2. Ġnsan vücudunun en temel yapıtaĢı olan
hücrenin fonksiyonlarının iyi anlaĢılması
için hücre çoğalma mekanizmasının iyi
kavranması gerekir.
2
3. Hücre bölünmesi, tüm genomu içeren yeni
hücre nesillerinin eksiksiz olarak oluĢmasını
sağlamak için hem hücre büyümesi hem de
DNA replikasyonu ile eĢgüdümlü olarak
meydana gelmek zorundadır.
3
4. Kopyalama sırasında hasar oluĢması,
kromozomların tam olarak ayrıĢmaması gibi
DNA replikasyonu sırasında hasarlarına karĢı
duyarlı olan hücre döngüsü kontrol noktaları,
siklusun kontrollü bir Ģekilde devam etmesini
sağlamaktadır.
4
5. Mitozun basamakları sırasında DNA
paketlenmesi, kromozomların
kondensasyonu, mitotik iğciklerin oluĢması,
sitokinez safhaları kontrollü bir Ģekilde
devam etmektedir.
Bu sunumda ;
Mitoz ve mayozun basamakları, kontrol noktaları,
siklus sırasındaki önemli modülatör moleküllerin
fonksiyonları güncel yayınlarla geniĢ bir Ģekilde
sunulmaktadır.
5
6. 4 aĢamada gerçekleĢir.
◦ Hücre büyümesi,
◦ DNA Replikasyonu,
◦ Kopyalanan genetik materyalin yavru hücrelere
kromozom Ģeklinde eĢit olarak dağılması,
◦ Hücre bölünmesi.
6
7. Bir hücrenin kendini çoğaltırken
gerçekleĢtirdiği en önemli basamak genetik
materyalini kopyalamasıdır.
7
8. Hücre döngüsünün en önemli aĢamalarında
olan DNA sentezi hücre döngüsünün S olarak
tanımlanan interfaz safhasında gerçekleĢir.
Kopyalanan kromozomlar, daha sonra bir dizi
karmaĢık olay ile yavru çekirdeklere dağılarak
hücrenin ikiye bölünmesi gerçekleĢir.
8
9. Bütün bu aĢamalar sıkı bir Ģekilde denetim
altında düzenlenirken, bu sistem aynı
zamanda hücrenin çoğalmasının kontrol
altında tutan hücre dıĢı uyarılarla da iliĢkilidir.
9
10. Hücre döngüsü ve mitoz sırasında görevli
moleküllerden;
◦ ‘’Maturation Promoting Factor (MPF)‘’
◦ Siklinler
◦ ve hücre döngüsü inhibitörlerinin
çok önemli fonksiyonları olup hücre
siklusunun devam etmesi bu fonksiyonların
beraber iĢleyiĢlerine bağlıdır.
10
11. tümör supressör genlerden
◦ Rb ve
◦ p53 genleri
hücre döngüsünün düzenlenmesinde rol alırken,
Bu iliĢki sırasında, hücre siklusunun sessiz faza
geçiĢinde , hücre döngüsü inhibitörlerinden
◦ P21
◦ ve TGF-β
hücre döngüsünü durdurmada anahtar rol
oynamaktadır.
11
12. Ökaryotik bir hücre 24 saatte bir bölünür.
Bölünme 2 temel aĢamadan oluĢur;
◦ Mitoz
◦ Ġnterfaz
12
13. Hücre siklusu sırasında Mitoz yaklaĢık 1
saatlik süreci kapsarken, Mitozlar arası
dönem olan interfaz hücre döngüsünün
yaklaĢık %95 lik kısmını oluĢturur.
G1,S, G2 ve M safhalarını içeren hücre
siklusu sıkı bir denetim altındadır.
13
14. Ġnterfaz sırasında kromozomlar yoğun
görünümlerini kaybederek nükleus içinde
kromotin iplikleri Ģeklinde yayılmıĢ duruma
geçerler.
