para muchos de sus ligandos (p. ej., el volumen de sangre circulante). Mantener concentraciones de ligando análogas a las presentes en la hendidura sináptica requeriría una prodigiosa capaci- dad secretora. El sistema endocrino evita este problema al seleccionar interacciones entre ligando y receptor de afinidad mucho más alta (afinidad de unión 100 a 10 000 veces más alta) que la usada en el sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado para suministrar concentraciones de ligando altas a receptores de afinidad relativamente baja, lo que le permite activar y desactivar efectos bioló- gicos con rapidez y en una topografía relativamente bien definida. Estos efectos son breves. Por otro lado, el sistema endocrino usa recep- tores de alta afinidad para extraer y retener ligando desde un fondo común relativamente “diluido” en el plasma circulante. Sus efectos biológicos son duraderos. Ha sacrificado la respuesta rápida para adap- tarse a un área más amplia de distribución de señal y prolongación del efecto biológico. Así, los sistemas no sólo están relacionados sino que son complementarios en los papeles respectivos que tienen en la con- tribución a la función fisiológica normal. NATURALEZA QUÍMICA DE LAS HORMONAS Las hormonas varían ampliamente en términos de su composición química. Ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adrenocorti- cotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., nor- adrenalina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina), este- roides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). Las proteínas pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides), o dimerizadas (p. ej., hormona estimulante del folículo), o de ambos tipos, para generar actividad biológica completa. En general, las hor- monas proteínicas, peptídicas, monoamina y lipofílicas tienden a ejercer sus efectos principalmente por medio de receptores de proteí- na en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y los esteroides tienden a operar en el núcleo celular. Sin embargo, cada vez hay más excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activa receptores de hormona tiroidea clásicos en el compartimento nuclear, Célula endocrina Célula neurotransmisora Axón Vaso sanguíneo Paracrina Célula blanco de hormona Célula blanco de neurotransmisor y hormona H H H H H R H RH RH R H R N N N N HRHR Paracrina H H H H H N RH R H Auto- crina Autocrina H H N N R H FIGURA 1–1 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediante vías secretoras especializadas o por medio de difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después de la liberación (auto- crina) o sin liberación (intracrina) desde la célula productora. También pueden actuar sobre células blanco vecinas, entre ellas células productoras de neurotransmisor, sin entrar a la circulación (paracrina). Por último, pueden tener acceso a células blanco mediante la circulación (hormonal). Los neu- rotransmisores que tienen acceso al compartimento extracelular, incluso al plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos u hormo- nales de la actividad de células blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor). 01Gardner(001-026).indd 301Gardner(001-026).indd 3 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
4 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal y el receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular y el estra- diol parece activar receptores tanto nucleares como de membrana plasmática). Es probable que el “efecto” biológico de una hormo- na dada refleje un compuesto de actividad de receptor ubicado en varios compartimentos celulares diferentes. GLÁNDULAS ENDOCRINAS Y ÓRGANOS BLANCO Las glándulas endocrinas tradicionalmente se definen como las estruc- turas glandulares carentes de conductos, que liberan sus secreciones hormonales hacia el espacio extracelular donde finalmente tienen acce- so al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas comprenden órganos como la hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas paratiroi- des, islotes pancreáticos, glándulas suprarrenales, ovarios y testículos. Ahora está claro que las hormonas pueden secretarse a partir de órga- nos endocrinos no tradicionales, y que desempeñan funciones cruciales en la regulación de la homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estas últimas son el corazón (péptidos natriuréticos), los riñones (eritropoye- tina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina) y el intestino (colecistocinina e incretinas). Una vez en la circulación, las hormonas se unen a receptores sobre tejidos blanco para desencadenar sus efectos biológicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocor- ticoides) son numerosos, lo que refleja la distribución omnipresente de los receptores de glucocorticoide, mientras que aquellos para otras hormonas tienen una distribución más limitada (p. ej., andrógenos). REGULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES DE HORMONA EN EL PLASMA Las concentraciones plasmáticas de hormona determinan la concen- tración de ligando efectiva en el ámbito de los receptores de hormona en células blanco periféricas. Así, la regulación de las cifras de hormo- na tiene un papel importante en el control de los efectos biológicos que ejerce la misma. Biosíntesis de hormona La síntesis de hormona nueva es uno de los principales mecanismos que se usan para aumentar la concentración de hormona en el plasma circulante. En el caso de las hormonas proteínicas o peptídicas, esto por lo general refleja incremento de la expresión del gen que codifica para la hormona (esto es, producción aumentada de mRNA que codifica para la hormona) con incremento subsiguiente de la síntesis de hormo- na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja aumento del secuestro de precursores para la síntesis de hormona (p. ej., colesterol para las hormonas esteroideas o yodo para la hormona tiroidea), así como actividad aumentada de las proteínas enzimáticas de las cuales depende la ejecución de los eventos catalíticos individuales requeridos para la producción de hormona —típicamente esta última puede com- prender un paso limitante en una cascada sintética (p. ej., actividad de 1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D). Procesamiento de precursor El procesamiento de precursores de hormona participa en grados va- riables en el control de la concentración circulante de hormona. Casi todas las hormonas peptídicas y proteínicas requieren cierto grado de procesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej., conversión de proinsulina en insulina), y el deterioro de la actividad de procesamiento puede alterar la proporción entre precursor y pro- ducto en el plasma. En otros casos, un evento de procesamiento crucial forma parte del proceso secretor en sí (p. ej., separación de la tiroxina desde la tiroglobulina) y el procesamiento alterado puede dar lugar a una disminución notoria de la inmunorreactividad, así como de la bioactividad de la hormona madura. Además, las hormonas proteínicas pueden requerir modificación postraduccional (p. ej., glucosilación) o montaje (p. ej., heterodimerización) antes de la secre- ción a fin de optimizar la actividad biológica. Liberación de hormona Muchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se al- macenan en gránulos secretores en células endocrinas. La liberación de estos gránulos es promovida por eventos de emisión de señales desencadenados por reguladores exógenos denominados secretagogos. Esto a menudo requiere activación de un sistema de segundo mensa- jero (véase la exposición bajo “Receptores”) como la generación de AMP cíclico o la movilización de calcio intracelular en la célula en- docrina. Por otro lado, las hormonas esteroideas no se almacenan en un grado importante en las células productoras de hormona. En este caso la síntesis más que la liberación de hormona parece desempeñar el papel dominante en el control de las concentraciones de hormona en el plasma circulante. Unión de hormona en el plasma Las hormonas en el plasma pueden circular en una forma libre, sin formar complejos con otras moléculas, o unidas a otras moléculas, como las proteínas plasmáticas. Es la forma libre o que no forma complejos, de la hormona, la que representa la fracción activa desde el punto de vista biológico de hormona en el compartimento plasmá- tico, y es esta fracción la que los mecanismos reguladores homeostáti- cos trabajan para preservar. Sin embargo, la unión de hormona a proteínas plasmáticas desempeña un papel importante en la fisiología endocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormona que se intercambia con la fracción de hormona libre de acuerdo con las leyes de acción de masas (véase “Receptores”). Esto hace que la concentración plasmática de hormona dependa menos de la síntesis de hormona y de la liberación de la misma, lo que estabiliza con efi- cacia estas concentraciones durante periodos prolongados. También sirve para asegurar una distribución uniforme de la concentración de hormona en lechos capilares que riegan tejidos blanco (figura 1-2). En segundo lugar, lentifica el metabolismo o el recambio de la hormona al protegerla de enzimas degradantes o de filtración por los riñones. Metabolismo de hormona El metabolismo de hormonas también desempeña un papel impor- tante en la regulación de las concentraciones de hormona. En algunos casos el metabolismo se encarga de convertir precursores que tienen menos actividad hormonal en productos con mayor actividad (p. ej., conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D, y conversión de androstenediona en testosterona). En otros casos, el metabolismo lleva a la degradación y desactivación de la hormona, con un cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradación a 01Gardner(001-026).indd 401Gardner(001-026).indd 4 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 5 menudo es específico para la clase hormonal que se está examinando. Por ejemplo, los esteroides se convierten por mecanismos catalíticos en metabolitos inactivos, o sulfatados, o ambos, para promover la excreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación que las despoja de su actividad biológica. Las hormonas proteínicas y peptí- dicas son internalizadas por células blanco, así como por células no blanco, y son degradadas en lisosomas intracelulares. En general, mientras más ávidos son los mecanismos de degradación, más breve es la vida media plasmática de la hormona. Regulación de las concentraciones de hormonas Las concentraciones de hormonas pueden modularse mediante facto- res reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes listados; sin embargo, la mayor parte de la “afinación” aguda de las concentracio- nes de hormona ocurre en el ámbito de la secreción y síntesis de estas últimas. Muchas de las concentraciones de hormona, si no es que casi todas, están controladas de manera directa o indirecta por la actividad biológica que controlan. Por ejemplo, la secreción de hormona para- tiroidea (PTH) que muestra respuesta a concentraciones extracelula- res bajas de calcio, moviliza calcio hacia fuera de los huesos que, a su vez, emite señales de regreso a la glándula paratiroides para que des- active la secreción de PTH. Esta inhibición por retroacción negativa es una característica de la regulación endocrina. El producto terminal o regulador negativo puede ser un ion inorgánico o un metabolito (p. ej., calcio para la PTH), o un producto hormonal en la cascada endo- crina (p. ej., hormona tiroidea para la TSH). No toda la retroacción es de naturaleza negativa, y las asas de retroacción positivas (p. ej., secreción de hormona luteinizante inducida por estradiol a la mitad del ciclo) también desempeñan funciones importantes en la direc- ción de la homeostasis fisiológica. ACCIÓN DE HORMONA Las hormonas producen sus efectos biológicos por medio de interac- ción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están enlazados con uno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efectores invo- lucran muchos componentes distintos de la maquinaria metabólica de la célula; varían desde transporte de iones en la superficie celular hasta estimulación del aparato de transcripción nuclear. Los esteroi- des y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el núcleo de las células, aunque también se ha documentado actividad reguladora en el compartimento extranuclear. Por otro lado, las hormonas peptídi- cas y los neurotransmisores desencadenan muchísima actividad emi- sora de señales en los compartimentos citoplasmático y de membra- na, mientras que al mismo tiempo ejercen efectos paralelos sobre el aparato de transcripción. La exposición que sigue se enfocará en los sistemas emisores de señales primarios empleados por agonistas hor- monales seleccionados, y se intentará identificar ejemplos en los cuales la emisión de señales aberrantes da por resultado enfermedad en seres humanos. RECEPTORES La actividad biológica de hormonas individuales depende de sus inter- acciones con receptores de alta afinidad específicos sobre las superfi- cies o en el citoplasma o el núcleo de células blanco. A su vez, los receptores están enlazados a sistemas efectores emisores de señales que se encargan de generar la respuesta biológica observada. Por consi- guiente, los receptores no sólo transmiten especificidad de la respues- ta (esto es, las células que carecen de receptores carecen de capacidad de respuesta a la hormona), sino también el medio para activar el mecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas pep- tídicas y neurotransmisores están alineados sobre la superficie celular, y aquellos para las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la vitamina D se encuentran en los compartimentos citoplasmático o nuclear. Las interacciones entre el ligando de hormona y su receptor están regidas por las leyes de la acción de masas: [ ] [ ]] [ k k− [ ]+1 1 donde [H] es la concentración de hormona, [R] es la concentración de receptor, [HR] es la concentración del complejo de hormona-re- ceptor, y k+1 y k–1 son las constantes de índice para la formación y disociación de [HR], respectivamente. Así, en equilibrio, K R k k k KD + −K k − + = =1 1 [ ]HH [RR [HR] o bien [ ]H [ ]R HR 1 Tejidos blancoVaso sanguíneo FIGURA 1–2 Función de la unión en el plasma en el transporte de hormonas hacia tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hormona que está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína plasmática (círculos grandes), y una hormona que no está unida a proteína (círcu- los anaranjados pequeños). Con la hormona unida, sólo la fracción libre está disponible para captación por los tejidos. A medida que la fracción libre se agota, más hormona se disocia desde la proteína de unión en el plasma, lo que pone más hormona a disposición de las porciones más distales del tejido. En contraste, todas las hormonas que no están uni- das a proteína se extraen con rapidez en la parte proximal del tejido. o bien 01Gardner(001-026).indd 501Gardner(001-026).indd 5 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
6 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal donde KD es la constante de disociación de equilibrio que define la afinidad de la interacción entre hormona y receptor (es decir, mien- tras más baja es la constante de disociación, más alta es la afinidad). Suponiendo que la concentración de receptor total R0 = [HR] + [R], esta ecuación puede reordenarse para dar [HR] [H] [HR] = − ⎛ ⎝⎜ ⎛⎛ ⎝⎝ ⎞ ⎠⎟ ⎞⎞ ⎠⎠ + K R D D⎠ 0 K Ésta es la ecuación de Scatchard, y declara que cuando el ligando unido sobre el libre (esto es, [HR]/[H]) se grafica contra el ligan- do unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define por 1/KD, la intersección y por R0/KD, y la intersección x por R0 (figura 1-3). Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por ende, la KD también es la con- centración de hormona [H] a la cual la mitad de los receptores dispo- nibles están ocupados. Así, el conocimiento de las concentraciones de ligando unido y libre, que pueden cuantificarse experimentalmente, proporciona información respecto a la afinidad del receptor por su ligando y la concentración total del receptor en la preparación. Los agentes que se unen a receptores con afinidad alta se clasifican como agonistas o antagonistas con base en el resultado funcional de esta interacción entre el receptor y el ligando. Los agonistas son ligan- dos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectos biológicos. Los antagonistas se unen al receptor pero no activan los mecanismos efectores. Puesto que ocupan el receptor y bloquean la asociación con el agonista, antagonizan la actividad funcional de este último. