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蔡長祐 教授
財團法人風濕病基金會
生物製劑漫談
2014/05/17
 類固醇
 非類固醇抗炎藥 (Non-steroidal anti-
inflammatory drugs, NSAIDs)
 免疫抑制劑
 非免疫抑制劑類的病程修飾藥物
 生物製劑
 針對各自疾病的專門用藥
 無法分類的零星用藥
風濕病治療藥物的種類
RA的藥物治療
病程修飾藥劑
止痛藥 類固醇
第一線常用藥物
•常用Acemethacin,
diclofenac (Voltaren,
Meitifen,Cataflam),
Ibuprofen (Brufen),…等
•各有特性及優缺點,胃潰瘍
是常見的副作用
NSAID
非類固醇止痛劑
•屬於免疫調控藥物
•是不可或缺的治療
Steroids
類固醇
病程修飾藥劑 (DMARD) (1)
 Hydroxychloroquin 羥基氯奎寧 (Plaquenil®, 必賴克僂; Geniquin® 殲瘧膜
衣錠)
 Sulfasalazine (Salazopyrin® 斯樂、撒樂腸溶錠)
 Cyclophosphamide (Cytoxan®, Endoxan® 癌德星)
 Methotrexate (MTX 滅殺除癌)
 D-penicillamine 青黴素胺 (Metalcaptase® 滿克特)
 Azathioprine (Imuran® 移護寧)
 金製劑 (目前已無人使用)
 Leflunomide (Arava®,艾炎寧; Arheuma® 雅努麻)
 Cyclosporine 環孢靈素 (Sandimmun Neoral® 新體睦, Equoral ®賽卜林)
 Mycophenolate mofetil (Cellcept® 山喜多)
 Mycophenolic acid (Myfortic® 睦體康)
類固醇的副作用
 月亮臉
 水牛肩
 中心性肥胖
 四肢肌肉萎縮
 骨質疏鬆
 壓迫性骨折
 食量增加
 糖尿病
 皮膚薄弱/瘀青
 多毛症
 皮膚及指甲黴菌感染
 低鈉
 低鉀
 血液鹼化
 嗜酸性白血球降低
 嗜中性白血球增加
 總白血球增加
 憂鬱症
 妊娠紋
 失眠
 心悸
 四肢顫動 (手抖)
 食量增加
 糖尿病
 皮膚薄弱/瘀青
 多毛症
可用生物製劑治療的免疫風濕疾病
 類風濕性關節炎 (RA)
 僵直性脊椎炎 (AS)
 無法明確分類的脊椎關節炎 (USpA)
 乾癬及乾癬性關節炎 (Psor, PsA)
 修格蘭氏症候群 (SS)
 紅斑性狼瘡 (SLE)
 硬皮病 (PSS or SSc)
 骨質疏鬆症 (Osteoporosis)
 氣喘病/異位性皮膚炎 (BA/AD)
 天疱瘡/類天疱瘡 (Pemphigus, bullous pemphigoid)
 血管炎 (Vasculitis) 2014/6/26
類風濕性關節炎
RA (Rheumatoid arthritis)
2014/6/26
病理變化
到底哪裡會痛?
僵硬的關節老是不好?
老是覺得微微發燒?
走幾步就喘,醫生說我貧血?
眼睛怎麼老是覺得澀澀的?
嘴巴老是口乾舌燥? 年紀沒幾
歲, 每天也都勤快刷牙, 卻一
口爛牙, 甚至牙齒掉光光?
我去驗尿酸,但尿酸不高耶!!!