Moleküler düzeyde ise interfaz; hücre
bölünmesine hazırlık olmak üzere hücre
büyümesi ve DNA replikasyonunun
gerçekleĢtiği bir evredir.
14
15. Bu dönemde genetik materyal gevĢek bir
halde ve çekirdek içinde dağınık bir
durumdadır.
Ġnterfaz döneminde; çekirdek morfolojik
olarak değiĢiklik göstermemekle birlikte
moleküler olarak hücre büyür ve DNA
kopyalanır.
Hatta hücre boyutu neredeyse 2 katına çıkar.
15
16. Çekirdeğin bölünmesidir ve sonuçta sitokinez
ile yavru hücreler oluĢur.
Mitoz ve sitokinez 1 saatlik bir süreçtir.
16
17. 24 saatlik hücre döngüsünü gösteren bir
hücre için ;
◦ G1 → 11 saat
◦ S → 8 saat
◦ G2 → 4 saat
◦ M → 1 saat
17
18. M Safhası: Mitozdur. Sitokinez
denen hücre bölünmesi bu
safhayı izler.
G1 Safhası: mitoz ile DNA
kopyalanmasının baĢlangıcı arası
bir dönemdir. Hücre metabolik
olarak aktif olup büyümeye
devam eder. Ancak DNA henüz
replike olmamıĢtır.
S Safhası: DNA kopyalanır.
G2 Safhası: Hücre büyümeye ve
mitoz için protein sentezlemeye
devam eder.
18
19. Embriyo hücrelerinde; hücre büyümesi
görülmez ve yumurta hücresi daha küçük
hücrelere bölünür yani G1 ve G2 safhaları
olmaksızın DNA kopyalanması olur, M
safhasını S safhası izler.
19
20. Sinir hücreleri; hücre bölünmesinin olduğu S
fazına geçmeden durarak G1 safhasından
sessiz bir safha olan G0 safhasına geçiĢ
gösterirler.
20
21. Restriction point ( sınırlama
noktası); G1’in geç safhalarında
görülen G1’den S fazına geçiĢi
sağlayan kontrol noktasıdır.
Yapılan çalıĢmalarda hücrenin
boyutunun bu kontrol noktasını
etkilediği görülmüĢtür.
Eğer hücre boyutu yeterli değilse
hücre döngüsü G1 safhasını
geçemez ve S baĢlamaz.
Böyle bir durumda hücre dıĢı
faktörler yoksa hücre dinlenmeye
yani G0 safhasına geçer.
21
22. G0 noktası metabolik olarak aktif,
protein sentezi ise azalmıĢtır.
Örneğin;deride bir sıyrık oluĢtuğu zaman
G0 safhasında bulunan deri fibroblastları
pıhtılaĢma sırasında ortaya çıkan
trombosit kaynaklı büyüme faktörlerince
proliferasyon için uyarılır ve hücre G0
safhasından çıkar.
22
23. G2 safhasında etkili bir
kontrol noktası replike
olmamıĢ DNA ‘ya karĢı
hassastır.
DNA eğer tam replike
olmamıĢsa hücre döngüsü
durur.
Böylece hücre M safhasına
geçemez.
Örneğin; radyasyon ile
hasara uğrayan DNA
tamamen tamir oluncaya
kadar G2 safhasında kalır.
23
24. DNA hasarı G2 gibi G1’de de hücrenin
ilerleyiĢini durdurur.
Bu safhada en çok bilinen kontrol noktası p53
proteinidir.
p53; bazı onkojenlerin aktivasyonu, DNA
hasarı gibi olaylar sonrası hücrenin, hücre
döngüsünde duraklamaya veya apoptoza
gitmesine karar mekanizmasında önemli rol
oynayan proteindir.
24
25. p53; bazı onkojenlerin aktivasyonu, DNA
hasarı gibi olaylar sonrası hücrenin,
hücre döngüsünde duraklamaya veya
apoptoza gitmesine karar
mekanizmasında önemli rol oynayan
proteindir.