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen capa- cidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentes circunstancias, los agonistas parciales demuestran actividad biológica variable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden desplegar activi- dad activadora débil, mientras que su uso junto con un agonista completo puede llevar a inhibición de la función porque este último queda desplazado de la molécula receptora por un ligando que tiene actividad intrínseca más baja. En algunos sistemas, se dispone de receptores en exceso, cantidad varias veces más alta que la que se requiere para desencadenar una respuesta biológica máxima. Estos sistemas de receptores de repuesto, aunque superficialmente parecen redundantes, están diseñados para rectificar una desproporción entre concentraciones circulantes bajas de ligando, y una interacción con afinidad relativamente baja entre el ligando y el receptor. Así, al aumentar el número de receptores dispo- nibles, se asegura que el sistema tendrá un número suficiente de unidades de receptor unido a ligando para activar por completo siste- mas efectores torrente abajo, a pesar de operar a concentraciones de ligando por debajo de la saturación. RECEPTORES DE NEUROTRANSMISOR Y HORMONA PEPTÍDICA Como se mencionó, los neurotransmisores y las hormonas peptídicas interactúan predominantemente con receptores expresados en la membrana plasmática en la superficie celular. La KD de un neuro- transmisor para su receptor en forma característica es más alta que la de una hormona por su receptor, lo que refleja una constante de ín- dice koff más alta (véase antes). La ocupación de receptor de neuro- transmisor está impulsada por concentraciones extraordinariamente altas de ligando que pueden lograrse en la hendidura sináptica, y la ocupación del receptor de hormona está impulsada por su afinidad alta por el ligando. La koff alta de la interacción entre neurotransmisor y receptor asegura que el efecto es de inicio rápido pero de duración breve, mientras que la koff más baja de la interacción entre hormona y receptor asegura que el efecto es de inicio lento pero difícil de ex- tinguirse, cinética que es más apropiada para las funciones hormona- les de estos ligandos. Los receptores de neurotransmisor y de péptido pueden dividirse en varios grupos principales (cuadro 1-1 y figura 1-4). Los primeros incluyen los llamados receptores serpentina o “de siete dominios transmembrana”. Cada uno de estos receptores contiene un dominio extracelular amino terminal seguido por siete segmentos aminoácidos hidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que abarca la bicapa de membrana (figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez, va seguido por un dominio carboxilo terminal hidrofílico que reside dentro del com- partimento citoplasmático. Como grupo, comparten una dependen- cia de los transductores de proteína G (véase más adelante) para eje- cutar muchos de sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye los receptores de dominio transmembrana único que albergan actividad de tirosina cinasa intrínseca. Éste incluye la insulina, el factor de crecimiento tipo insulina (IGF [insulin-like growth factor]), y recepto- res de factor de crecimiento epidérmico (EGF [epidermal growth fac- [HR] [HR] [HR] [H] [H ] KD KD KD R0 R0 R0 A B Pendiente = − 1 FIGURA 1–3 Saturación de ligando (A) y análisis de Scatchard (B) de una interacción hipotética entre receptor y hormona. KD representa la constante de disociación; R0 la concentración de receptor total, y [HR] y [H] el ligando unido y libre, respectivamente. Nótese en A que la KD es la concentración [H] a la cual la mitad de los receptores disponibles están ocupados. 01Gardner(001-026).indd 601Gardner(001-026).indd 6 24/8/11 23:11:2824/8/11 23:11:28
CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 7 tor]). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundo grupo, se caracteriza por un dominio de unión extracelular, grande, seguido por un segmento que abarca la membrana única, y una cola citoplasmática. Estos receptores carecen de actividad de tirosina cina- sa intrínseca, pero parecen funcionar por medio de la interacción con moléculas transductoras solubles que poseen esa actividad. La prolac- tina y la hormona de crecimiento están incluidas en este grupo. Otro grupo son los miembros de la familia del factor de crecimiento trans- formante beta (TGF-β) que emiten señales por medio de dominios de serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmáticas. Un quinto grupo, que incluye los receptores de péptido natriurético, opera por medio de activación de una guanilil ciclasa particulada y síntesis de cGMP. La ciclasa está unida de manera covalente en la porción car- boxilo terminal del dominio de unión a ligando y, así, representa una parte intrínseca de la molécula receptora. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Los receptores acoplados a proteína G constituyen una superfamilia grande de moléculas que tienen capacidad de respuesta a ligandos con notoria diversidad estructural —que varían desde fotones hasta hor- monas polipeptídicas grandes—. Estos receptores comparten caracte- rísticas estructurales generales, más notablemente siete regiones que abarcan la membrana conectadas por asas intracelulares y extracelula- res (figura 1-4). Los receptores están orientados de modo que el do- minio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxilo terminal es citoplasmática. Los segmentos que abarcan la membrana interactúan entre sí, y forman un fascículo cilíndrico irregular alrede- dor de una cavidad central dentro de la molécula. Los receptores acoplados a proteína G pueden adoptar al menos dos conformaciones con orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana que difieren uno respecto a otro. Una orientación es favorecida en ausen- cia de un ligando agonista, y en esta orientación el receptor no activa una proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación es estabilizada por la unión de un ligando agonista apropiado, y en esta conformación el receptor activa una proteína G cognada (conforma- ción activa). Se cree que todos los receptores acoplados a proteína G pasan por un cambio conformacional similar en el momento de la unión a agonista, lo que produce un cambio estructural en el dominio CUADRO 1–1 Principales subdivisiones (con ejemplos) de las familias de receptor de neurotransmisor y hormona peptídica. a Siete dominios transmembrana β-adrenérgico PTH LH TSH GRH TRH ACTH MSH Glucagon Dopamina α2-adrenérgico (−) Somatostatina (−) Dominio transmembrana único Receptores del factor de crecimiento Insulina IGF EGF PDGF Receptores de citocina Hormona de crecimiento Prolactina Eritropoyetina CSF Receptores enlazados con guanilil ciclasa Péptidos natriuréticos a Los receptores se han subdividido con base en similitudes estructurales y funcionales compartidas. El signo de menos (−) denota un efecto negativo sobre la actividad de la ciclasa. Receptor de siete dominios trans- membrana (p. ej., catecolaminas β-adrenérgicas) Receptor del factor de crecimiento (p. ej., EGF) COOH Dominio de unión Dominio de unión Dominio de unión Dominio de unión Dominio de tirosina cinasa YY Y NH2 Receptor de guanilil ciclasa (p. ej., ANP)Dominio parecido a cinasa Dominio de unión Receptor de TGF-β (p. ej., TGF-β)Dominio de serina/treonina cinasa Receptor de citocina (p. ej., GH) Proteína accesoria con dominio de tirosina cinasa Guanilil ciclasa FIGURA 1–4 Esquema estructural de diferentes clases de recepto- res de hormona asociados a membrana. Ligandos representativos se presentan entre paréntesis (ANP, péptido natriurético auricular; EGF, fac- tor de crecimiento epidérmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-β, factor de crecimiento transformante β). 01Gardner(001-026).indd 701Gardner(001-026).indd 7 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
8 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal citoplasmático que promueve la activación de proteína G. Algunos agonistas pequeños, como las catecolaminas, pueden entrar en la ca- vidad formada por los segmentos transmembrana, lo que estabiliza de manera directa la conformación activa del receptor. Otros agonistas, como hormonas polipeptídicas grandes, se unen principalmente al dominio extracelular de sus receptores acoplados a proteína G. Esto da por resultado de manera indirecta movimiento de la región trans- membrana del receptor, y estabilización de la conformación activa del receptor. Hasta hace poco, se creía que los receptores acoplados a proteína G funcionaban de manera exclusiva como monómeros. Ahora se sabe que muchos de esos receptores se dimerizan sea consigo mismos (ho- modimerización) o con otros receptores acoplados a proteína G (he- terodimerización). En algunos casos, la dimerización es importante para la biosíntesis de receptor y localización de membrana eficientes. En otros casos, la dimerización es importante para que sean óptimas la afinidad del ligando, la especificidad o la emisión de señales del receptor. Se sabe que las mutaciones hereditarias en diversos receptores acoplados a proteína G se relacionan con enfermedad. Los fenotipos de pérdida de función se producen por mutaciones que eliminan uno o ambos alelos del receptor, o que dan por resultado la síntesis de receptores con defectos de la emisión de señales. Los fenotipos de ga- nancia de función por lo general se originan de mutaciones puntuales que producen receptores activos desde el punto de vista constitutivo (esto es, que asumen de manera estable la conformación del receptor activo incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos de esos trastornos del receptor acoplado a proteína G relevantes para endocrinología se describen más adelante y se comentan con mayor detalle en otras secciones de este libro. TRANSDUCTORES DE PROTEÍNA G Los receptores acoplados a proteína G inician emisión de señales in- tracelulares al activar una proteína G (o en algunos casos múltiples proteínas G). Las proteínas G son una familia de proteínas heterotri- méricas que regulan la actividad de moléculas efectoras (p. ej., enzi- mas, canales de iones) (cuadro 1-2), lo que finalmente da lugar a respuestas biológicas. La identidad de una proteína G se define por la naturaleza de su subunidad α, de la cual depende en gran parte la ac- tivación de efector. Las proteínas G importantes involucradas en la acción de hormonas (y sus acciones sobre efectores) son Gs (estimu- lación de adenilil ciclasa), Gi (inhibición de adenilil ciclasa; regula- ción de canales del calcio y potasio), y Gq/11 (estimulación de fosfoli- pasa C [PLC] β). Las subunidades β y γ de las proteínas G están estrechamente relacionadas entre sí, y funcionan como un dímero. En algunos casos, el dímero de subunidad βγ también regula la función de efector. Las proteínas G están atadas de manera no covalente a la mem- brana plasmática y, así, están cerca de sus receptores cognados y de sus blancos efectores. La base para la especificidad de las interaccio- nes entre receptores y proteína G no se ha definido por completo. Es probable que determinantes estructurales específicos presentados por las asas citoplasmáticas del receptor acoplado a proteína G determi- nen la identidad de las proteínas G que se activan. Es la naturaleza de la subunidad α de la proteína G la que es crucial para el recono- cimiento del receptor. Hay alrededor de una docena de subunidades α de proteína G diferentes, y cientos de receptores acoplados a pro- teína G distintos. Así, es claro que una proteína G particular es acti- vada por un gran número de receptores diferentes. Por ejemplo, Gs es activada por receptores para ligandos tan diversos como catecol- aminas β-adrenérgicas y hormonas polipeptídicas grandes como la hormona luteinizante (LH). Así, la LH es capaz de estimular la ade- nilil ciclasa y aumentar la concentración intracelular de cAMP en células que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig de los testículos). La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventos moleculares relacionados con la activación de proteínas G por recep- tores acoplados a proteína G. En la basal, el estado inactivo, la proteí- CUADRO 1–2 Las subunidades de proteína G interactúan de manera selectiva con receptores y mecanismos efectores específicos. Subunidad de proteína G Receptores relacionados Efector αs β-adrenérgico TSH Glucagon Adenilil ciclasa Canales del Ca2+ Canales del K + αi α2-adrenérgico Muscarínico (tipo II) Adenilil ciclasa Canales del Ca2+ Canales del K + αq α1-adrenérgico PLCβ β/α Adenilil ciclasa (+ o –) El PLC apoya la fosforilación y desensibilización del receptor mediada por βARK H H GTP α H R R R GDP GDP β/γ α GDP α GTP α GTP α β/γ β/γ E E Pi Efecto biológico FIGURA 1–5 Transducción de señal mediada por proteína G. Se describen las subunidades α y β/γ de una proteína G representativa (véanse los detalles en el texto) (E, efector; H, ligando hormonal; R, re- ceptor de hormona). 01Gardner(001-026).indd 801Gardner(001-026).indd 8 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 9 na G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP) unido a la subunidad α. La unión de agonista a un receptor acoplado a proteína G promueve una interacción física entre el receptor y su proteína G cognada. Esto produce un cambio conformacional en la proteína G, lo que da por resultado la disociación de GDP. Esto, a su vez, permite la unión de GTP (que está presente a una concentra- ción mucho más alta en las células que el GDP) a la subunidad α. Entonces ocurre disociación de la subunidad α unida a GTP desde el dímero βγ, lo que permite que estas subunidades activen sus blancos efectores. También ocurre disociación del complejo de hormona-re- ceptor. La duración de la activación está determinada por la actividad de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidró- lisis de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasocia- ción del trímero αβγ, lo que regresa el sistema al estado basal. La actividad de GTPasa de subunidades α de la proteína G puede au- mentarse mediante la acción de proteínas llamadas “reguladores de la emisión de señales de proteína G” (proteínas RGS). EFECTORES Muchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteí- na G. Varios de éstos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otras proteínas G —que no se abordan aquí— están acopladas a estímulos físicos o bioquímicos pero tienen participación muy limitada en la acción de hormona. Como se comentó, la adenilil ciclasa, quizá la mejor estudiada del grupo, es activada por Gs (figura 1-6). Esta activación da por resultado un aumento transitorio de la concentra- ción intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad regulado- ra inhibidora de la proteína cinasa A (PKA) inactiva, y promueve su disociación desde el complejo, lo que permite actividad aumentada de la subunidad catalítica. Esta última fosforila diversos sustratos ce- lulares, entre ellos la fosforilasa cinasa hepática que inicia la cascada enzimática que da por resultado aumento de la glucogenólisis. Tam- bién fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripción conocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el comparti- mento nuclear. También se sabe que la PKA fosforila otros factores de transcripción. La PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha es- tudiado de manera extensa. La enzima se activa mediante transduc- ción, mediada por Gq, de señales generadas por una amplia gama de complejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensina II, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima lleva a división del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plas- mática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol CREB TGACGTCA CREB Factores de transcripción centrales Transcripción aumentada β-AR Adenilil ciclasa Adrenalina Transporte hacia el espacio extracelular cAMP cAMP ATP R R R Subunidad reguladora de PKA PKA Subunidad catalítica de PKA Fosforilan enzimas citosólicas (p. ej., fosforilasa cinasa) Fosfodiesterasa 5'-AMP CREB TGACGTCA CREB PO4 PO4 Gs Núcleo FIGURA 1–6 Emisión de señales de receptor β-adrenérgico en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína lleva a activación de la maquinaria de transcripción central yuxtapuesta. 01Gardner(001-026).indd 901Gardner(001-026).indd 9 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