臨床上如何評定RA的活動性
實驗室的指標(數):
發炎指數主要有兩種------ESR和CRP
 ESR (Erythrocyte Sedimentation Rate)
 翻譯為”紅血球沉降速率”
 正常值依年齡及性別而不同
 主要受二因素左右
 紅血球表面的負電荷: 扯開紅血球
 拉近紅血球之間的吸引力:主要為纖維原蛋白,發炎時會
升高。
 ESR ≤ [年齡+10 (女性)] ÷ 2
C 反應蛋白
CRP (C-Reactive Protein)
 急性發炎時, 血清中所出現的一種蛋白質,可以與
肺炎雙球菌表面的C多糖分子產生反應,故而得名。
 包括癌症等相關發炎性疾病的血中皆含有CRP,早期
CRP被認為是一種病理產物,僅有在發炎情況下才會
製造出來。但目前認為它是由肝細胞所製造出來具
有免疫功能的 一種正常蛋白質。
 CRP 係肝細胞在細胞激素刺激下所製造出來的一種
外型類似奧運麾章的蛋白質。
 與所謂 C-peptide 或 protein C 無關。
 感染、發炎性關節炎、某些癌症等疾病會上升
臨床上如何評定RA的活動性
臨床的指標(數)
 DAS 28
 目測疼痛指數 (Visual analogue)
 綜合健康指數(Global Health, GH)
類風濕性關節炎的影響與預後
 存活和死因
侵犯關節多,則預後差
一般比正常人少3-10年
心臟血管疾病為其主要死因
藥物引起的副作用亦很嚴重
社會家庭的沉重負擔
類風濕性關節炎治療的目標
• 減輕疼痛以及減低發炎
• 恢復日常生活以及機能
• 避免長期關節的破壞或變形
• 中止疾病繼續進行以及防止關節破壞
變形
類風濕性關節炎的治療
 新的修改疾病病程抗風濕藥物(DMARD) ,及生
物製劑可以很快速有效的減輕類風濕性關節炎所
造成的疼痛及關節腫脹等症狀
 生物製劑可以很有效的抑制並防止類風濕性關節
炎所造成的關節變形
 生物製劑之發展在類風濕性關節炎治療上明顯具
突破性的進展,類風濕性關節炎不再是一無法治
癒的疾病
病程修飾藥劑 (DMARD) (2)
 csDMARD’s 傳統
 bDMARD’s 生物製劑
 bsDMARD’s 模仿型生物製劑
 tsDMARD’s 小分子標靶
抑制白血球或淋巴球細胞激素接受
器下面的樞紐分子
2013歐洲風濕病醫學會
標靶治療 (生物製劑療法) bDMARD
 類風濕性關節炎及其他免疫疾病治療的新觀念
 找出疾病起因的關鍵性因素,將其設定為藥劑欲射中
的目標 (靶心)
 以基因工程技術產製藥劑 (箭弩)
 注入體內直接命中靶心
 不是類固醇
 藥劑本身為蛋白質,無法口服
 療效極佳,且副作用少
 仍無法根除疾病
 產製過程昂貴
生物製劑作用的可能位置
腫瘤壞死因子 (TNF-a)在類風濕性關節炎病理中的
角色
2014/6/26
促進發炎
促進細胞浸潤
促進血管增生
促進血清中
CRP釋出
關節軟骨退化
滑膜細胞/
軟骨細胞
內皮細胞
趨化激素
黏著分子
血管內皮生長因素
發炎反應
含金屬離子的蛋白消化酶的合成
巨噬細胞
腫瘤壞死因子 (TNF-a)
 類風濕性關節炎中扮演反派主角
 攻擊TNF-a即可有效減輕發炎所引起的疼痛,並進而
阻止後續而來的關節結構破壞與功能喪失
 目前治療的主流
 針對TNF-a所發展的生物製劑,目前台灣健保給付的
有三種(需事先報健保局審查):
etanercept恩博, adalimumab復邁, golimumab欣普尼
抗腫瘤壞死因子生物製劑 (TNF-a抑制劑)
 Etanercept(商品名Enbrel恩博)是一種由中國倉鼠卵巢
細胞組織培養而來的對抗腫瘤壞死因子的融合蛋白,
需皮下注射,一週二次
 Adalimumab(商品名Humira復邁)是一種全人類的腫瘤
壞死因子的單株抗體,皮下注射,兩週一次
 Golimumab (商品名Simponi欣普尼)是一種由新生物技
術轉殖鼠所製造的全人類腫瘤壞死因子的單株抗體,
皮下注射,一月一次
Psoriasis
乾癬
2014/6/26
2014/6/26
摘自Nature Biotech
Ustekinumab (Stelara) 喜達諾
的應用
乾癬可以引起關節炎
2014/6/26
Systemic Lupus
Erythematosus
全身性紅斑狼瘡
全身
發病機制
2014/6/26
SLE的成因
Rituximab
Abatacept
Belimumab
CD20
全身性紅斑狼瘡 (SLE)
 Rituximab (莫須瘤)
 Belimumab (奔麗生)
 Abatacept (恩瑞舒)
Systemic Vasculitis
全身性血管炎
2014/6/26
血管炎的病理機制
血管炎治
療的選擇
1. T細胞
2. B細胞
3. 嗜中性白血球
4. 血管細胞
5. 殺菌
其他生物製劑
 抗細胞激素療法(Anti-cytokine therapy)
 第六介白質(IL-6)接受器拮抗劑
Tocilizumab (Actemra ®安挺樂)
 抗B細胞療法(B cell depletion therapy)
 Rituxtimab (MabTheRa莫須瘤)
 抗T細胞療法(T cell depletion therapy)
 Abatacept (Orencia ®恩瑞舒)
第二線生物製劑
 抗B細胞療法(Rituxtimab, MabTheRa ®莫須瘤)
 因首用於對抗B細胞淋巴瘤而得名
 並非化療藥,故無化療副作用
 藥效發生慢,但持久
 可用於血管炎治療,可能可用於紅斑性狼瘡
 每六個月兩針,點滴注射
 Tocilizumab (Actemra ®安挺樂)
 對抗第六介白質接受器
 對貧血有效
 可能可以治療硬皮病及間質性肺病變
 每月一針,點滴注射
Osteoporosis
骨質疏鬆
2014/6/26
2014/6/26
破骨與成骨
破骨細胞
成骨細胞巨噬細胞
幹細胞
2014/6/26RANKL在破骨作用中 的角色
破骨細胞
成骨細胞
破骨細胞
破骨細胞
生物製劑的好處
 可恢復患者日常生活能力
 減輕患者的疼痛及煎熬
 保存患者關節的功能
生物製劑的壞處
 太貴
 須注射
 有感染的顧慮
 普及率尚低
對於生物製劑
常見的誤解
誤解 (1)
 生物製劑=靶點式的藥物=標靶治療
= ?抗癌藥物?