25
26. Yapılan çalıĢmalarda bazı kanser tiplerinde bu
genin mutasyona uğradığı saptanmıĢtır.
P53 fonksiyonunun kaybı, G1’de hücre
döngüsünün durdurulmasını önler ve hasarlı
DNA içeren hücre, bölünme aĢamalarına
durmaksızın devam eder.
Bunun sonucu olarak genomik instabilite ve
mutasyonlar ortaya çıkar.
26
27. Bir baĢka kontrol noktası
Mitoz sonundadır.
Bu aĢamada kromozomlar iğ
iplikçiklerine tutunurlar ve
kromozomlar yavru
hücrelere eĢit dağılımı
sağlanır.
Fakat kromozomlar bu iğ
iplikçikleri ile tam olarak
organize olmazsa mitoz
durur.
27
28. G1/S Kontrol Noktası
G2/M Kontrol Noktası
M Kontrol Noktası
28
29. Bir hücre döngüsünde genom bir kez
kopyalanır.
DNA tam olarak replike olmadıkça G2 kontrol
noktası mitozun baĢlamasını önler.
Dolayısıyla hücre döngüsü sırasında kontrol
noktalarınca yeni bir S fazının baĢlaması
engellenir.
29
30. Yapılan çalıĢmalarda; G1 safhasındaki hücre
çekirdeği, S safhasındaki hücre ile
birleĢtirildiğinde G1 çekirdeğinin hemen DNA
sentezine baĢladığı görülmüĢtür.
Dolayısıyla S safhasındaki hücre
sitoplazmasının, G1 çekirdeğinde DNA
sentezini baĢlatan bir faktör içerdiği ortaya
konmuĢtur.
Buna karĢın G2 çekirdeği S fazı ile
birleĢtirildiğinde DNA sentezi bir Ģekilde
durdurulmuĢtur.
30
31. DeğiĢik canlılarda yapılan çalıĢmalar, hücre
döngüsünde etkili faktörlerin bazı protein
kinazlarca kontrol altında tutulduğunu ortaya
koymuĢtur.
31
32. MPF (cdc2 ve siklin dimeri)
Bu faktör G2’den M dönemine geçiĢi sağlayan
bir faktördür.
Cdc2 ve siklin B adı verilen 2 alt ünitesi
vardır.
Siklin B, cdc2 protein kinazın katalitik
aktivitesi için gerekli düzenleyici bir birimdir.
32
33. Hücre döngüsünün ilerleyiĢi sırasında siklin B’
nin periyodik olarak birikimi ve yıkımı ile MPF
aktivitesi kontrol edilir.
Ayrıca cdc2’nin fosforilasyonu ve
defosforilasyonu da MPF aktivitesini etkiler.
33
34. Silkin B sentezi S döneminde baĢlar.
Daha sonra cdc2 ile bir bileĢik oluĢturur.
Bu bileĢiklerin oluĢma aĢamasında cdc2,
2 kritik pozisyonda fosforile olur.
Treonin-161’deki fosforilasyon cdc2
kinaz aktivitesi için gereklidir.
Ayrıca cdc2 kinaz aktivitesini önleyen
treonin-14 ve tirozin-15 fosforilasyonu
gerçekleĢir ve inaktif cdc2/siklin B
bileĢiğinin S ve G2 dönemlerinde
birikimine neden olur.
34
35. treonin-14 ve tirozin-15’in cdc25 adı
verilen bir protein fosfataz ile defosforile
olması ilecdc2/siklin B aktive olur.
Böylece G2’den M’ye geçiĢ olur.
35
36. Cdc2 aktivitesi aynı zamanda siklin B’nin
yıkımınada neden olur.
Proteolitik siklin B yıkımı da cdc2’yi inaktive
eder ve hücrenin mitozdan çıkmasını sağlar.
Sitokinez geliĢir.
36
38. 1)Nüklear zarf yıkımı:
Profaz evresinde nuklear zarfın parçalanması,
laminlerin cdk1 tarafından fosforlanması ile
gerçekleĢir.