10 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal (DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específico presente en la membrana del retículo endoplasmático para promover la liberación de Ca2+ hacia el compartimento citoplasmático. El cal- cio aumentado, a su vez, puede activar proteína cinasas, promover la secreción, y fomentar la actividad contráctil. El agotamiento de los fondos comunes de calcio intracelular por el IP3 da por resultado aumento de la captación de calcio a través de la membrana plasmáti- ca (quizá por medio de la generación de IP4 [1,3,4,5-tetrakis-fosfa- to]), lo que activa un segundo mecanismo de emisión de señales, aunque indirecto, que sirve para aumentar aún más la concentración intracelular de calcio. El DAG funciona como un activador de varias isoformas de proteína cinasa C (PKC) dentro de las células. Hay di- versas isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) en un tipo de célula dado. Varias de éstas son dependientes del calcio, una propie- dad que, dada la actividad de IP3 antes mencionada, proporciona la oportunidad para una interacción sinérgica con las dos vías emisoras de señales impulsadas por la actividad del PLCβ. Sin embargo, no toda la actividad de PKC se deriva de la desintegración de sustrato PIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina por PLCPC (fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina) lleva a la generación de fosfocolina y DAG. Se cree que esta última vía es la causa de los aumentos más prolongados de actividad de PKC que se observan después de expo- sición a agonista. Otras fosfolipasas también pueden tener importancia en la emi- sión de señales dependiente de hormona. La fosfolipasa D emplea fosfatidilcolina como un sustrato para generar colina y ácido fosfatí- dico. Este último puede servir como un precursor para la formación subsiguiente de DAG. Al igual que con la PLCPC antes mencionada, no se genera IP3 como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasa A2 desencadena la liberación de ácido araquidónico, un precursor de prostaglandinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todos los cuales son moléculas emisoras de señales por sí mismas. La contri- bución relativa de estas otras fosfolipasas a la transducción de señal mediada por hormona y el papel de los productos de desintegración de lípido específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la trans- misión de información reguladora persiste como un área de investiga- ción activa. La activación de efectores por receptores acoplados a proteína G está sujeta a mecanismos reguladores que impiden la sobreestimula- ción de células por un ligando agonista. En el ámbito del receptor, se sabe que ocurren dos eventos reguladores. Uno es la desensibilización, en la cual la estimulación inicial de un receptor por sus agonistas lleva a pérdida de la capacidad del receptor para desencadenar después activación de proteína G. Esto se muestra de manera esquemática en la figura 1-8 para el receptor β-adrenérgico. Hay un mecanismo regu- lador similar para muchos receptores acoplados a proteína G. La Receptor PLCPC PLCβ2 PIP2 Ligando Fosfatidilcolina G? Gq Colina DAG DAG IP3 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+-calmodulina PKC Fosforilación de proteína citoplasmática y de membrana Calmodulina CaM cinasa + + + CREB TGACTCA TGACGTCA CREBc-jun c-fos Factores de transcripción centrales Transcripción aumentada Núcleo FIGURA 1–7 Emisión de señales de receptor acoplado a PLCβ en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidil- colina; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa). 01Gardner(001-026).indd 1001Gardner(001-026).indd 10 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 11 unión del agonista al receptor produce activación de proteína G y origina también activación de una cinasa (llamada receptor acoplado a proteína G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmático del receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere afi- nidad alta por un miembro de la familia de proteínas arrestina. El nombre “arrestina” se deriva de la observación de que el receptor ya no es capaz de interactuar con una proteína G cuando está unido a arrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado de su proteína G, lo que impide la emisión de señales hacia el efector. El receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para resti- tuir el receptor hacia su estado no fosforilado. Muchos receptores acoplados a proteína G también son suscepti- bles a regulación descendente inducida por agonista, lo que da lugar a una concentración reducida de receptores de superficie celular des- pués de exposición de las células a un agonista. Esto puede producir- se por internalización de receptores inducida por un agonista, seguida por tráfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradación. Además, la exposición crónica de células a un agonista puede dar por resultado eventos de emisión de señales que suprimen la biosíntesis de receptores nuevos, lo que disminuye la concentración de recep- tor de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran que la célula esté protegida contra estimulación excesiva en presencia de concentraciones altas sostenidas de un agonista. A últimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirven para aminorar la emisión de señales de proteína G también pue- den tener importantes funciones positivas en la promoción de la emisión de señales celulares. Por ejemplo, la asociación de la arrestina con receptores acoplados a proteína G puede producir activación de vías específicas, como la vía de la MAP cinasa, y esto ocurre de ma- nera independiente de la emisión de señales de proteína G. Además, en algunos casos los receptores acoplados a proteína G internalizados pueden retener la capacidad para emitir señales, y los efectos pueden diferir de los que se producen cuando la activación ocurre en la mem- brana plasmática. TRASTORNOS DE PROTEÍNAS G Y DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Dos toxinas bacterianas tienen la capacidad de modificar de manera covalente subunidades α de proteína G específicas, lo que altera su actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a receptores presentes en todas las células, lo que da por resultado la internalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima de la toxina es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosa desde NAD hacia un sitio aceptor (Arg201 ) en la subunidad α de Gs. Esta modificación covalente inhibe mucho la actividad de GTPasa de αs, lo que aumenta la activación de la adenilil ciclasa al extender la duración de la forma de la proteína G unida a GTP, activa. Incluso en ausencia de un receptor acoplado a proteína G activo, el GDP se disocia (aunque con mucha lentitud) de la proteína G. Así, la toxina del cólera finalmente activará la actividad de adenilil ciclasa incluso sin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G. El resultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa. Cuando ocurre esto en células epiteliales intestinales, el aumento masivo de cAMP da por resultado el incremento de la secreción de agua y sal característico del cólera. La toxina de Bordetella pertussis también es una ADP-ribosil trans- ferasa. Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de diferentes proteínas G, entre las que destacan Gi y Go. La porción H H H H H R G ACa R G ACi R ACi P Arrestina Receptor Adenilil ciclasa Proteína G Fosfatasa ATP cAMP β-ARK PKA FIGURA 1–8 Desensibilización (dependiente de cinasa) del complejo de ligando-receptor. El esquema que se muestra es para el receptor β-adrenérgico, pero probablemente existen sistemas similares para otros tipos de receptores enlazados a proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi, adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, receptor β-adrenérgico cinasa; PKA, proteína cinasa A). 01Gardner(001-026).indd 1101Gardner(001-026).indd 11 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
12 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal ADP ribosa es transferida hacia un residuo de cisteína cerca del car- boxilo terminal de la subunidad α, una región necesaria para la inter- acción con receptores acoplados a proteína G activados. Una vez ADP-ribosiladas por la toxina de B. pertussis, estas proteínas G ya no son capaces de interactuar con receptores activados y, así, quedan detenidas en una conformación inactiva (unida a GDP). La inhibi- ción de activación de Gi y de Go mediada por receptor explica muchas de las manifestaciones clínicas de la infección por B. pertussis. Se observan mutaciones genéticas de subunidades α de proteína G en varias enfermedades de seres humanos. Las mutaciones activado- ras adquiridas de αs pueden producir diversos fenotipos dependiendo del sitio de expresión de la proteína mutante. En el síndrome de McCune-Albright, la mutación ocurre en un subgrupo de células de la cresta neural durante la embriogénesis. Todos los descendien- tes de estas células, incluso ciertos osteoblastos, melanocitos y células ováricas o testiculares, expresan la proteína mutante. El resultado es una forma de mosaicismo genético en el cual es evidente la conse- cuencia de una producción no regulada de cAMP en tejidos particu- lares (esto es, el trastorno óseo progresivo displasia fibrosa poliostóti- ca, la pigmentación cutánea anormal denominada manchas café con leche, pubertad precoz independiente de gonadotropina). En células donde el cAMP está enlazado a proliferación celular (p. ej., tirotropas, somatotropas), se ha mostrado que un subgrupo de pacientes con tumores benignos tiene mutaciones activadoras adquiridas en αs. En un subgrupo de tumores suprarrenales y ováricos se han reportado mutaciones activadoras en una de las proteínas Gi que está acoplada a la proliferación celular, αi2. Las mutaciones de pérdida de la función en αs se relacionan con el trastorno hereditario seudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a). Este trastorno, descrito por vez primera por Fuller Albright, es el primer ejemplo documentado de una enfermedad de seres humanos atribuible a resistencia de células blanco a una hormona. Los afecta- dos muestran características bioquímicas de hipoparatiroidismo (p. ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), pero tienen notorio aumento de la concentración circulante de hormona paratiroidea (PTH) y mues- tran resistencia de célula blanco a la PTH. Muchos receptores de hormona se acoplan a la adenilil ciclasa por medio de Gs, aunque los pacientes con PHP-1a por lo general sólo muestran defectos sutiles de la capacidad de respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). La explicación para esto yace en las fascinantes características genéticas de este trastorno. En resumen, los afectados tienen un alelo αs normal y uno mutado. El alelo mutado no produce una forma activa de la proteína. En estos pacientes se espera que los tejidos expresen alrede- dor de 50% de la concentración normal de αs, una concentración suficiente para apoyar la emisión de señales hacia la adenilil ciclasa. Sin embargo, en ciertos tejidos, el gen αs está sujeto a la impronta genética de tal manera que el alelo paterno se expresa poco o no se expresa. En individuos que albergan mutaciones desactivadoras, si el alelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan alrededor de 50% de la concentración normal de αs (derivado del alelo materno normal). Empero, si el alelo materno tiene la mutación, las células en las cuales ocurre impronta paterna expresan cifras bajas de αs o no la expresan. Uno de los principales sitios de esta impronta paterna es el túbulo renal proximal, un tejido blanco importante para las acciones fisiológicas de la PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH que se observa en la PHP-1a, y explica también el hecho de que sólo un subgrupo de pacientes con haploinsuficiencia de αs es resistente a la PTH. Despierta interés que en esencia todos los pacientes con ha- ploinsuficiencia de αs muestran distrofia hereditaria de Albright, un trastorno vinculado con el desarrollo, con manifestaciones fenotípicas que afectan diversos tejidos. Esto indica que incluso una pérdida parcial de la emisión de señales de adenilil ciclasa es incompatible con el desarrollo normal. Las mutaciones en los genes que codifican para receptores acopla- dos a proteína G se están reconociendo cada vez más como importan- tes en la patogenia de trastornos endocrinos. Las mutaciones de la pérdida de función por lo general necesitan ser homocigóticas (o heterocigóticas compuestas) para que den por resultado un fenotipo de enfermedad importante. Esto probablemente se debe al hecho de que casi todas las células tienen un número de receptores que exce- de lo que se necesita para la respuesta celular máxima (receptores de repuesto). Así, una reducción de 50% de la cantidad de un receptor de superficie celular puede tener poca influencia sobre la capacidad de una célula blanco para responder. Sin embargo, en algunas situacio- nes, la haploinsuficiencia de un receptor acoplado a proteína G puede producir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de función heterocigóticas en el receptor detector de calcio acoplado a proteína G da por resultado el trastorno autosómico dominante hipercalcemia hipocalciúrica familiar debido a disregulación leve de la secreción de PTH y del manejo renal de calcio. La pérdida de fun- ción homocigótica del receptor detector de calcio da por resultado hiperparatiroidismo neonatal grave debido a la pérdida de la capaci- dad del calcio plasmático para suprimir la secreción de PTH y pro- mover la depuración renal de calcio. También se han reportado sín- dromes de resistencia a hormona en pacientes que carecen de la expresión de receptores acoplados a proteína G funcionales para va- sopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión funcional del receptor de PTH origina condrodisplasia de Blomstrand, un trastor- no mortal debido a la incapacidad de la proteína relacionada con PTH (un agonista de receptor de PTH) para promover el desarrollo normal de cartílago. Las mutaciones que hacen a los receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos (en ausencia de un ligando agonista) se observan en varios trastornos endocrinos. En general, esas mutacio- nes producen un fenotipo de enfermedad que semeja el que se obser- va con concentraciones excesivas del agonista de la hormona corres- pondiente. Así, las mutaciones activadoras en el receptor de TSH producen tirotoxicosis neonatal, y las mutaciones activadoras en el receptor de LH dan por resultado seudopubertad precoz, o testotoxi- cosis. Las mutaciones activadoras en el receptor de PTH dan lugar a la condrodisplasia metafisaria tipo Jansen, trastorno caracterizado por hipercalcemia y aumento de la resorción ósea (que imitan los efectos de la PTH excesiva sobre el hueso), y diferenciación tardía de cartílago (que imita los efectos de la proteína relacionada con PTH sobre el cartílago). Un método teórico para tratar trastornos origina- dos por receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos sería la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabili- zan receptores en su conformación inactiva. Aunque se han identifi- cado agonistas inversos para varios receptores acoplados a proteína G, aún no se ha demostrado su éxito terapéutico. El análisis molecu- lar de receptores acoplados a proteína G ha revelado que las mutacio- nes puntuales, además de producir actividad constitutiva, pueden alterar la especificidad de unión a ligando o la capacidad del receptor para quedar desensibilizado. Es casi seguro que se encontrará que esas mutaciones proporcionan la base para algunas endocrinopatías quizá más sutiles. 01Gardner(001-026).indd 1201Gardner(001-026).indd 12 24/8/11 23:11:3024/8/11 23:11:30
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Endocrino

  • 1.
  • 2. Greenspan Endocrinología básica y clínica Editado por David G. Gardner, MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine Chief, Division of Endocrinology and Metabolism Department of Medicine and Diabetes Center University of California, San Francisco Dolores Shoback, MD Professor of Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section, Department of Medicine San Francisco Veterans Affairs Medical Center a LANGE medical book Novena edición MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO Traducción: Bernardo Rivera Muñoz Gloria Estela Padilla Sierra 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i 9/9/11 19:32:489/9/11 19:32:48
  • 3. Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: José Luis González Huerta NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la tera- péutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medi- cina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con di- cha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laborato- rios para recabar información sobre los valores normales. GREENSPAN. ENDOCRINOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorización escrita del editor. Educación DERECHOS RESERVADOS © 2012, respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Colonia Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-0669-6 Translated from the ninth English edition of: Greenspan´s Basic & Clinical Endocrinology Copyright © 2011 by The McGraw-Hill Companies, Inc. Previous editions copyright © 2007, 2004, 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc. Copyright © 1997, 1993 by Appleton & Lange All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162243-1 1234567890 1098765432101 Impreso en México Printed in Mexico 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
  • 4. Contenido Autores xi Prefacio xv 1. Hormonas y acción hormonal 1 David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD y Robert A. Nissenson, PhD Relación con el sistema nervioso 2 Naturaleza química de las hormonas 3 Glándulas endocrinas y órganos blanco 4 Regulación de las concentraciones de hormona en el plasma 4 Acción de hormona 5 Receptores 5 Receptores de neurotransmisor y hormona peptídica 6 Receptores acoplados a proteína G 7 Transductores de proteína G 8 Efectores 9 Trastornos de proteínas G y de receptores acoplados a proteína G 11 Receptores de factor de crecimiento 13 Receptores de citocina 14 Receptores enlazados con guanilil ciclasa 16 Acción nuclear de hormonas peptídicas 18 Receptores nucleares 18 Familia de receptor de esteroide 18 Familia de receptores de tiroides 21 Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 25 Síndromes de resistencia de receptor de hormona esteroide y tiroidea 25 2. Autoinmunidad endocrina 27 Juan Carlos Jaume, MD Componentes y mecanismos inmunitarios básicos 28 Reconocimiento y respuesta inmunitarios 28 Tolerancia 31 Tolerancia de células T 31 Tolerancia de células B 35 La autoinmunidad es multifactorial 35 Factores genéticos en la autoinmunidad 36 Factores ambientales en la autoinmunidad 36 Síndromes autoinmunes de una sola glándula 37 Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea 37 Genes y ambiente 37 Respuesta autoinmune 37 Modelos de enfermedad tiroidea autoinmune en animales 38 Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1 38 Genes y ambiente 39 Respuesta autoinmune 39 Modelos de diabetes mellitus autoinmune en animales 40 Aspectos autoinmunitarios de otras endocrinopatías 40 Insuficiencia suprarrenal autoinmune 40 Ooforitis y orquitis autoinmunes 41 Hipofisitis autoinmune 41 Hipoparatiroidismo autoinmune 41 Síndromes poliglandulares autoinmunes 42 Síndrome poliglandular autoinmune I (APS-I) 42 Síndrome poliglandular autoinmune II (APS-II) 43 Manejo de síndromes poliglandulares autoinmunes 44 Síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, ligado a X 44 Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) 44 3. Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia 47 David C. Aron, MD, MS Pruebas diagnósticas: características de la prueba 47 Sensibilidad y especificidad 48 Curvas de característica operativa del receptor o curvas de rendimiento diagnóstico 50 Valores predictivos, cocientes de probabilidad y exactitud diagnóstica 51 Un método para el diagnóstico en la práctica 52 Principios epidemiológicos aplicados a decisiones de tratamiento 54 Análisis de decisiones 55 Determinación de la probabilidad de cada evento casual 57 Decisión respecto a una estrategia: cálculo del promedio, y análisis inverso del árbol 58 Descuento de eventos futuros 58 Análisis de sensibilidad 58 Análisis de costo-eficacia usando análisis de decisiones 58 Otros aspectos de la epidemiología clínica 58 Endocrinología basada en evidencia 58 Paso 1: Traducción del problema clínico hacia preguntas que pueden responderse 61 Paso 2: Encontrar la mejor evidencia 61 Paso 3: Evaluación de la validez y la utilidad de la evidencia 61 Pasos 4 y 5: Aplicación de los resultados en la práctica y evaluación del rendimiento 62 4. Hipotálamo y glándula hipófisis 65 Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS, James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD Anatomía y embriogénesis 66 Riego sanguíneo 68 Desarrollo y características histológicas de la hipófisis 68 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