 療效更強、更有效= ?更多副作用?
 科學化的產物= ?不天然
正解
 要認識生物製劑需要對我們天然的身體及疾病有
更深入的理解
 更加「對症下藥」,更針對性固效用顯著而希望
減少副作用
誤解 (2)
 對生物製劑抱不切實際的過高期望
 把生物製劑看作最後的治療手段
正解
 生物製劑在不同病症中發展不同,定位也不一樣
 有些時候反要「病向淺中醫」
 最重要與主診醫生一起探討最切合自己的治療方法
台灣目前上市之免疫標靶藥物
2014/6/26
英文藥名 台灣商品名 作用機轉 注射方式 適應症 健保給付
Etanercept
(Enbrel)
恩博 抗腫瘤壞死因子TNF 皮下注射 類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬性關節炎 有
Adalimumsb
(Humira)
復邁 抗腫瘤壞死因子TNF 皮下注射 類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬性關節炎 有
Golimumab
(Simponi)
欣普尼 抗腫瘤壞死因子TNF 皮下注射 類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎 有
Rituxtimab (MabTheRa) 莫須瘤 B細胞CD20抗原 靜脈注射 類風濕性關節炎 有
Abatacept
(Orencia )
恩瑞舒 T細胞因子 靜脈注射 類風濕性關節炎 有
Tocilizumab (Actemra ) 安挺樂 細胞激素
IL-6
靜脈注射 類風濕性關節炎 有
Ustekinumab
(Stelara)
喜達諾 細胞激素
IL-12/IL-23
皮下注射 乾癬、乾癬性關節炎 有
Belimumab
(Benlysta)
奔麗生 B細胞表面細胞激素
接受器
靜脈注射 全身性紅斑狼瘡 無
Omalizumab
( Xolair )
樂無喘 IgE 免疫球蛋白 皮下注射 伴隨高IgE血清濃度的氣喘病 有
Denosumab
(Prolia)
保骼麗 RANKL 皮下注射 骨質疏鬆症 有
結論
藥物越來越好,進展愈來愈快
注意新藥資訊
控制容易,根治難,治療永遠
不嫌晚
正確認識,勇敢面對
謝謝您們的聆聽

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生物製劑漫談2014

Editor's Notes

  1. The role of cytokines Cytokines are natural mediators of cell function.1 They transmit information between cells, mediate inflammatory reactions, and regulate cell growth and differentiation.1,2 Cytokines work either in synergy with other cytokines, promoting and supplementing their effects, or in opposition to them.1 Their targets may be the cells that produced them or adjacent cells.1 Some cytokines are capable of inducing production of other cytokines by binding to specific receptors on target cells. Once activated, these cells release more cytokines, setting up a cytokine cascade in the synovium.3 The cytokine network is largely self-regulating, with a balance of pro- and anti-inflammatory cytokines.4 As shown here, proinflammatory cytokines such as TNF induce inflammation by binding to appropriate cell-surface receptors. Serving as a counterbalance are anti-inflammatory cytokines such as soluble TNF-receptors, which intercept and neutralize TNF.5   References: 1. Arend WP, Dayer J. Cytokines and growth factors. In: Kelley WN, ed. Textbook of Rheumatology. Vol 1. 4th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 1993;227-247. 2. Carpenter AB. Immunology and inflammation. In: Wegener ST, ed. Clinical Care in the Rheumatic Diseases. Atlanta, Ga: American College of Rheumatology; 1996:9-14. 3. Baumgartner SW. Tumor necrosis factor inactivation in the management of rheumatoid arthritis. South Med J. 2000;93:753-759. 4. Arend WP. Mediators of inflammation, tissue destruction, and repair: growth factors and cytokines. In: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. Atlanta, Ga: Arthritis Foundation; 1997:39-64. 5. Moreland LW. Inhibitors of tumor necrosis factor: new treatment options for rheumatoid arthritis. Cleve Clin J Med. 1999;66:367-374.