Telofaz evresinde nuklear zarf yeniden oluĢur.
38
39. 2)Kromozom yoğunlaĢması:
Ġnterfaz nukleusunda 30 nm çapında olan
kromatin iplikler yaklaĢık 1000 kez
katlanarak 700 nm çapındaki
kromozomları oluĢtururlar.
MPF’nin alt birimi olan cdk1, histon H1’i
substrat olarak kullanarak onu fosforile
eder ve bu iĢlem sayesinde kromatin
yoğunlaĢması gerçekleĢir.
39
40. 3) Mitotik iplik oluĢumu:
Profaz evresinde setrioller kutuplara çekilirken
artan MPF aktivitesi ile mikrotübül molekülleri
hızla dağılarak hücre iskeleti çöker.
Bu iĢlem mikrotübüllerle ilgili proteinlerin MPF
tarafından fosforlanması sayesinde
gerçekleĢir.
40
41. 4)Mitozun sonlanması:
Mitoz bölünmeden çıkmak için, hücre döngüsünün
S ve G2 evrelerinde etkili olan Siklin A ile M
evresinde etkili olan Siklin B moleküllerinin
yıkılması gerekir.
Bu yıkım iĢlemi DBRP (Destruction Box Recognition
Protein= Yıkım Kutusu Tanıma Proteini) proteinini
fosforile eden MPF tarafından tetiklenir.
41
42. Mitoz esnasında MPF aktivitesi sayesinde fosforile
olan DBRP, Siklin B ‘nin ubiquitin yoluyla yıkımını
sağlayarak aynı zamanda MPF aktivitesini de inhibe
eder.
MPF inhibisyonundan sonra kromozom yapısında
meydana gelen morfolojik değiĢimler görülür;
kromozomların gevĢemesi, nuklear zarfın yeniden
Ģekillenmesi, iğ ipliklerinin yok olmasına neden
olarak mitozu sonlandırır.
42
43. Siklin Aileleri ve Siklin Bağımlı Kinazlar;
Yapılan çalıĢmalar, siklin ve cdc2’nin birçok
proteinle iliĢkili büyük bir ailenin üyeleri
olduğunu ortaya koymuĢtur.
Bu ailenin değiĢik üyeleri hücre döngüsünün
değiĢik aĢamalarında görev almaktadır.
43
44. Cdc2 hem G1 hem de G2 kontrol noktalarında
görev alır.
Bu görevini bir çok siklinle beraber yapar.
Örneğin; G2’den M’ye geçiĢte mitotik B tipi
siklinler (clb1, clb2, clb3, clb4) görev alır.
G1’de ise G1 siklin (cln’s) adı verilen
proteinlerle iliĢkilidir.
Bunlar cdc2’nin değiĢik proteinleri
fosforillemesiyle hücre döngüsünün ilerlemesi
sağlanır.
44
45. GeliĢmiĢ ökaryotlarda siklinin yanında, cdc2
bağımlı kinazlar yani cdk’s lar bulunur.
G1→S cdk2,cdk4,cdk6,siklin D,siklin E
S dönemini ilerleten → cdk2, siklin A
G2→M cdk2, cdk1, siklin B
45
46. 4 mekanizma tarafından düzenlenir.
1) cdk ilgili sitokinle birleĢir. Dolayısıyla siklin
sentezi ve yıkımı kontrol altındadır.
2) üç farklı hücresel aktivitede yani
transkripsiyon, DNA tamiri ve hücre
döngüsünün düzenlenmesinde görev alır.
3)treonin ve trozin defosforile olduğunda cdk
aktive olur.
4)inhibitör proteinlerin (p21) cdk/siklin
bileĢiğine bağlanması. Böylece hücre döngüsü
durur.
46
47. Hücre döngüsünün kontrolü büyük oranda
G1’in geç dönemindeki sınırlanma noktasının
hücre dıĢı büyüme faktörlerinin
düzenlenmesiyle sağlanır.