  • 5. iv CONTENIDO Hormonas hipotalámicas 70 Hormonas hipofisiotrópicas 70 Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un sistema de mayor tamaño 73 El hipotálamo y el control del apetito 74 La glándula pineal y los órganos circunventriculares 75 Hormonas de la parte anterior de la hipófisis 75 Hormona adrenocorticotrópica y péptidos relacionados 76 Hormona de crecimiento 78 Prolactina 80 Tirotropina 82 Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo 83 Evaluación endocrinológica del eje hipotálamo- hipófisis 85 Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 85 Evaluación de hormona de crecimiento 88 Evaluación de la prolactina 88 Evaluación de hormona estimulante de la tiroides 88 Evaluación de la LH y la FSH 89 Problemas en la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis 89 Efectos de agentes farmacológicos sobre la función hipotálamo-hipofisaria 89 Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria 90 Evaluación neurorradiográfica 90 Trastornos hipofisarios e hipotalámicos 91 Síndrome de la silla vacía 92 Disfunción hipotalámica 93 Hipopituitarismo 94 Adenomas hipofisarios 99 5. Hipófisis posterior (neurohipófisis) 115 Alan G. Robinson, MD Fisiología de la función hormonal 115 Anatomía de la síntesis y liberación de hormona 117 Fisiopatología 117 Vasopresina deficiente: diabetes insípida 118 Pruebas diagnósticas de diabetes insípida 120 Tratamiento de la diabetes insípida 121 Exceso de vasopresina: secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) 122 Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 125 Resumen 126 Oxitocina 126 6. Crecimiento 129 Dennis Styne, MD Crecimiento normal 129 Crecimiento intrauterino 129 Placenta 130 Hormonas de crecimiento clásicas y crecimiento fetal 130 Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimiento fetal 130 Factores de crecimiento tipo insulina, receptores, y proteínas de unión 130 Insulina 131 Factor de crecimiento epidérmico 131 Factor de crecimiento de fibroblastos 131 Factores genéticos, maternos y uterinos 131 Anormalidades cromosómicas y síndromes de malformación 132 Orígenes fetales de la enfermedad durante la adultez 132 Crecimiento posnatal 132 Medición del crecimiento 139 Edad esquelética (ósea) 142 Trastornos del crecimiento 142 Estatura corta debida a causas no endocrinas 142 Estatura baja debida a trastornos endocrinos 146 Diagnóstico de estatura baja 157 Estatura alta debida a causas no endocrinas 158 Estatura alta debida a trastornos endocrinos 159 7. Glándula tiroides 163 David S. Cooper, MD y Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MD Embriogenia, anatomía e histología 163 Fisiología 163 Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 163 Metabolismo del yodo 164 Síntesis y secreción de hormona tiroidea 164 Anormalidades de la síntesis y liberación de hormona tiroidea 168 Transporte de hormona tiroidea 169 Metabolismo de las hormonas tiroideas 171 Control de la función y la acción hormonal tiroideas 173 Cambios fisiológicos en la función tiroidea 181 Autoinmunidad tiroidea 183 Pruebas de función tiroidea 184 Pruebas de hormonas tiroideas en sangre 184 Evaluación del metabolismo de yodo y la actividad biosintética tiroideos 187 Estudios de imágenes de la tiroides 188 Ecografía y otras técnicas de obtención de imágenes de la tiroides 189 Biopsia tiroidea 189 Prueba de acciones periféricas de hormonas tiroideas 190 Medición de autoanticuerpos contra la tiroides 190 Trastornos de la tiroides 190 Hipotiroidismo 191 Hipertiroidismo y tirotoxicosis 198 Bocio no tóxico 209 Tiroiditis 211 Efectos de la radiación ionizante sobre la glándula tiroides 214 Nódulos tiroideos y cáncer tiroideo 214 8. Enfermedad ósea metabólica 227 Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MD y Daniel D. Bikle, MD, PhD Metabolismo celular y extracelular del calcio 227 Hormona paratiroidea 228 Vitamina D 234 Cómo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasis mineral 241 Carcinoma medular tiroideo 241 Hipercalcemia 242 Trastornos que causan hipercalcemia 244 Tratamiento de la hipercalcemia 252 Hipocalcemia 252 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
  • 6. CONTENIDO v Causas de hipocalcemia 254 Tratamiento de la hipocalcemia 258 Anatomía y remodelado óseos 258 Funciones del hueso 258 Estructura del hueso 259 Remodelado óseo 261 Osteoporosis 262 Tratamiento de la osteoporosis 266 Osteoporosis inducida por glucocorticoides 270 Osteomalacia y raquitismo 271 Síndrome nefrótico 273 Osteodistrofia hepática 274 Osteomalacia inducida por fármacos 274 Trastornos hipofosfatémicos 274 Deficiencia de calcio 276 Trastornos primarios de la matriz ósea 276 Osteogénesis imperfecta 276 Inhibidores de la mineralización 277 Enfermedad de Paget ósea (osteítis deformante) 277 Osteodistrofia renal 280 Formas hereditarias de hiperfosfatemia 281 9. Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales 285 Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, MD, MS, James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD Embriogenia y anatomía 285 Biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales 287 Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 292 Metabolismo del cortisol y de andrógenos suprarrenales 292 Efectos biológicos de los esteroides suprarrenales 294 Andrógenos suprarrenales 299 Evaluación de laboratorio 299 Trastornos de insuficiencia adrenocortical 303 Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison) 303 Insuficiencia adrenocortical secundaria 308 Diagnóstico de insuficiencia adrenocortical 308 Tratamiento de insuficiencia adrenocortical 310 Pronóstico de la insuficiencia adrenocortical 312 Síndrome de Cushing 312 Hirsutismo y virilismo 323 Masa suprarrenal incidental 323 Terapia con glucocorticoide para trastornos no endocrinos 324 10. Hipertensión endocrina 329 William F. Young, Jr., MD, MSc Sistema de renina-angiotensina y aldosterona 329 Renina y angiotensina 329 Aldosterona 331 Aldosteronismo primario 332 Otras formas de exceso o efecto de mineralocorticoide 340 Hiperdesoxicorticosteronismo 340 Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 340 Síndrome de Liddle —transporte iónico anormal en los túbulos renales 341 Hipertensión exacerbada por el embarazo 341 Otros trastornos endocrinos relacionados con hipertensión 341 Síndrome de Cushing 341 Disfunción tiroidea 342 Acromegalia 342 11. Médula suprarrenal y paraganglios 345 Paul A. Fitzgerald, MD Anatomía 346 Hormonas de la médula suprarrenal y paraganglios 347 Catecolaminas 347 Receptores de catecolamina (adrenérgicos) 352 Trastornos de la médula suprarrenal y de paraganglios 357 Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 357 Feocromocitoma y paraganglioma 358 Masas suprarrenales descubiertas de manera incidental 381 12. Testículos 395 Glenn D. Braunstein, MD Anatomía y relaciones estructura-función 395 Testículos 395 Estructuras accesorias 397 Fisiología del sistema reproductor masculino 397 Esteroides gonadales 397 Control de la función testicular 399 Evaluación de la función gonadal masculina 400 Evaluación clínica 400 Pruebas de laboratorio de la función testicular 401 Farmacología de los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de trastornos gonadales masculinos 403 Andrógenos 403 Gonadotropinas 405 Hormona liberadora de gonadotropinas 405 Trastornos clínicos gonadales en el varón 405 Síndrome de Klinefelter (disgenesia de los túbulos seminíferos asociada a XXY) 405 Anorquia bilateral (síndrome de los testículos desaparecidos) 407 Aplasia de células de Leydig 408 Criptorquidia 409 Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) 410 Distrofia miotónica 411 Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto 411 Insuficiencia de células de Leydig en el adulto (andropausia) 412 Infertilidad masculina 413 Disfunción eréctil 415 Ginecomastia 417 Tumores testiculares 420 13. Sistema reproductor femenino e infertilidad 423 Mitchell P. Rosen, MD y Marcelle I. Cedars, MD Embriología y anatomía 424 Esteroidogénesis ovárica 426 Fisiología de la génesis folicular y ciclo menstrual 427 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 7. vi CONTENIDO Trastornos menstruales 436 Amenorrea 436 Amenorrea hipotalámica 437 Amenorrea hipofisaria 440 Amenorrea ovárica 442 Anovulación 445 Obesidad 452 Trastornos del tracto de salida 454 Menopausia 455 Reducción de los ovocitos 455 Cambios del sistema endocrino que ocurren con el envejecimiento 456 Consecuencias de la menopausia 458 Infertilidad 461 Diagnóstico de infertilidad 461 Manejo de la pareja infértil 463 Anticoncepción 464 Anticonceptivos orales 464 Anticoncepción: anticonceptivos de acción prolongada 470 Anticoncepción de urgencia 475 14. Trastornos de la determinación y diferenciación sexual 479 Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MD Diferenciación sexual humana 480 Diferenciación testicular y ovárica 485 Diferenciación psicosexual 489 Clasificación y nomenclatura de los trastornos de la determinación (y diferenciación) sexual 489 Síndrome de Klinefelter y sus variantes: disgenesia de túbulos seminíferos —DSD de cromosomas sexuales 493 Síndrome de disgenesia gonadal: síndrome de Turner y sus variantes 495 DSD ovotesticular (individuos con tejido tanto ovárico como testicular) 500 DSD 46,XX inducido por andrógenos (seudohermafroditismo femenino) 502 Deficiencia de P450 aromatasa 509 Andrógenos y progestágenos de origen materno 509 Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en varones 517 Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en mujeres 519 Manejo de pacientes con DSD 519 15. Pubertad 527 Dennis Styne, MD Fisiología de la pubertad 527 Cambios físicos asociados con la pubertad 527 Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 531 Ovulación y menarquia 534 Adrenarquia 534 Cambios metabólicos diversos 535 Demora o ausencia de la pubertad (infantilismo sexual) 535 Demora constitucional en el crecimiento y la adolescencia 535 Hipogonadismo hipogonadotrópico 535 Hipogonadismo hipergonadotrópico 540 Diagnóstico diferencial de la demora en la pubertad 542 Tratamiento de la demora en la pubertad 543 Pubertad precoz (precocidad sexual) 545 Pubertad precoz central (completa o verdadera) 545 Pubertad precoz isosexual incompleta en varones 547 Precocidad contrasexual incompleta en varones 547 Pubertad isosexual incompleta en las mujeres 547 Precocidad contrasexual incompleta en mujeres 548 Variaciones en el desarrollo puberal 548 Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz 549 Tratamiento de la pubertad precoz 549 16. Endocrinología del embarazo 553 Robert N. Taylor, MD, PhD y Martina L. Badell, MD Concepción e implantación 553 Fertilización 553 Implantación y producción de hCG 554 Hormonas ováricas en el embarazo 555 Síntomas y signos del embarazo 555 Unidad fetoplacentaria decidual 555 Hormonas polipeptídicas 555 Gonadotropina coriónica humana 555 Lactógeno placentario humano 555 Otros factores de crecimiento y hormonas péptidas coriónicas 558 Hormonas esteroideas 558 Progesterona 558 Estrógenos 558 Adaptación materna al embarazo 559 Glándula hipófisis materna 559 Glándula tiroides materna 559 Glándula paratiroides materna 559 Páncreas materno 559 Corteza suprarrenal materna 561 Endocrinología fetal 562 Hormonas hipofisarias fetales 562 Glándula tiroides fetal 562 Corteza suprarrenal fetal 562 Gónadas fetales 562 Control endocrino del parto 563 Esteroides sexuales 563 Oxitocina 563 Prostaglandinas 563 Trabajo de parto/parto pretérmino 563 Estrés materno/fetal 564 Distensión uterina patológica 564 Infección/inflamación 564 Hemorragia y coagulación decidual 564 Embarazo prolongado 565 Manejo del embarazo prolongado 565 Endocrinología del puerperio 566 Cambios fisiológicos y anatómicos 566 Cambios uterinos 566 Cambios endocrinos 566 Lactación 566 Trastornos endocrinos y embarazo 567 Hipertiroidismo en el embarazo 567 Hipotiroidismo en el embarazo 567 Trastornos hipofisarios en el embarazo 567 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 8. CONTENIDO vii Obesidad y embarazo 568 Enfermedad paratiroidea y embarazo 569 Preeclampsia/eclampsia 569 Fisiopatología 569 Características clínicas 570 Tratamiento/manejo de la preeclampsia 570 17. Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 573 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) y Michael S. German, MD Páncreas endocrino 574 Anatomía e histología 574 Hormonas del páncreas endocrino 575 Diabetes mellitus 587 Clasificación 587 Diabetes mellitus tipo 1 587 Diabetes tipo 2 590 Otros tipos específicos de diabetes 593 Características clínicas de la diabetes mellitus 599 Tratamiento de la diabetes mellitus 609 Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia 610 Pasos en el manejo del paciente diabético 622 Inmunopatología de la terapia insulínica 625 Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 626 Transición a un régimen de insulina subcutánea 631 Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus 634 Complicaciones crónicas específicas de la diabetes mellitus 636 Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 642 Diabetes mellitus y embarazo 644 18. Trastornos hipoglucémicos 657 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) y Stephen E. Gitelman, MD Fisiopatología de la respuesta contrarreguladora ante la neuroglucopenia 658 Respuesta contrarreguladora ante la hipoglucemia 659 Mantenimiento de la euglucemia en el estado posabsorción 660 Clasificación de los trastornos hipoglucémicos 661 Trastornos hipoglucémicos específicos 661 Hiperinsulinismo congénito 670 19. Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 675 Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD Ateroesclerosis 675 Perspectiva general del transporte de lípidos 676 Diferenciación de los trastornos del metabolismo de lipoproteínas 680 Descripciones clínicas de los trastornos primarios y secundarios del metabolismo de lipoproteínas 681 Hipertrigliceridemias 681 Hipertrigliceridemia primaria 683 Hipertrigliceridemia secundaria 685 Hipercolesterolemias primarias 687 Hipercolesterolemia familiar 687 Hiperlipidemia familiar combinada 687 Hiperlipoproteinemia por Lp(a) 688 Apo B-100 defectuosa familiar 688 Deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa 688 Hipercolesterolemia secundaria 688 Hipotiroidismo 688 Nefrosis 688 Trastornos de las inmunoglobulinas 688 Anorexia nerviosa 688 Colestasis 689 Hipolipidemias primarias 689 Hipolipidemia primaria debida a deficiencias en lipoproteínas de alta densidad 689 Hipolipidemia primaria debida a deficiencia de lipoproteínas que contienen Apo B 690 Hipolipidemia secundaria 691 Otros trastornos del metabolismo de lipoproteínas 691 Lipodistrofias 691 Trastornos poco comunes 692 Tratamiento de la hiperlipidemia 692 Factores de la dieta en el manejo de los trastornos por lipoproteínas 693 Fármacos empleados en el tratamiento de hiperlipoproteinemia 694 Secuestradores de ácidos biliares 694 Niacina (ácido nicotínico) 695 Derivados del ácido fíbrico 695 Inhibidores de HMG-CoA reductasa 696 Inhibidores de la absorción del colesterol 697 Farmacoterapia combinada 697 20. Obesidad 699 Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhD Definición y datos epidemiológicos 699 Definición 699 Prevalencia y proyecciones 699 Posibles explicaciones para las tasas de obesidad aumentadas 700 Fisiopatología y aspectos genéticos de la obesidad 700 Regulación de la ingestión de alimento y el gasto de energía 700 Información al cerebro del estado de energía: leptina y señales gastrointestinales a corto plazo 700 Integración central de señales de homeostasis de energía 701 Resistencia a la leptina en la obesidad 702 Aspectos genéticos de la obesidad 702 Consecuencias de la obesidad sobre la salud 703 Mecanismo que fundamenta las complicaciones de la obesidad: el tejido adiposo como un órgano endocrino 703 Complicaciones metabólicas de la obesidad: resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 704 Dislipidemia 705 El síndrome metabólico 705 Complicaciones cardiovasculares 705 Complicaciones pulmonares 705 Complicaciones gastrointestinales 706 Complicaciones de la reproducción y ginecológicas 706 Cáncer 706 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 9. viii CONTENIDO Manejo del paciente obeso 706 Investigación y prevención de complicaciones 706 Métodos terapéuticos para la pérdida de peso 706 21. Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 711 Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MD Síndromes de hormona y receptor ectópicos 711 Concepto APUD de tumores de células neuroendocrinas 712 Hipercalcemia propia de la enfermedad maligna 712 Patogenia 712 Mediadores humorales 712 Tumores sólidos relacionados con hipercalcemia por enfermedad maligna 713 Enfermedades malignas hematológicas relacionadas con hipercalcemia por enfermedad maligna 714 Diagnóstico 715 Tratamiento 715 Síndrome de Cushing ectópico 715 Diagnóstico diferencial 715 Datos clínicos 717 Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética 717 Causas y patogenia 718 Datos clínicos y de laboratorio 718 Hipoglucemia no inducida por tumor de células de los islotes 718 Otras hormonas secretadas por tumores 719 Osteomalacia oncogénica 720 Hormonas intestinales 721 22. Neoplasia endocrina múltiple 723 David G. Gardner, MD Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 723 Patogenia 725 Tratamiento 726 Pruebas de detección 727 Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 729 Patogenia 730 Tratamiento 732 Pruebas de detección 732 Otros trastornos caracterizados por afección de múltiples órganos endocrinos 733 Complejo de Carney 733 Síndrome de McCune-Albright 734 Neurofibromatosis tipo 1 734 Enfermedad de von Hippel-Lindau 734 MEN X 734 23. Endocrinología geriátrica 737 Susan L. Greenspan, MD, Mary Korytkowski, MD y Neil M. Resnick, MD Función y enfermedad tiroideas 738 Trastornos de la glándula tiroides 738 Hipertiroidismo 739 Hipotiroidismo 741 Bocio multinodular 742 Nódulos y cáncer tiroideos 743 Intolerancia a carbohidratos y diabetes mellitus 743 Osteoporosis y homeostasis del calcio 750 Osteoporosis 750 Hiperparatiroidismo 757 Cambios del equilibrio del agua 757 Hipernatremia 758 Hiponatremia 758 Hipoaldosteronismo hiporreninémico 758 Glucocorticoides y estrés 758 Trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal 759 Cambios de la función reproductora en varones 760 24. Urgencias endocrinas 763 David G. Gardner, MD Coma mixedematoso 763 Tormenta tiroidea 765 Parálisis periódica tirotóxica 766 Tirotoxicosis inducida por amiodarona 767 Insuficiencia suprarrenal aguda 768 Apoplejía hipofisaria 769 Cetoacidosis diabética 769 Coma hiperosmolar no cetósico 773 Crisis hipercalcémica 775 Hipocalcemia aguda 777 Hiponatremia 779 Diabetes insípida 782 25. Endocrinopatías en el SIDA 787 Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MD Trastornos tiroideos 787 Trastornos suprarrenales 789 Trastornos óseos y de mineral 791 Trastornos gonadales 792 Trastornos hipofisarios 794 Síndrome de emaciación por SIDA 794 Anormalidades de la distribución de grasa relacionadas con infección por VIH 795 Trastornos del metabolismo de la glucosa y de los lípidos 796 Conclusión 801 26. Cirugía endocrina 803 Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MD Glándula tiroides 803 Embriogenia y anatomía 803 Indicaciones para intervención quirúrgica 804 Anormalidades del desarrollo tiroideo 804 Hipertiroidismo 804 Tiroiditis 805 Bocio (no tóxico) 805 Nódulos tiroideos 805 Cáncer tiroideo 806 Técnica de la tiroidectomía 809 Glándula paratiroides 811 Embriogenia y anatomía 811 Indicaciones para intervención quirúrgica 811 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 10. CONTENIDO ix Hiperparatiroidismo primario 811 Hiperparatiroidismo primario persistente y recurrente 814 Hiperparatiroidismo secundario 814 Consideración especial: hiperparatiroidismo familiar 815 Complicaciones de intervención quirúrgica paratiroidea 815 La glándula suprarrenal 815 Embriogenia y anatomía 815 Indicaciones para intervención quirúrgica 815 Hiperaldosteronismo primario 815 Hipercortisolismo 816 Carcinoma cortical suprarrenal 816 Exceso de esteroide sexual 817 Feocromocitoma 817 Incidentaloma suprarrenal 817 Técnica de adrenalectomía 818 El páncreas endocrino 818 Embriogenia y anatomía 818 Indicaciones para intervención quirúrgica 819 Insulinoma 819 Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) 820 Vipoma (síndrome de Verner-Morrison) 821 Glucagonoma 821 Somatostatinoma 821 Tumores pancreáticos no funcionantes 821 Apéndice: rangos normales de referencia para hormonas 825 Índice alfabético 845 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix00Gardner(i-xviii)Prelim.indd ix 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 12. Autores Mark Anderson, MD, PhD Associate Professor, Robert B. Friend and Michelle M. Friend Endowed Chair in Diabetes Research, Diabetes Center and Department of Medicine, University of California, San Francisco manderson@diabetes.ucsf.edu Hormonas y acción hormonal David C. Aron, MD, MS Professor, Department of Medicine and Department of Epidemiology and Biostatistics, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, School of Medicine, Case Western Reserve University; Associate Chief of Staff/Education, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, Cleveland, Ohio david.aron@med.va.gov Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia; Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Martina L. Badell, MD Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University, Atlanta, Georgia mbadell@emory.edu Endocrinología del embarazo Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine and Dermatology, Veterans Affairs Medical Center and University of California, San Francisco daniel.bikle@ucsf.edu Enfermedad ósea metabólica Glenn D. Braunstein, MD Chairman, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center; The James R. Klinenberg, MD, Chair in Medicine, Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles glenn.braunstein@cshs.org Testículos Ty B. Carroll, MD Assistant Professor, Endocrinology Center, Department of Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee tcarroll@mcw.edu Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Marcelle I. Cedars, MD Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco marcelle.cedars@ucsfmedctr.org Sistema reproductor femenino e infertilidad Orlo H. Clark, MD Professor of Surgery, Department of Surgery, University of California, San Francisco clarko@surgery.ucsf.edu Cirugía endocrina Felix A. Conte, MD Professor of Pediatrics Emeritus, University of California, San Francisco felixconte@yahoo.com Trastornos de la determinación y diferenciación sexual David S. Cooper, MD Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine; Baltimore, Maryland dscooper@jhmi.edu La glándula tiroides James W. Findling, MD Professor of Medicine, Director of Community Endocrine Services, Medical College of Wisconsin, Milwaukee jfindling@mcw.edu Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Paul A. Fitzgerald, MD Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco paul.fitzgerald@ucsf.edu Médula suprarrenal y paraganglios Janet L. Funk, MD Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of Arizona, Tucson jfunk@u.arizona.edu Manifestaciones humorales de enfermedad maligna David G. Gardner, MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine; and Diabetes Center, University of California, San Francisco dgardner@diabetes.ucsf.edu Hormonas y acción hormonal; Neoplasia endocrina múltiple; Urgencias endocrinas 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 13. xii AUTORES Michael S. German, MD Professor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in Diabetes Research, Department of Medicine, Division of Endocrinology and Diabetes Center, University of California, San Francisco mgerman@biochem.ucsf.edu Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus Stephen E. Gitelman, MD Professor of Clinical Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco sgitelma@peds.ucsf.edu Trastornos hipoglucémicos Susan L. Greenspan, MD Professor of Medicine and Director, Osteoporosis Prevention and Treatment Center, University of Pittsburgh Medical Center; Director, Bone Health Program, Magee Women’s Hospital; Director, Clinical and Translational Research Center, UPMC Braddock, Pittsburgh, Pennsylvania greenspans@dom.pitt.edu Endocrinología geriátrica Melvin M. Grumbach, MD, DM Hon causa (Ginebra), D Hon causa (Rene Descartes, París), D Hon causa (Atenas) Edward B. Shaw Professor of Pediatrics and Chairman Emeritus, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco grumbach@peds.ucsf.edu Trastornos de la determinación y diferenciación sexual Carl Grunfeld, MD, PhD Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco carl.grunfeld@ucsf.edu Endocrinopatías en el SIDA Juan Carlos Jaume, MD Assistant Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison; Chief, Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Section, Veterans Affairs Medical Center, Madison, Wisconsin jcj@medicine.wisc.edu Autoinmunidad endocrina Bradley R. Javorsky, MD Assistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, Medical College of Wisconsin, Menomonee Falls bjavorsky@mcw.edu Hipotálamo y glándula hipófisis Alka M. Kanaya, MD Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics, University of California, San Francisco alka.kanaya@ucsf.edu Obesidad John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, and Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco john.kane@ucsf.edu Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas Mary Korytkowski, MD Professor of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania mtk7@pitt.edu Endocrinología geriátrica Paul W. Ladenson, MA (Oxon), MD John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism; Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology and Radiological Sciences, and International Health; Distinguished Service Professor; and Director, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland ladenson@jhmi.edu La glándula tiroides Geeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACS Assistant Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology and Endocrine Surgery, Department of Surgery, University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City geeta-lal@uiowa.edu Cirugía endocrina Grace Lee, MD Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco grace.lee.2@ucsf.edu Endocrinopatías en el SIDA Mary J. Malloy, MD Professor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine, Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult Lipid Clinic, University of California, San Francisco mary.malloy@ucsf.edu Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco umesh.masharani@ucsf.edu Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus; Trastornos hipoglu- cémicos 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 14. AUTORES xiii Robert A. Nissenson, PhD Senior Research Career Scientist, Endocrine Research Unit, Veterans’ Affairs Medical Center, San Francisco, Professor, Department of Medicine and Physiology, University of California, San Francisco robert.nissenson@ucsf.edu Hormonas y acción hormonal Neil M. Resnick, MD Thomas Detre Professor of Medicine, Chief, Division of Geriatric Medicine, and Director, University of Pittsburgh Institute on Aging, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania kimee@dom.pitt.edu Endocrinología geriátrica Alan G. Robinson, MD Professor of Medicine, Associate Vice Chancellor, Medical Sciences and Executive Associate Dean, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles robinson@ucla.edu Hipófisis posterior (neurohipófisis) Mitchell P. Rosen, MD Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Endocrinology, University of California, San Francisco rosenm@obgyn.ucsf.edu Sistema reproductor femenino e infertilidad Deborah Sellmeyer, MD Associate Professor, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland bone@jhmi.edu Enfermedad ósea metabólica Dolores Shoback, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco; Staff Physician, Endocrine- Metabolism Section, Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California dolores.shoback@ucsf.edu Enfermedad ósea metabólica; Manifestaciones humorales de enfer- medad maligna Dennis Styne, MD Professor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Section of Endocrinology, University of California, Davis, Sacramento dmstyne@ucdavis.edu Crecimiento; Pubertad Robert N. Taylor, MD, PhD Leach-Hendee Professor and Vice-Chairman for Research, Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University, Atlanta, Georgia robert.n.taylor@emory.edu Endocrinología del embarazo J. Blake Tyrrell, MD Clinical Professor of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco blaket@medicine.ucsf.edu Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Christian Vaisse, MD PhD Associate Professor of Medicine, Department of Medicine, Diabetes Center, University of California, San Francisco vaisse@medicine.ucsf.edu Obesidad William F. Young, Jr., MD, MSc Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota young.william@mayo.edu Hipertensión endocrina 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 16. Comité asesor para la revisión científica de la edición en español Dr. Raúl Burgos Ochoátegui Profesor de la Cátedra de Endocrinología Facultad de Medicina Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla Dra. Ana María Dolores Gómez Noriega Profesora de la cátedra de Endocrinología Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México Dr. en C. Carlos Gutiérrez-Cirlos Madrid Especialista en Medicina Interna Adscrito a la Dirección Médica del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Profesor Titular de Fisiopatología y Propedéutica y de Medicina General Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México Dr. B. Alejandro Ledezma Sánchez Profesor de Fisiología y Farmacología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Anáhuac México Norte MNC José Antonio Luna Pech, NC Profesor del Departamento de Nutrición UNIVA Guadalajara 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
  • 18. Prefacio Tiene en sus manos la novena edición de Greenspan. Endocrinología básica y clínica; la primera en formato a todo color, lo que aumentará el valor del texto para nuestros lectores. Cada uno de los capítulos individuales se ha revisado y actualizado a fin de incluir la informa- ción más reciente en el campo. Hemos incluido dos capítulos total- mente nuevos acerca de Hipertensión endocrina (capítulo 10) y Obesidad (capítulo 20) y hemos añadido cinco autores nuevos a los capítulos ya existentes. Una vez más, esperamos que usted encuentre en este texto infor- mación útil para manejar el creciente y complejo mundo de la endo- crinología básica y clínica. Estamos seguros que será una herramienta de valor para la formación de sus educandos, así como para el tratamiento de los pacientes endocrinos. David G. Gardner, MD, MS Dolores Shoback, MD San Francisco, California 00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51
  • 20. 1 C A P Í T U L O Hormonas y acción hormonal David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD, y Robert A. Nissenson, PhD 1 ACTH Adrenocorticotropina AD1 Dominio de activación 1 AD2 Dominio de activación 2 AF-1 Función activadora-1 AF-2 Función activadora-2 Akt Proteína cinasa (quinasa) B AMH Hormona antimülleriana ANP Péptido natriurético auricular AP-1 Proteína activadora-1 β-ARK Receptor β-adrenérgico cinasa BNP Péptido natriurético tipo B cAMP 3′,5′-monofosfato de adenosina cíclico CARM Arginina metiltransferasa asociada a coactivador CBP Proteína de unión a CREB cGMP 3′,5′-monofosfato de guanosina cíclico CNP Péptido natriurético tipo C CREB Proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP DAG Diacilglicerol DBD Dominio de unión a DNA DRIP Proteína interactuante con el receptor de vitamina D EGF Factor de crecimiento epidérmico ER Receptor de estrógeno ERK Cinasa regulada por señal extracelular FAD Flavina adenina dinucleótido FGF Factor de crecimiento de fibroblastos FMN Flavina mononucleótido FOX A1 Factor de transcripción Forkhead A1 GAP Proteína activadora de GTPasa GAS Secuencias activadas por interferón gamma GDP Difosfato de guanosina GH Hormona de crecimiento GHR Receptor de hormona de crecimiento GLUT 4 Transportador de glucosa tipo 4 GR Receptor de glucocorticoide GRB2 Proteína unida a receptor de factor de crecimiento-2 GRE Elemento de respuesta a glucocorticoide GRIP Proteína interactuante con receptor de glucocorticoide GSK3 Glucógeno sintasa cinasa-3 GTF Factor de transcripción general GTP Trifosfato de guanosina HRE Elemento de respuesta a hormona HSP Proteína de choque térmico ID Dominio de interacción represor-receptor IGF Factor de crecimiento tipo insulina I-κB Inhibidor de factor nuclear kappa B IKK Inhibidor de factor nuclear kappa B cinasa IP3 Inositol 1,4,5-trifosfato IP4 Inositol 1,3,4,5-tetrakis-fosfato ISRE Elemento de respuesta estimulado por interferón JAK Cinasa Janus KHD Dominio de homología de cinasa LBD Dominio de unión a ligando LH Hormona luteinizante MAPK Proteína cinasa activada por mitógeno MEK MAPK cinasa MR Receptor de mineralocorticoide MSH Hormona estimulante de los melanocitos N-Cor Correpresor de receptor nuclear NF-κB Factor nuclear kappa B NO Óxido nítrico NOS Óxido nítrico sintasa 01Gardner(001-026).indd 101Gardner(001-026).indd 1 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