Büyüme faktörlerinin yokluğunda hücreler
sınırlanma noktasını geçemez ve dinlenme
dönemi olan G0’a girer.
47
48. Büyüme faktörlerinin uyarısıyla bu dönemden
tekrar hücre döngüsüne geçiĢ olur.
Büyüme faktörleri ve hücre döngüsü
arasındaki iliĢkiyi Siklin D ile sağlanır.
Siklin D’nin bu önemli görevi nedeniyle, Siklin
D düzenlenmesinde oluĢabilecek bir hata,
kanser hücrelerinin bir özelliği olan büyüme
düzenlenmesi kontrolünün kaybına dolayısı
ile kanser oluĢumuna sebep olur.
48
49. Rb proteinleri; büyüme kontrolü, kanser ve
siklin D arasındaki iliĢkinin ortaya konmasına
yardımcı olmuĢtur.
Rb, retinoblastomaya neden olan bir genin
ürünüdür.
Rb tipik bir tümör supressör gendir ve
inaktivasyonu tümör geliĢimine neden olur.
Rb aktivasyonu, fosforilasyon ile olur.
49
50. Özellikle cdk4/siklin D bileĢikleri, Rb’yi
fosforiller ve hücre G1 sınırlama
noktasından geçer.
FosforillenmemiĢ halinde ise Rb, E2F
ailesine(transkripsiyon faktörleri olup
hücre döngüsünün ve DNA sentezinin
düzenlenmesinde görevlidir.)bağlanır.
50
51. Ancak; Rb reseptör olarak görev alır. Böylece
E2F ile düzenlenen genlerin transkripsiyonu
baskılanır.
Rb’nin cdk4/siklin D tarafından
fosforillenmesi Rb ‘nin E2Fden ayrılmasına ve
E2F’nin hedef genlerinin aktivasyonuna neden
olur.
Kısace Rb, E2F’nin baskılanması ve
aktivasyonu arasında bir anahtar görevi
görür.
51
53. Hücre proliferasyonu sadece büyüme
faktörleriyle değil, aynı zamanda hücre
döngüsünü engelleyen sinyallerce de
düzenlenir.
Örneğin; DNA’yı hasara uğratan etkenler
hücre döngüsünü durdurur ve hasarı tamir
etmeye çalıĢır.
Hücreler arası temas ve bazı hücre dıĢı
faktörler hedef hücrede uyarıdan çok hücre
döngüsünü engelleyici etki gösterir.
53
54. Bu tip inhibitör sinyaller genellikle cdk
inhibisyonuyla düzenleyici etkilerini
gösterirler.
Örneğin; DNA hasarına yanıt olarak p53
proteinince yönlendirilen hücre döngüsünün
durdurulmasıdır.
P53 proteini, cdk inhibitörü p21’in
ekspresyonunu uyararak etki gösteren bir
faktördür.
54
56. P53, Tümör geliĢimi baskılama özelliğinden
dolayı, hücre döngüsü kontrolü ve
apoptozisde oynadığı rol ile genomun bekçisi
ve gardiyanı olarak fonksiyon görür.
Günümüzde kanserlerin %50’den fazlası p53
mutasyonu ile meydana gelmiĢtir.
56
57. P53,hücrede bir Ģekilde DNA hasarı
oluĢtuğunda, eğer hasar onarılabilecek
düzeyde ise hücre siklusunu G1 fazında
durdurur ve hücreye DNA’sını tamir için süre
kazandırır.
57
58. Eğer hasar tamir edilemeyecek kadar
büyükse;p53 apoptozisi indükler.
Böylece bax inhibisyonu artar.
Bu da indüksiyonun bcl-2/bax oranının
değiĢtirmesi yoluyla gerçekleĢir.
58
59. Dolayısıyla p21 hem cdk’yı önler hem de S
dönemindeki hücrelerde DNA replikasyonunu
engeller ve hücre döngüsünü durdurur.
59
60. En iyi bilinen ekstrasellüler inhibitör TGF-β,
epitel hücrelerinin bir çok tipinde
proliferasyonunu G1’de durdurarak engeller.
60
61. Bu aktiviteside cdk inhibitörleri olan p15 ve
p27’nin indüksiyonu ve cdk4/siklin D
bileĢiğine bağlanmasıyla oluĢur.
Cdk4 aktivitesinin yok olmasıda; Rb
fosforilasyonunu bloke eder ve hücre
döngüsü G1’de durur.
61
62. -kromozomlar kondanse olur.
-çekirdek zarfı bozulur.
-hücre zarfı mitotik iğler oluĢturmak üzere
organize olur.
-kromozomlar zıt kutuplara göç ederler.
-sitokinez gerçekleĢir.
62
63. Mitozun 4 dönemi vardır.
-profaz
-metafaz
-anafaz
-telofaz
63
64. Mitozda tüm hücre yapısının organizasyonu;
MPF protein kinaz (cdc2/siklin B) ile baĢlatılır.
MPF’nin diğer görevleri; fosforilasyon, diğer
protein kinazların aktivasyonu, selüler
organizasyonda görev alan yapısal
proteinlerin fosforilasyonunda da direk etkili
olur.
64
65. Kromozomların oluĢumu için önce kromatin
kondensasyonu gereklidir.
Topoizomeraz enzimi kondansasyon
sırasında, kardeĢ kromatidlerin birbirine
dolaĢmasının önlenmesinde çok önemli rol
oynar.
Kondansasyon, histon H1 proteininin
fosforilasyonunun oluĢumu ile beraberdir,
dolayısıyla H1, cdc2 proteinkinaz için iyi bir
substrattır.
65
66. Çekirdek zarfının ayrıĢması, MPF aktivasyonu
için hedef bölgelerden biridir.
Cdc2 laminleri fosforile eder ve böylece
çekirdek laminası depolimerize olur ve küçük
veziküllere ayrılarak telofaz evresinde küçük
çekirdekler oluĢturmak üzere birleĢirler.
66
67. Profaz baĢında sentromerler; çekirdeğin zıt
kısımlarına hareket eder.
Bu hareket MPF aktivitesiyle protein kinazların
fosforilasyonu ile sağlanır.
67
68. Kromozomların metafaz iğsi iplikçiğin
üzerinde sıralanmasıyla anafaz baĢlar ve
mitozu tamamlar.
Metafazdan anafaza geçiĢ ubiqutin tarafından
yönlendirilen proteoliz sistemin
aktivasyonuyla gerçekleĢir.
Bu proteolitik sistem Siklin B ‘yi dolayısıyla
MPF’yi inaktive eder.
68
69. Mitozun tamamlanması için MPF yıkımı
yanında siklin B yıkımı, farklı protein
proteolizleri gibi olaylar ve motor
proteinlerde görev almaktadır.
69
70. MPF inaktivasyonuyla hücre mitozdan
çıkarken bir çok hücresel olayda geri döner.
Örneğin; tek çekirdek zarının bir araya
gelmesi, kromatin kondensasyonu,
mikrotübüllerin interfaz durumuna dönüĢür.
70
71. Mitozun bitimi ; iki yavru hücre oluĢumu olan
sitokinez ile birliktedir.
Geç anafazda baĢlar ve MPF inaktivasyonu ile
tetiklenir.
Çekirdek ve sitoplazmik bölünmeyi koordine eder.
71
72. Kontraktil halka denilen ve plazma
membranının altında oluĢan aktin ve miyozin
2 filamentlerinin yapısı ile sitokinez geliĢir.
Aktin ve miyozin flamentlerinin
kontraksiyonuyla yarıklanma ilerler ve plazma
membranını içeri doğru çeker.
Sonuçta hücre ikiye bölünür
72
73. Her hücre ait olduğu doku ve geliĢim evresine
göre farklı mitotik aktiviteye sahiptir.
Örneğin;
◦ Ġnsandaki sinir hücreleri,kalp kası hücreleri,
bölünme yeteneklerini ömür boyu kaybettiklerinden
ömür boyu bölünemezler.