  • 21. 2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal Las hormonas son moléculas emisoras de señales que llevan informa- ción de una célula a otra, típicamente mediante un medio soluble como el líquido extracelular. Las hormonas caen en una de varias clases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, pépti- dos, proteínas, eicosanoides) y emiten señales por medio de diversos mecanismos generales (p. ej., nucleares en contraposición con super- ficie celular) y específicos (p. ej., tirosina cinasa en contraposición con recambio de fosfoinositida) en células blanco. Las hormonas que se producen en un tejido pueden promover la actividad en un tejido blanco a cierta distancia de su punto de secre- ción. En este caso la hormona viaja por el torrente sanguíneo, a me- nudo unida a una proteína plasmática, para tener acceso al tejido blanco. Además, las hormonas pueden actuar localmente después de la secreción; sea sobre una célula vecina (efecto paracrino), sobre la célula secretora en sí (efecto autocrino) o sin ser en realidad liberada desde esta última célula (efecto intracrino) (figura 1-1). La identificación de un tejido como un blanco para una hormona particular requiere la presencia de receptores para la hormona en las células del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están enlazados con mecanismos efectores que llevan a los efectos fisiológicos relacio- nados con la hormona. RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO Muchas características del sistema endocrino, por ejemplo, el uso de ligandos y receptores para establecer comunicación entre las células, son compartidas por el sistema nervioso. De hecho, en el aspecto fun- cional, los dos sistemas probablemente están relacionados desde un punto de vista evolutivo. Sin embargo, hay algunas diferencias impor- tantes entre ambos sistemas. Mientras que el tejido nervioso utiliza un sistema cerrado, muy compartimentado, de cables para conectar célu- las que están a cierta distancia una de otra, el sistema endocrino se fundamenta en el plasma circulante para transportar hormona recién liberada hacia sus blancos en la periferia. Como resultado, las constan- tes de tiempo para el suministro de señal difieren bastante entre ambos, casi instantáneas para el sistema nervioso, pero tardías, en virtud de los tiempos de circulación, para el sistema endocrino. Así, mientras que las respuestas neurales típicamente se miden en segundos, las endocrinas se miden en minutos a horas, lo que se adapta a diferentes necesidades en el organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturaleza de la interacción entre ligando y receptor. En el sistema nervioso, la afinidad del receptor por el ligando es relativamente baja. Esto permi- te la disociación rápida del ligando desde el receptor y, si este ligando NPR Receptor de péptido natriurético NR Receptor nuclear NRPTK Proteína tirosina cinasa no receptora PAK Cinasa activada por p21 P/CAF Factor relacionado con p300/CBP P/CIP Proteína relacionada con cointegrador p300/CBP PDE Fosfodiesterasa PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDK Cinasa dependiente de fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato PHP-1a Seudohipoparatiroidismo tipo 1a PI-3K Fosfoinositida-3-OH cinasa PIP2 Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato PIP3 Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato PI(3,4)P2 Fosfatidilinositol-3,4,5-bifosfato PKA Proteína cinasa A PKB Proteína cinasa B PKC Proteína cinasa C PKG Proteína cinasa dependiente de cGMP PLCβ Fosfolipasa C beta PLCγ Fosfolipasa C gamma PLCPC Fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina POL II RNA polimerasa II PPARγ Receptor activado por proliferador de peroxisoma PR Receptor de progesterona PTH Hormona paratiroidea RANK Receptor activador de factor nuclear kappa B RAR Receptor de ácido retinoico RE Elemento de respuesta RGS Reguladores de emisión de señales de proteína G RSK Cinasa S6 ribosomal RXR Receptor de retinoide X SH2 Dominio de homología src tipo 2 SIE Elemento inducible por Sis SMRT Mediador silenciador para RXR y TR SOCS Supresor de emisión de señales de citocina SOS Hijo de sevenless SR Receptor de esteroide SRC Coactivador de receptor de esteroide SRE Elemento de respuesta sérico SRF Factor de respuesta sérico STAT Transductor de señal y activador de transcripción SWI/SNF Complejo remodelador de cromatina dependiente de ATP TBP Proteína de unión a TATA TGF-β Factor de crecimiento transformador beta TPA 12-O-tetradecanoil-forbol 13-acetato TR Receptor de hormona tiroidea TRAF Factor relacionado con receptor de factor de necrosis tumoral TRAP Proteína relacionada con receptor de hormona tiroidea TRE Elemento de respuesta a TPA TSH Hormona estimulante de la tiroides VDR Receptor de vitamina D 01Gardner(001-026).indd 201Gardner(001-026).indd 2 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
  • 22. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 3 se degrada localmente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar de esta disociación rápida, la neurona secretora es capaz de mantener ocupación del receptor al sostener concentraciones altas del ligando alrededor de la neurona blanco. Hace esto por medio de la liberación pulsátil de gránulos secretores hacia un volumen increíblemente pe- queño (esto es, el determinado por el volumen de la hendidura sináp- tica). Por otro lado, el sistema endocrino tiene un volumen de distri- bución muy grande para muchos de sus ligandos (p. ej., el volumen de sangre circulante). Mantener concentraciones de ligando análogas a las presentes en la hendidura sináptica requeriría una prodigiosa capaci- dad secretora. El sistema endocrino evita este problema al seleccionar interacciones entre ligando y receptor de afinidad mucho más alta (afinidad de unión 100 a 10 000 veces más alta) que la usada en el sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado para suministrar concentraciones de ligando altas a receptores de afinidad relativamente baja, lo que le permite activar y desactivar efectos bioló- gicos con rapidez y en una topografía relativamente bien definida. Estos efectos son breves. Por otro lado, el sistema endocrino usa recep- tores de alta afinidad para extraer y retener ligando desde un fondo común relativamente “diluido” en el plasma circulante. Sus efectos biológicos son duraderos. Ha sacrificado la respuesta rápida para adap- tarse a un área más amplia de distribución de señal y prolongación del efecto biológico. Así, los sistemas no sólo están relacionados sino que son complementarios en los papeles respectivos que tienen en la con- tribución a la función fisiológica normal. NATURALEZA QUÍMICA DE LAS HORMONAS Las hormonas varían ampliamente en términos de su composición química. Ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adrenocorti- cotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., nor- adrenalina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina), este- roides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). Las proteínas pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides), o dimerizadas (p. ej., hormona estimulante del folículo), o de ambos tipos, para generar actividad biológica completa. En general, las hor- monas proteínicas, peptídicas, monoamina y lipofílicas tienden a ejercer sus efectos principalmente por medio de receptores de proteí- na en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y los esteroides tienden a operar en el núcleo celular. Sin embargo, cada vez hay más excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activa receptores de hormona tiroidea clásicos en el compartimento nuclear, Célula endocrina Célula neurotransmisora Axón Vaso sanguíneo Paracrina Célula blanco de hormona Célula blanco de neurotransmisor y hormona H H H H H R H RH RH R H R N N N N HRHR Paracrina H H H H H N RH R H Auto- crina Autocrina H H N N R H FIGURA 1–1 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediante vías secretoras especializadas o por medio de difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después de la liberación (auto- crina) o sin liberación (intracrina) desde la célula productora. También pueden actuar sobre células blanco vecinas, entre ellas células productoras de neurotransmisor, sin entrar a la circulación (paracrina). Por último, pueden tener acceso a células blanco mediante la circulación (hormonal). Los neu- rotransmisores que tienen acceso al compartimento extracelular, incluso al plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos u hormo- nales de la actividad de células blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor). 01Gardner(001-026).indd 301Gardner(001-026).indd 3 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
  • 23. 4 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal y el receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular y el estra- diol parece activar receptores tanto nucleares como de membrana plasmática). Es probable que el “efecto” biológico de una hormo- na dada refleje un compuesto de actividad de receptor ubicado en varios compartimentos celulares diferentes. GLÁNDULAS ENDOCRINAS Y ÓRGANOS BLANCO Las glándulas endocrinas tradicionalmente se definen como las estruc- turas glandulares carentes de conductos, que liberan sus secreciones hormonales hacia el espacio extracelular donde finalmente tienen acce- so al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas comprenden órganos como la hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas paratiroi- des, islotes pancreáticos, glándulas suprarrenales, ovarios y testículos. Ahora está claro que las hormonas pueden secretarse a partir de órga- nos endocrinos no tradicionales, y que desempeñan funciones cruciales en la regulación de la homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estas últimas son el corazón (péptidos natriuréticos), los riñones (eritropoye- tina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina) y el intestino (colecistocinina e incretinas). Una vez en la circulación, las hormonas se unen a receptores sobre tejidos blanco para desencadenar sus efectos biológicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocor- ticoides) son numerosos, lo que refleja la distribución omnipresente de los receptores de glucocorticoide, mientras que aquellos para otras hormonas tienen una distribución más limitada (p. ej., andrógenos). REGULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES DE HORMONA EN EL PLASMA Las concentraciones plasmáticas de hormona determinan la concen- tración de ligando efectiva en el ámbito de los receptores de hormona en células blanco periféricas. Así, la regulación de las cifras de hormo- na tiene un papel importante en el control de los efectos biológicos que ejerce la misma. Biosíntesis de hormona La síntesis de hormona nueva es uno de los principales mecanismos que se usan para aumentar la concentración de hormona en el plasma circulante. En el caso de las hormonas proteínicas o peptídicas, esto por lo general refleja incremento de la expresión del gen que codifica para la hormona (esto es, producción aumentada de mRNA que codifica para la hormona) con incremento subsiguiente de la síntesis de hormo- na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja aumento del secuestro de precursores para la síntesis de hormona (p. ej., colesterol para las hormonas esteroideas o yodo para la hormona tiroidea), así como actividad aumentada de las proteínas enzimáticas de las cuales depende la ejecución de los eventos catalíticos individuales requeridos para la producción de hormona —típicamente esta última puede com- prender un paso limitante en una cascada sintética (p. ej., actividad de 1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D). Procesamiento de precursor El procesamiento de precursores de hormona participa en grados va- riables en el control de la concentración circulante de hormona. Casi todas las hormonas peptídicas y proteínicas requieren cierto grado de procesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej., conversión de proinsulina en insulina), y el deterioro de la actividad de procesamiento puede alterar la proporción entre precursor y pro- ducto en el plasma. En otros casos, un evento de procesamiento crucial forma parte del proceso secretor en sí (p. ej., separación de la tiroxina desde la tiroglobulina) y el procesamiento alterado puede dar lugar a una disminución notoria de la inmunorreactividad, así como de la bioactividad de la hormona madura. Además, las hormonas proteínicas pueden requerir modificación postraduccional (p. ej., glucosilación) o montaje (p. ej., heterodimerización) antes de la secre- ción a fin de optimizar la actividad biológica. Liberación de hormona Muchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se al- macenan en gránulos secretores en células endocrinas. La liberación de estos gránulos es promovida por eventos de emisión de señales desencadenados por reguladores exógenos denominados secretagogos. Esto a menudo requiere activación de un sistema de segundo mensa- jero (véase la exposición bajo “Receptores”) como la generación de AMP cíclico o la movilización de calcio intracelular en la célula en- docrina. Por otro lado, las hormonas esteroideas no se almacenan en un grado importante en las células productoras de hormona. En este caso la síntesis más que la liberación de hormona parece desempeñar el papel dominante en el control de las concentraciones de hormona en el plasma circulante. Unión de hormona en el plasma Las hormonas en el plasma pueden circular en una forma libre, sin formar complejos con otras moléculas, o unidas a otras moléculas, como las proteínas plasmáticas. Es la forma libre o que no forma complejos, de la hormona, la que representa la fracción activa desde el punto de vista biológico de hormona en el compartimento plasmá- tico, y es esta fracción la que los mecanismos reguladores homeostáti- cos trabajan para preservar. Sin embargo, la unión de hormona a proteínas plasmáticas desempeña un papel importante en la fisiología endocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormona que se intercambia con la fracción de hormona libre de acuerdo con las leyes de acción de masas (véase “Receptores”). Esto hace que la concentración plasmática de hormona dependa menos de la síntesis de hormona y de la liberación de la misma, lo que estabiliza con efi- cacia estas concentraciones durante periodos prolongados. También sirve para asegurar una distribución uniforme de la concentración de hormona en lechos capilares que riegan tejidos blanco (figura 1-2). En segundo lugar, lentifica el metabolismo o el recambio de la hormona al protegerla de enzimas degradantes o de filtración por los riñones. Metabolismo de hormona El metabolismo de hormonas también desempeña un papel impor- tante en la regulación de las concentraciones de hormona. En algunos casos el metabolismo se encarga de convertir precursores que tienen menos actividad hormonal en productos con mayor actividad (p. ej., conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D, y conversión de androstenediona en testosterona). En otros casos, el metabolismo lleva a la degradación y desactivación de la hormona, con un cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradación a 01Gardner(001-026).indd 401Gardner(001-026).indd 4 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
  • 24. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 5 menudo es específico para la clase hormonal que se está examinando. Por ejemplo, los esteroides se convierten por mecanismos catalíticos en metabolitos inactivos, o sulfatados, o ambos, para promover la excreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación que las despoja de su actividad biológica. Las hormonas proteínicas y peptí- dicas son internalizadas por células blanco, así como por células no blanco, y son degradadas en lisosomas intracelulares. En general, mientras más ávidos son los mecanismos de degradación, más breve es la vida media plasmática de la hormona. Regulación de las concentraciones de hormonas Las concentraciones de hormonas pueden modularse mediante facto- res reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes listados; sin embargo, la mayor parte de la “afinación” aguda de las concentracio- nes de hormona ocurre en el ámbito de la secreción y síntesis de estas últimas. Muchas de las concentraciones de hormona, si no es que casi todas, están controladas de manera directa o indirecta por la actividad biológica que controlan. Por ejemplo, la secreción de hormona para- tiroidea (PTH) que muestra respuesta a concentraciones extracelula- res bajas de calcio, moviliza calcio hacia fuera de los huesos que, a su vez, emite señales de regreso a la glándula paratiroides para que des- active la secreción de PTH. Esta inhibición por retroacción negativa es una característica de la regulación endocrina. El producto terminal o regulador negativo puede ser un ion inorgánico o un metabolito (p. ej., calcio para la PTH), o un producto hormonal en la cascada endo- crina (p. ej., hormona tiroidea para la TSH). No toda la retroacción es de naturaleza negativa, y las asas de retroacción positivas (p. ej., secreción de hormona luteinizante inducida por estradiol a la mitad del ciclo) también desempeñan funciones importantes en la direc- ción de la homeostasis fisiológica. ACCIÓN DE HORMONA Las hormonas producen sus efectos biológicos por medio de interac- ción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están enlazados con uno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efectores invo- lucran muchos componentes distintos de la maquinaria metabólica de la célula; varían desde transporte de iones en la superficie celular hasta estimulación del aparato de transcripción nuclear. Los esteroi- des y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el núcleo de las células, aunque también se ha documentado actividad reguladora en el compartimento extranuclear. Por otro lado, las hormonas peptídi- cas y los neurotransmisores desencadenan muchísima actividad emi- sora de señales en los compartimentos citoplasmático y de membra- na, mientras que al mismo tiempo ejercen efectos paralelos sobre el aparato de transcripción. La exposición que sigue se enfocará en los sistemas emisores de señales primarios empleados por agonistas hor- monales seleccionados, y se intentará identificar ejemplos en los cuales la emisión de señales aberrantes da por resultado enfermedad en seres humanos. RECEPTORES La actividad biológica de hormonas individuales depende de sus inter- acciones con receptores de alta afinidad específicos sobre las superfi- cies o en el citoplasma o el núcleo de células blanco. A su vez, los receptores están enlazados a sistemas efectores emisores de señales que se encargan de generar la respuesta biológica observada. Por consi- guiente, los receptores no sólo transmiten especificidad de la respues- ta (esto es, las células que carecen de receptores carecen de capacidad de respuesta a la hormona), sino también el medio para activar el mecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas pep- tídicas y neurotransmisores están alineados sobre la superficie celular, y aquellos para las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la vitamina D se encuentran en los compartimentos citoplasmático o nuclear. Las interacciones entre el ligando de hormona y su receptor están regidas por las leyes de la acción de masas: [ ] [ ]] [ k k− [ ]+1 1 donde [H] es la concentración de hormona, [R] es la concentración de receptor, [HR] es la concentración del complejo de hormona-re- ceptor, y k+1 y k–1 son las constantes de índice para la formación y disociación de [HR], respectivamente. Así, en equilibrio, K R k k k KD + −K k − + = =1 1 [ ]HH [RR [HR] o bien [ ]H [ ]R HR 1 Tejidos blancoVaso sanguíneo FIGURA 1–2 Función de la unión en el plasma en el transporte de hormonas hacia tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hormona que está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína plasmática (círculos grandes), y una hormona que no está unida a proteína (círcu- los anaranjados pequeños). Con la hormona unida, sólo la fracción libre está disponible para captación por los tejidos. A medida que la fracción libre se agota, más hormona se disocia desde la proteína de unión en el plasma, lo que pone más hormona a disposición de las porciones más distales del tejido. En contraste, todas las hormonas que no están uni- das a proteína se extraen con rapidez en la parte proximal del tejido. o bien 01Gardner(001-026).indd 501Gardner(001-026).indd 5 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