73
74. ◦ Ergin hayvanlardaki hücrelerin büyük
çoğunluğu,hücre döngüsünün G0 dinlenme
evresinde bulunur. Herhangi bir yalanma
durumunda tekrar hücre döngüsüne girerler
◦ Kan, deri ve barsak epitel hücreleri sürekli
yenilenmek zorundadır. Bu yüzden bölünmek
yerine dokuda bulunan kök hücrelerin
bölünmesi sayesinde kayıp hücreler telafi
edilir.
74
75. Kök hücreleri mitoz ile bölündükten sonra ya
tam farklılaĢma yoluna girer yada kök hücre
formunda kalarak kök hücre havuzuna giderler.
75
76. Mitozdan farklı olarak kromozom sayısının
yarıya düĢtüğü spesifik bir hücre
döngüsüdür.
Üreme hücrelerinde gerçekleĢir ve haploit
kromozomlar meydana gelir.
Çekirdek ve hücre bölünmesini içeren 2 hücre
döngüsünden oluĢur.
◦ Mayoz I
◦ Mayoz II
76
78. DNA replikasyonunu takiben oluĢan homolog
kromozomların çift oluĢturması mayotik
kromozom ayrılmasının sadece anahtar olayı
olmayıp paternal ve maternal kaynaklı
kromozomlar arası rekombinasyonada olanak
tanır.
78
79. Bu olay mayoz I ‘in profaz döneminde
meydana gelir.
5 döneme ayrılır;
◦ Leptoten
◦ Zigotan
◦ Pakiten
◦ Diploten
◦ Diakinez
79
83. Homolog rekombinasyon;
Birbirine homolog iki DNA molekülü arasında
meydana gelen parça değiĢimidir.
Hedefe özgü rekombinasyon;
Spesifik DNA dizileri arasında meydana gelen bir
çeĢitlenme türüdür.
Gen amplifikasyonu;
Bir genin kopya sayısındaki artıĢ ile genom
yapısında DNA dizisinin değiĢiminden
kaynaklanan pozisyonel bir farklılık oluĢması.
Transpozisyonel rekombinasyon;
Hareketli elementlerin hedef DNA molekülüne
dahil olmasıdır.
83
84. Mayoz oositlerce hücre döngüsünün 2
noktasında düzenlenir.
1)Mayoz I’in diploten dönemi
Oositler bu dönemde 40-50 yıl gibi çok uzun
bir süre kalabilirler.
Kromozomlar dekondanse olur ve aktif olarak
transkripsiyon meydana gelir.
Bu aktivite oositin boyutunun artmasına
neden olur.
84
86. Embriyonun erken döneminde geliĢimin
desteklenmesi baĢta RNA ve protein olmak üzere
hücre içeriği gittikçe artar ve birikir.
Hormonal uyarıyla mayoz baĢlar ve fertilizasyon
öncesi mayoz I geliĢir.
Burada hücre bölünmesi asimetriktir yani polar
body adı verilen büyük bir oosit oluĢur.
86
87. Oosit, metafaz II’de tekrar hücre döngüsünü
fertilizasyon gerçekleĢinceye kadar durdurur.
Somatik hücrelerin M dönemi gibi oosit mayozu da
MPF’ler tarafından kontrol edilir.
MPF regülasyonu, metafaz II’de hücrenin
bölünmesini durdurmada ana komplementtir.
87
88. Diplotende durdurulmuĢ oositlerĠn hormonal
uyarısı MPF’yi aktive ederek mayozu baĢlatır.
MPF kromozom kondensasyonuna, çekirdek
zarfının yıkılmasına ve iğsi iplikçiğin oluĢumuna
neden olur.
Siklin B’yi yıkan ubiqutin bağımlı proteolitik
sistemin aktivasyonu mayoz I’de MPF’nin
aktivasyonununda azalmasıyla anafaza geçiĢi
sağlar.