  • 25. 6 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal donde KD es la constante de disociación de equilibrio que define la afinidad de la interacción entre hormona y receptor (es decir, mien- tras más baja es la constante de disociación, más alta es la afinidad). Suponiendo que la concentración de receptor total R0 = [HR] + [R], esta ecuación puede reordenarse para dar [HR] [H] [HR] = − ⎛ ⎝⎜ ⎛⎛ ⎝⎝ ⎞ ⎠⎟ ⎞⎞ ⎠⎠ + K R D D⎠ 0 K Ésta es la ecuación de Scatchard, y declara que cuando el ligando unido sobre el libre (esto es, [HR]/[H]) se grafica contra el ligan- do unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define por 1/KD, la intersección y por R0/KD, y la intersección x por R0 (figura 1-3). Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por ende, la KD también es la con- centración de hormona [H] a la cual la mitad de los receptores dispo- nibles están ocupados. Así, el conocimiento de las concentraciones de ligando unido y libre, que pueden cuantificarse experimentalmente, proporciona información respecto a la afinidad del receptor por su ligando y la concentración total del receptor en la preparación. Los agentes que se unen a receptores con afinidad alta se clasifican como agonistas o antagonistas con base en el resultado funcional de esta interacción entre el receptor y el ligando. Los agonistas son ligan- dos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectos biológicos. Los antagonistas se unen al receptor pero no activan los mecanismos efectores. Puesto que ocupan el receptor y bloquean la asociación con el agonista, antagonizan la actividad funcional de este último. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen capa- cidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentes circunstancias, los agonistas parciales demuestran actividad biológica variable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden desplegar activi- dad activadora débil, mientras que su uso junto con un agonista completo puede llevar a inhibición de la función porque este último queda desplazado de la molécula receptora por un ligando que tiene actividad intrínseca más baja. En algunos sistemas, se dispone de receptores en exceso, cantidad varias veces más alta que la que se requiere para desencadenar una respuesta biológica máxima. Estos sistemas de receptores de repuesto, aunque superficialmente parecen redundantes, están diseñados para rectificar una desproporción entre concentraciones circulantes bajas de ligando, y una interacción con afinidad relativamente baja entre el ligando y el receptor. Así, al aumentar el número de receptores dispo- nibles, se asegura que el sistema tendrá un número suficiente de unidades de receptor unido a ligando para activar por completo siste- mas efectores torrente abajo, a pesar de operar a concentraciones de ligando por debajo de la saturación. RECEPTORES DE NEUROTRANSMISOR Y HORMONA PEPTÍDICA Como se mencionó, los neurotransmisores y las hormonas peptídicas interactúan predominantemente con receptores expresados en la membrana plasmática en la superficie celular. La KD de un neuro- transmisor para su receptor en forma característica es más alta que la de una hormona por su receptor, lo que refleja una constante de ín- dice koff más alta (véase antes). La ocupación de receptor de neuro- transmisor está impulsada por concentraciones extraordinariamente altas de ligando que pueden lograrse en la hendidura sináptica, y la ocupación del receptor de hormona está impulsada por su afinidad alta por el ligando. La koff alta de la interacción entre neurotransmisor y receptor asegura que el efecto es de inicio rápido pero de duración breve, mientras que la koff más baja de la interacción entre hormona y receptor asegura que el efecto es de inicio lento pero difícil de ex- tinguirse, cinética que es más apropiada para las funciones hormona- les de estos ligandos. Los receptores de neurotransmisor y de péptido pueden dividirse en varios grupos principales (cuadro 1-1 y figura 1-4). Los primeros incluyen los llamados receptores serpentina o “de siete dominios transmembrana”. Cada uno de estos receptores contiene un dominio extracelular amino terminal seguido por siete segmentos aminoácidos hidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que abarca la bicapa de membrana (figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez, va seguido por un dominio carboxilo terminal hidrofílico que reside dentro del com- partimento citoplasmático. Como grupo, comparten una dependen- cia de los transductores de proteína G (véase más adelante) para eje- cutar muchos de sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye los receptores de dominio transmembrana único que albergan actividad de tirosina cinasa intrínseca. Éste incluye la insulina, el factor de crecimiento tipo insulina (IGF [insulin-like growth factor]), y recepto- res de factor de crecimiento epidérmico (EGF [epidermal growth fac- [HR] [HR] [HR] [H] [H ] KD KD KD R0 R0 R0 A B Pendiente = − 1 FIGURA 1–3 Saturación de ligando (A) y análisis de Scatchard (B) de una interacción hipotética entre receptor y hormona. KD representa la constante de disociación; R0 la concentración de receptor total, y [HR] y [H] el ligando unido y libre, respectivamente. Nótese en A que la KD es la concentración [H] a la cual la mitad de los receptores disponibles están ocupados. 01Gardner(001-026).indd 601Gardner(001-026).indd 6 24/8/11 23:11:2824/8/11 23:11:28
  • 26. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 7 tor]). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundo grupo, se caracteriza por un dominio de unión extracelular, grande, seguido por un segmento que abarca la membrana única, y una cola citoplasmática. Estos receptores carecen de actividad de tirosina cina- sa intrínseca, pero parecen funcionar por medio de la interacción con moléculas transductoras solubles que poseen esa actividad. La prolac- tina y la hormona de crecimiento están incluidas en este grupo. Otro grupo son los miembros de la familia del factor de crecimiento trans- formante beta (TGF-β) que emiten señales por medio de dominios de serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmáticas. Un quinto grupo, que incluye los receptores de péptido natriurético, opera por medio de activación de una guanilil ciclasa particulada y síntesis de cGMP. La ciclasa está unida de manera covalente en la porción car- boxilo terminal del dominio de unión a ligando y, así, representa una parte intrínseca de la molécula receptora. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Los receptores acoplados a proteína G constituyen una superfamilia grande de moléculas que tienen capacidad de respuesta a ligandos con notoria diversidad estructural —que varían desde fotones hasta hor- monas polipeptídicas grandes—. Estos receptores comparten caracte- rísticas estructurales generales, más notablemente siete regiones que abarcan la membrana conectadas por asas intracelulares y extracelula- res (figura 1-4). Los receptores están orientados de modo que el do- minio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxilo terminal es citoplasmática. Los segmentos que abarcan la membrana interactúan entre sí, y forman un fascículo cilíndrico irregular alrede- dor de una cavidad central dentro de la molécula. Los receptores acoplados a proteína G pueden adoptar al menos dos conformaciones con orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana que difieren uno respecto a otro. Una orientación es favorecida en ausen- cia de un ligando agonista, y en esta orientación el receptor no activa una proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación es estabilizada por la unión de un ligando agonista apropiado, y en esta conformación el receptor activa una proteína G cognada (conforma- ción activa). Se cree que todos los receptores acoplados a proteína G pasan por un cambio conformacional similar en el momento de la unión a agonista, lo que produce un cambio estructural en el dominio CUADRO 1–1 Principales subdivisiones (con ejemplos) de las familias de receptor de neurotransmisor y hormona peptídica. a Siete dominios transmembrana β-adrenérgico PTH LH TSH GRH TRH ACTH MSH Glucagon Dopamina α2-adrenérgico (−) Somatostatina (−) Dominio transmembrana único Receptores del factor de crecimiento Insulina IGF EGF PDGF Receptores de citocina Hormona de crecimiento Prolactina Eritropoyetina CSF Receptores enlazados con guanilil ciclasa Péptidos natriuréticos a Los receptores se han subdividido con base en similitudes estructurales y funcionales compartidas. El signo de menos (−) denota un efecto negativo sobre la actividad de la ciclasa. Receptor de siete dominios trans- membrana (p. ej., catecolaminas β-adrenérgicas) Receptor del factor de crecimiento (p. ej., EGF) COOH Dominio de unión Dominio de unión Dominio de unión Dominio de unión Dominio de tirosina cinasa YY Y NH2 Receptor de guanilil ciclasa (p. ej., ANP)Dominio parecido a cinasa Dominio de unión Receptor de TGF-β (p. ej., TGF-β)Dominio de serina/treonina cinasa Receptor de citocina (p. ej., GH) Proteína accesoria con dominio de tirosina cinasa Guanilil ciclasa FIGURA 1–4 Esquema estructural de diferentes clases de recepto- res de hormona asociados a membrana. Ligandos representativos se presentan entre paréntesis (ANP, péptido natriurético auricular; EGF, fac- tor de crecimiento epidérmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-β, factor de crecimiento transformante β). 01Gardner(001-026).indd 701Gardner(001-026).indd 7 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  • 27. 8 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal citoplasmático que promueve la activación de proteína G. Algunos agonistas pequeños, como las catecolaminas, pueden entrar en la ca- vidad formada por los segmentos transmembrana, lo que estabiliza de manera directa la conformación activa del receptor. Otros agonistas, como hormonas polipeptídicas grandes, se unen principalmente al dominio extracelular de sus receptores acoplados a proteína G. Esto da por resultado de manera indirecta movimiento de la región trans- membrana del receptor, y estabilización de la conformación activa del receptor. Hasta hace poco, se creía que los receptores acoplados a proteína G funcionaban de manera exclusiva como monómeros. Ahora se sabe que muchos de esos receptores se dimerizan sea consigo mismos (ho- modimerización) o con otros receptores acoplados a proteína G (he- terodimerización). En algunos casos, la dimerización es importante para la biosíntesis de receptor y localización de membrana eficientes. En otros casos, la dimerización es importante para que sean óptimas la afinidad del ligando, la especificidad o la emisión de señales del receptor. Se sabe que las mutaciones hereditarias en diversos receptores acoplados a proteína G se relacionan con enfermedad. Los fenotipos de pérdida de función se producen por mutaciones que eliminan uno o ambos alelos del receptor, o que dan por resultado la síntesis de receptores con defectos de la emisión de señales. Los fenotipos de ga- nancia de función por lo general se originan de mutaciones puntuales que producen receptores activos desde el punto de vista constitutivo (esto es, que asumen de manera estable la conformación del receptor activo incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos de esos trastornos del receptor acoplado a proteína G relevantes para endocrinología se describen más adelante y se comentan con mayor detalle en otras secciones de este libro. TRANSDUCTORES DE PROTEÍNA G Los receptores acoplados a proteína G inician emisión de señales in- tracelulares al activar una proteína G (o en algunos casos múltiples proteínas G). Las proteínas G son una familia de proteínas heterotri- méricas que regulan la actividad de moléculas efectoras (p. ej., enzi- mas, canales de iones) (cuadro 1-2), lo que finalmente da lugar a respuestas biológicas. La identidad de una proteína G se define por la naturaleza de su subunidad α, de la cual depende en gran parte la ac- tivación de efector. Las proteínas G importantes involucradas en la acción de hormonas (y sus acciones sobre efectores) son Gs (estimu- lación de adenilil ciclasa), Gi (inhibición de adenilil ciclasa; regula- ción de canales del calcio y potasio), y Gq/11 (estimulación de fosfoli- pasa C [PLC] β). Las subunidades β y γ de las proteínas G están estrechamente relacionadas entre sí, y funcionan como un dímero. En algunos casos, el dímero de subunidad βγ también regula la función de efector. Las proteínas G están atadas de manera no covalente a la mem- brana plasmática y, así, están cerca de sus receptores cognados y de sus blancos efectores. La base para la especificidad de las interaccio- nes entre receptores y proteína G no se ha definido por completo. Es probable que determinantes estructurales específicos presentados por las asas citoplasmáticas del receptor acoplado a proteína G determi- nen la identidad de las proteínas G que se activan. Es la naturaleza de la subunidad α de la proteína G la que es crucial para el recono- cimiento del receptor. Hay alrededor de una docena de subunidades α de proteína G diferentes, y cientos de receptores acoplados a pro- teína G distintos. Así, es claro que una proteína G particular es acti- vada por un gran número de receptores diferentes. Por ejemplo, Gs es activada por receptores para ligandos tan diversos como catecol- aminas β-adrenérgicas y hormonas polipeptídicas grandes como la hormona luteinizante (LH). Así, la LH es capaz de estimular la ade- nilil ciclasa y aumentar la concentración intracelular de cAMP en células que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig de los testículos). La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventos moleculares relacionados con la activación de proteínas G por recep- tores acoplados a proteína G. En la basal, el estado inactivo, la proteí- CUADRO 1–2 Las subunidades de proteína G interactúan de manera selectiva con receptores y mecanismos efectores específicos. Subunidad de proteína G Receptores relacionados Efector αs β-adrenérgico TSH Glucagon Adenilil ciclasa Canales del Ca2+ Canales del K + αi α2-adrenérgico Muscarínico (tipo II) Adenilil ciclasa Canales del Ca2+ Canales del K + αq α1-adrenérgico PLCβ β/α Adenilil ciclasa (+ o –) El PLC apoya la fosforilación y desensibilización del receptor mediada por βARK H H GTP α H R R R GDP GDP β/γ α GDP α GTP α GTP α β/γ β/γ E E Pi Efecto biológico FIGURA 1–5 Transducción de señal mediada por proteína G. Se describen las subunidades α y β/γ de una proteína G representativa (véanse los detalles en el texto) (E, efector; H, ligando hormonal; R, re- ceptor de hormona). 01Gardner(001-026).indd 801Gardner(001-026).indd 8 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  • 28. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 9 na G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP) unido a la subunidad α. La unión de agonista a un receptor acoplado a proteína G promueve una interacción física entre el receptor y su proteína G cognada. Esto produce un cambio conformacional en la proteína G, lo que da por resultado la disociación de GDP. Esto, a su vez, permite la unión de GTP (que está presente a una concentra- ción mucho más alta en las células que el GDP) a la subunidad α. Entonces ocurre disociación de la subunidad α unida a GTP desde el dímero βγ, lo que permite que estas subunidades activen sus blancos efectores. También ocurre disociación del complejo de hormona-re- ceptor. La duración de la activación está determinada por la actividad de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidró- lisis de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasocia- ción del trímero αβγ, lo que regresa el sistema al estado basal. La actividad de GTPasa de subunidades α de la proteína G puede au- mentarse mediante la acción de proteínas llamadas “reguladores de la emisión de señales de proteína G” (proteínas RGS). EFECTORES Muchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteí- na G. Varios de éstos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otras proteínas G —que no se abordan aquí— están acopladas a estímulos físicos o bioquímicos pero tienen participación muy limitada en la acción de hormona. Como se comentó, la adenilil ciclasa, quizá la mejor estudiada del grupo, es activada por Gs (figura 1-6). Esta activación da por resultado un aumento transitorio de la concentra- ción intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad regulado- ra inhibidora de la proteína cinasa A (PKA) inactiva, y promueve su disociación desde el complejo, lo que permite actividad aumentada de la subunidad catalítica. Esta última fosforila diversos sustratos ce- lulares, entre ellos la fosforilasa cinasa hepática que inicia la cascada enzimática que da por resultado aumento de la glucogenólisis. Tam- bién fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripción conocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el comparti- mento nuclear. También se sabe que la PKA fosforila otros factores de transcripción. La PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha es- tudiado de manera extensa. La enzima se activa mediante transduc- ción, mediada por Gq, de señales generadas por una amplia gama de complejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensina II, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima lleva a división del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plas- mática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol CREB TGACGTCA CREB Factores de transcripción centrales Transcripción aumentada β-AR Adenilil ciclasa Adrenalina Transporte hacia el espacio extracelular cAMP cAMP ATP R R R Subunidad reguladora de PKA PKA Subunidad catalítica de PKA Fosforilan enzimas citosólicas (p. ej., fosforilasa cinasa) Fosfodiesterasa 5'-AMP CREB TGACGTCA CREB PO4 PO4 Gs Núcleo FIGURA 1–6 Emisión de señales de receptor β-adrenérgico en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína lleva a activación de la maquinaria de transcripción central yuxtapuesta. 01Gardner(001-026).indd 901Gardner(001-026).indd 9 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  • 29. 10 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal (DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específico presente en la membrana del retículo endoplasmático para promover la liberación de Ca2+ hacia el compartimento citoplasmático. El cal- cio aumentado, a su vez, puede activar proteína cinasas, promover la secreción, y fomentar la actividad contráctil. El agotamiento de los fondos comunes de calcio intracelular por el IP3 da por resultado aumento de la captación de calcio a través de la membrana plasmáti- ca (quizá por medio de la generación de IP4 [1,3,4,5-tetrakis-fosfa- to]), lo que activa un segundo mecanismo de emisión de señales, aunque indirecto, que sirve para aumentar aún más la concentración intracelular de calcio. El DAG funciona como un activador de varias isoformas de proteína cinasa C (PKC) dentro de las células. Hay di- versas isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) en un tipo de célula dado. Varias de éstas son dependientes del calcio, una propie- dad que, dada la actividad de IP3 antes mencionada, proporciona la oportunidad para una interacción sinérgica con las dos vías emisoras de señales impulsadas por la actividad del PLCβ. Sin embargo, no toda la actividad de PKC se deriva de la desintegración de sustrato PIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina por PLCPC (fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina) lleva a la generación de fosfocolina y DAG. Se cree que esta última vía es la causa de los aumentos más prolongados de actividad de PKC que se observan después de expo- sición a agonista. Otras fosfolipasas también pueden tener importancia en la emi- sión de señales dependiente de hormona. La fosfolipasa D emplea fosfatidilcolina como un sustrato para generar colina y ácido fosfatí- dico. Este último puede servir como un precursor para la formación subsiguiente de DAG. Al igual que con la PLCPC antes mencionada, no se genera IP3 como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasa A2 desencadena la liberación de ácido araquidónico, un precursor de prostaglandinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todos los cuales son moléculas emisoras de señales por sí mismas. La contri- bución relativa de estas otras fosfolipasas a la transducción de señal mediada por hormona y el papel de los productos de desintegración de lípido específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la trans- misión de información reguladora persiste como un área de investiga- ción activa. La activación de efectores por receptores acoplados a proteína G está sujeta a mecanismos reguladores que impiden la sobreestimula- ción de células por un ligando agonista. En el ámbito del receptor, se sabe que ocurren dos eventos reguladores. Uno es la desensibilización, en la cual la estimulación inicial de un receptor por sus agonistas lleva a pérdida de la capacidad del receptor para desencadenar después activación de proteína G. Esto se muestra de manera esquemática en la figura 1-8 para el receptor β-adrenérgico. Hay un mecanismo regu- lador similar para muchos receptores acoplados a proteína G. La Receptor PLCPC PLCβ2 PIP2 Ligando Fosfatidilcolina G? Gq Colina DAG DAG IP3 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+-calmodulina PKC Fosforilación de proteína citoplasmática y de membrana Calmodulina CaM cinasa + + + CREB TGACTCA TGACGTCA CREBc-jun c-fos Factores de transcripción centrales Transcripción aumentada Núcleo FIGURA 1–7 Emisión de señales de receptor acoplado a PLCβ en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidil- colina; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa). 01Gardner(001-026).indd 1001Gardner(001-026).indd 10 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  • 30. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 11 unión del agonista al receptor produce activación de proteína G y origina también activación de una cinasa (llamada receptor acoplado a proteína G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmático del receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere afi- nidad alta por un miembro de la familia de proteínas arrestina. El nombre “arrestina” se deriva de la observación de que el receptor ya no es capaz de interactuar con una proteína G cuando está unido a arrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado de su proteína G, lo que impide la emisión de señales hacia el efector. El receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para resti- tuir el receptor hacia su estado no fosforilado. Muchos receptores acoplados a proteína G también son suscepti- bles a regulación descendente inducida por agonista, lo que da lugar a una concentración reducida de receptores de superficie celular des- pués de exposición de las células a un agonista. Esto puede producir- se por internalización de receptores inducida por un agonista, seguida por tráfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradación. Además, la exposición crónica de células a un agonista puede dar por resultado eventos de emisión de señales que suprimen la biosíntesis de receptores nuevos, lo que disminuye la concentración de recep- tor de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran que la célula esté protegida contra estimulación excesiva en presencia de concentraciones altas sostenidas de un agonista. A últimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirven para aminorar la emisión de señales de proteína G también pue- den tener importantes funciones positivas en la promoción de la emisión de señales celulares. Por ejemplo, la asociación de la arrestina con receptores acoplados a proteína G puede producir activación de vías específicas, como la vía de la MAP cinasa, y esto ocurre de ma- nera independiente de la emisión de señales de proteína G. Además, en algunos casos los receptores acoplados a proteína G internalizados pueden retener la capacidad para emitir señales, y los efectos pueden diferir de los que se producen cuando la activación ocurre en la mem- brana plasmática. TRASTORNOS DE PROTEÍNAS G Y DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Dos toxinas bacterianas tienen la capacidad de modificar de manera covalente subunidades α de proteína G específicas, lo que altera su actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a receptores presentes en todas las células, lo que da por resultado la internalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima de la toxina es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosa desde NAD hacia un sitio aceptor (Arg201 ) en la subunidad α de Gs. Esta modificación covalente inhibe mucho la actividad de GTPasa de αs, lo que aumenta la activación de la adenilil ciclasa al extender la duración de la forma de la proteína G unida a GTP, activa. Incluso en ausencia de un receptor acoplado a proteína G activo, el GDP se disocia (aunque con mucha lentitud) de la proteína G. Así, la toxina del cólera finalmente activará la actividad de adenilil ciclasa incluso sin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G. El resultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa. Cuando ocurre esto en células epiteliales intestinales, el aumento masivo de cAMP da por resultado el incremento de la secreción de agua y sal característico del cólera. La toxina de Bordetella pertussis también es una ADP-ribosil trans- ferasa. Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de diferentes proteínas G, entre las que destacan Gi y Go. La porción H H H H H R G ACa R G ACi R ACi P Arrestina Receptor Adenilil ciclasa Proteína G Fosfatasa ATP cAMP β-ARK PKA FIGURA 1–8 Desensibilización (dependiente de cinasa) del complejo de ligando-receptor. El esquema que se muestra es para el receptor β-adrenérgico, pero probablemente existen sistemas similares para otros tipos de receptores enlazados a proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi, adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, receptor β-adrenérgico cinasa; PKA, proteína cinasa A). 01Gardner(001-026).indd 1101Gardner(001-026).indd 11 24/8/11 23:11:2924/8/11 23:11:29
  • 31. 12 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal ADP ribosa es transferida hacia un residuo de cisteína cerca del car- boxilo terminal de la subunidad α, una región necesaria para la inter- acción con receptores acoplados a proteína G activados. Una vez ADP-ribosiladas por la toxina de B. pertussis, estas proteínas G ya no son capaces de interactuar con receptores activados y, así, quedan detenidas en una conformación inactiva (unida a GDP). La inhibi- ción de activación de Gi y de Go mediada por receptor explica muchas de las manifestaciones clínicas de la infección por B. pertussis. Se observan mutaciones genéticas de subunidades α de proteína G en varias enfermedades de seres humanos. Las mutaciones activado- ras adquiridas de αs pueden producir diversos fenotipos dependiendo del sitio de expresión de la proteína mutante. En el síndrome de McCune-Albright, la mutación ocurre en un subgrupo de células de la cresta neural durante la embriogénesis. Todos los descendien- tes de estas células, incluso ciertos osteoblastos, melanocitos y células ováricas o testiculares, expresan la proteína mutante. El resultado es una forma de mosaicismo genético en el cual es evidente la conse- cuencia de una producción no regulada de cAMP en tejidos particu- lares (esto es, el trastorno óseo progresivo displasia fibrosa poliostóti- ca, la pigmentación cutánea anormal denominada manchas café con leche, pubertad precoz independiente de gonadotropina). En células donde el cAMP está enlazado a proliferación celular (p. ej., tirotropas, somatotropas), se ha mostrado que un subgrupo de pacientes con tumores benignos tiene mutaciones activadoras adquiridas en αs. En un subgrupo de tumores suprarrenales y ováricos se han reportado mutaciones activadoras en una de las proteínas Gi que está acoplada a la proliferación celular, αi2. Las mutaciones de pérdida de la función en αs se relacionan con el trastorno hereditario seudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a). Este trastorno, descrito por vez primera por Fuller Albright, es el primer ejemplo documentado de una enfermedad de seres humanos atribuible a resistencia de células blanco a una hormona. Los afecta- dos muestran características bioquímicas de hipoparatiroidismo (p. ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), pero tienen notorio aumento de la concentración circulante de hormona paratiroidea (PTH) y mues- tran resistencia de célula blanco a la PTH. Muchos receptores de hormona se acoplan a la adenilil ciclasa por medio de Gs, aunque los pacientes con PHP-1a por lo general sólo muestran defectos sutiles de la capacidad de respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). La explicación para esto yace en las fascinantes características genéticas de este trastorno. En resumen, los afectados tienen un alelo αs normal y uno mutado. El alelo mutado no produce una forma activa de la proteína. En estos pacientes se espera que los tejidos expresen alrede- dor de 50% de la concentración normal de αs, una concentración suficiente para apoyar la emisión de señales hacia la adenilil ciclasa. Sin embargo, en ciertos tejidos, el gen αs está sujeto a la impronta genética de tal manera que el alelo paterno se expresa poco o no se expresa. En individuos que albergan mutaciones desactivadoras, si el alelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan alrededor de 50% de la concentración normal de αs (derivado del alelo materno normal). Empero, si el alelo materno tiene la mutación, las células en las cuales ocurre impronta paterna expresan cifras bajas de αs o no la expresan. Uno de los principales sitios de esta impronta paterna es el túbulo renal proximal, un tejido blanco importante para las acciones fisiológicas de la PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH que se observa en la PHP-1a, y explica también el hecho de que sólo un subgrupo de pacientes con haploinsuficiencia de αs es resistente a la PTH. Despierta interés que en esencia todos los pacientes con ha- ploinsuficiencia de αs muestran distrofia hereditaria de Albright, un trastorno vinculado con el desarrollo, con manifestaciones fenotípicas que afectan diversos tejidos. Esto indica que incluso una pérdida parcial de la emisión de señales de adenilil ciclasa es incompatible con el desarrollo normal. Las mutaciones en los genes que codifican para receptores acopla- dos a proteína G se están reconociendo cada vez más como importan- tes en la patogenia de trastornos endocrinos. Las mutaciones de la pérdida de función por lo general necesitan ser homocigóticas (o heterocigóticas compuestas) para que den por resultado un fenotipo de enfermedad importante. Esto probablemente se debe al hecho de que casi todas las células tienen un número de receptores que exce- de lo que se necesita para la respuesta celular máxima (receptores de repuesto). Así, una reducción de 50% de la cantidad de un receptor de superficie celular puede tener poca influencia sobre la capacidad de una célula blanco para responder. Sin embargo, en algunas situacio- nes, la haploinsuficiencia de un receptor acoplado a proteína G puede producir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de función heterocigóticas en el receptor detector de calcio acoplado a proteína G da por resultado el trastorno autosómico dominante hipercalcemia hipocalciúrica familiar debido a disregulación leve de la secreción de PTH y del manejo renal de calcio. La pérdida de fun- ción homocigótica del receptor detector de calcio da por resultado hiperparatiroidismo neonatal grave debido a la pérdida de la capaci- dad del calcio plasmático para suprimir la secreción de PTH y pro- mover la depuración renal de calcio. También se han reportado sín- dromes de resistencia a hormona en pacientes que carecen de la expresión de receptores acoplados a proteína G funcionales para va- sopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión funcional del receptor de PTH origina condrodisplasia de Blomstrand, un trastor- no mortal debido a la incapacidad de la proteína relacionada con PTH (un agonista de receptor de PTH) para promover el desarrollo normal de cartílago. Las mutaciones que hacen a los receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos (en ausencia de un ligando agonista) se observan en varios trastornos endocrinos. En general, esas mutacio- nes producen un fenotipo de enfermedad que semeja el que se obser- va con concentraciones excesivas del agonista de la hormona corres- pondiente. Así, las mutaciones activadoras en el receptor de TSH producen tirotoxicosis neonatal, y las mutaciones activadoras en el receptor de LH dan por resultado seudopubertad precoz, o testotoxi- cosis. Las mutaciones activadoras en el receptor de PTH dan lugar a la condrodisplasia metafisaria tipo Jansen, trastorno caracterizado por hipercalcemia y aumento de la resorción ósea (que imitan los efectos de la PTH excesiva sobre el hueso), y diferenciación tardía de cartílago (que imita los efectos de la proteína relacionada con PTH sobre el cartílago). Un método teórico para tratar trastornos origina- dos por receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos sería la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabili- zan receptores en su conformación inactiva. Aunque se han identifi- cado agonistas inversos para varios receptores acoplados a proteína G, aún no se ha demostrado su éxito terapéutico. El análisis molecu- lar de receptores acoplados a proteína G ha revelado que las mutacio- nes puntuales, además de producir actividad constitutiva, pueden alterar la especificidad de unión a ligando o la capacidad del receptor para quedar desensibilizado. Es casi seguro que se encontrará que esas mutaciones proporcionan la base para algunas endocrinopatías quizá más sutiles. 01Gardner(001-026).indd 1201Gardner(001-026).indd 12 24/8/11 23:11:3024/8/11 23:11:30