88
89. Yumurtada bulunan sitoplazmik bir faktörün
metafazı durdurduğu ortaya konmuĢ ve bu faktöre
sitotoksik faktör (CSF) adı verilmiĢtir.
Yapılan çalıĢmalarda; CSF’in mutlak gerekli bir
komponenti olan Mos proteini keĢfedilmiĢtir.
Mos, mayoz I bitiminde oositçe sentezlenir ve
mayoz II ‘de bölünmenin durdurulmasında MPF
aktivasyonunun devam ettirilmesinde gereklidir.
89
90. Mos aktivasyonu; MAP Kinaz aktivasyonu ile
sağlanır.
Oositlerde MAPkinaz önemli bir rol oynar.
Aktivasyonu siklin B yıkımından sorumlu
ubiqutin proteoliz yolunu önler.
Böylece metafaz II’de mayoz durur.
Oositler fertilizasyon oluncaya kadar, mayotik
hücre döngüsünün bu aĢamasında tutulu
olarak kalırlar.
90
91. Mayotik bölünmenin evrimsel önemi,
varyasyonlar oluĢturmasıdır.
Varyasyonlar, homolog kromozomların
gametlere rastgele dağılmasından ve profaz 1
evresinde meydana gelen krossing-overden
ileri gelir.
Bu nedenle hiçbir zaman iki gametin genetik
yapısı birbirinin aynısı olmaz.
91
92. Düzenleyici siklin alt ünitesi ve katalitik siklin
bağımlı kinaz alt ünitesinden oluĢan Siklin-
CDK kompleksleri, hücre döngüsü boyunca
hücrenin iĢleyiĢini düzenler.
Çoklu alt grup içeren ubiqutin-protein
ligazlar da anahtar hücre döngü
düzenleyicilerine übiqutin ilave eder ve onları
proteozomlar tarafından yıkımı için iĢaretler.
92
93. MPF, aktivite için mitotik sikline ihtiyaç duyan
bir proteinkinazdır.
MPF’nin proteinkinaz aktivitesi bir çok
proteinin fosforlanmasıyla mitozun
baĢlamasını uyarır.
MPF konsantrasyonu hücre mitoza girdiğinde
artar ve mitozdan çıkarken düĢer.
Anafaz ileriletici kompleks (APC), siklinlerce
kontrol edilir eğer APC etkin değilse MPF
seviyesi azalarak mitoz sonlanır.
93
94. Mitotik siklin-CDK kompleksinin (MPF)
proteinkinaz aktivitesi CDK alt ünitesindeki
iki bölgenin fosforilasyonuna bağlıdır.
◦ Aktivie 16. pozisyondaki treonin fosforillendiğinde
en fazladır. Bu aktivite ATP’nin doğru bağlanmasını
engelleyen tirozin 15’in fosforillenmesiyle
baskılanır.
◦ Bu baskılayıcı fosfat cdc25 tarafından uzaklaĢtırılır.
94
95. Mitoz baĢlarında ,laminlerin ve nükleus içi zar
proteinlerinin MPF tarafından
fosforillenmesiyle nüklear zarfın
bütünlüğünün bozulması görülür.
Kontrol noktası; kromozomların eksiksiz
olmasını ve takip eden aĢama baĢlatılmadan
önce hücre döngüsünün kritik aĢamalarının
tamamlanmıĢ olduğundan emin olunmasını
sağlayan iĢlevlerini kontrol eder.
95
96. Mitoz ve Mayozun Moleküler Temelleri, Dr. Özgür ÇOĞULU, Ege
Üniversitesi Tıp Fakültesi, ĠZMĠR (review)
Moleküler Hücre Biyolojisi, 6.Baskıdan çeviri, Palme Yayıncılık
Moleküler Genetiğin Esasları, Doç. Dr. Ümit LÜLEYAP, Nobel Kitapevi
Tıbbi Genetik Ders Kitabı, Prof. Dr. Nurettin BAġARAN
Morgan, D.O.2006. The Cell Cycle:Principles of Control New Science
Press.
96
