Interrelación entre el grupo cobalamina y ácido fólico y papel del hierro en el estímulo de la síntesis de hemoglobina
1. Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey<br />Bernardo Condado Arenas<br />15/08/10<br />Interrelación entre el grupo Cobalamina y Ácido Fólico<br />Bioquímica<br />El término vitamina B12 hace referencia a toda una familia de substancias compuestas por anillos de tetrapyrrole que se encuentran en derredor de un átomo central de cobalto con cadenas laterales de nucleótidos unidas al cobalto. Químicamente el término vitamina B12 se refiere a la hidroxicobalamina o cianocobalamina. El nombre del grupo es “cobalamina” y cada complejo de unión entre el cobalto y un ligando tiene su propio nombre. Metilcobalamina, hidroxicobalamina, acuacobalamina, cianocobalamina y deoxiadenosilcobalamina.<br />Su forma predominante en plasma es metilcobalamina y la forma predominante en citosol es deoxiadenosilcobalamina.<br />Por otra parte, folato es el nombre de una familia de substancias que contienen un anillo de pteridina unido a un ácido aminobenzoico así como a ácido glutámico. Hay dos formas reducidas de dicha molécula, dihidrofolato y tetrahidrofolato. Las otras formas incluyen metileno, forminino, metil, metenil, y formil.<br />Cada una de estas formas está envuelta en funciones metabólicas claves. La forma que incluye un metileno está envuelta en el metabolismo de serina/glicina y en la síntesis de timidilato; formino en el catabolismo de la histidina; metil en la síntesis de metionina; y metenil y formil están relacionados a la síntesis de purinas.<br />En plasma, se encuentran distintos tipos de folato, pero en mayor medida el metiltetrahidrofolato.<br />Funciones metabólicas<br />Se conocen 2 roles metabólicos para vitamina B12: síntesis de metionina a partir de homocisteina, y conversión de metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A. Para el folato se describen 5 funciones metabólicas: metabolismo de serina y glicina, catabolismo de histidina, síntesis de timidilato, síntesis de metionina y síntesis de purina.<br />La deficiencia de una, ya sea de vitamina B12 o de folato, puede conducir a una anemia megaloblástica.<br />Se describen dos interacciones en el metabolismo del folato y la vitamina B12. La primera está relacionada en la transferencia de un grupo metil del N5-metiltetrahidrofolato a la cobalamina (aceptor), para formar tetrahidrofolato. En la segunda, ámbas vitaminas son imprescindibles como cofactores cuando una unidad ya sea de serina o de glicina interactúa con tetrahidrofolato para formar metileno-tetrahidrofolato. En la ausencia de vitamina B12, el folato no puede ser reciclado.<br />Los efectos adversos de la deficiencia de vitamina B12 en la síntesis de ADN se explican por la teoría de la trampa del metilfolato. Donde la vitamina B12 actua como un cofactor para la enzima metionin sintasa, la cual cataliza la remetilación de la homocisteina a metionina. El grupo metil es donado por el metiltetrahidrofolato, el cual a su vez deriva de la reducción irreversible del metilenotetrahidrofolato a metiltetrahidrofolato por la metilenotetrahidrofolato reductasa. Si la metionin sintasa se inactiva por una deficiencia de vitamina B12, el resultado es una deficiencia funcional del folato el cual se encontrará crecientemente atrapado como metiltetrahidrofolato. Así, el folato no podrá remetilarse y no se podrá utilizar para la interconversión serina-glicina y la síntesis de purinas y pirimidinas.<br />Es preciso mencionar que la metionin sintasa no sólo requiere de vitamina B12 como cofactor sino también de folato, por lo que la deficiencia de cualquiera o ambas puede causar hiperhomocistinemia. También, una considerable proporción de la metionina que resulta de la remetilación de la homocisteína se convierte en S-adenosilmetionina el cual se encarga de retroalimentación negativa al inhibir la metileno-tetrahidrofolato reductasa y activando a cistationina-B sintasa que dispondrá de la homocisteína. S-adenosilmetionina también sirve como único dador de metilos en el sistema nervioso central, lo que explica la relación entre las deficiencias de vitamina B12 y folato y las deficiencias cognoscitivas y enfermedad metal.<br />Bibliografía<br />Jacob Selhub, Martha Savaria Morris, Paul F Jacques and Irwin H Rosenberg [2009]. Folate–Vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. American Journal of Clinical Nutrition.<br />George G. Klee [200]. Cobalamin and Folate Evaluation: Measurement of Methylmalonic Acid and Homocysteine vs Vitamin B12 and Folate. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic and Mayo Foundation. Beckman Conference.<br />Leandro J. de Gregorio. Metábolismo de ácido fólico y vitamina B12. <br />Papel del hierro en la síntesis de globina<br />La síntesis de hemoglobina requiere de la producción coordinada de “hemo” y “globina”. Hemo es un grupo prostético que media la unión reversible del oxígeno a la hemoglobina. Globina es una proteína que rodea y protege a la molécula hemo.<br />El grupo hemo regula la síntesis de globina. Se ha encontrado un elemento regulador transcripcional inducible por hemo en la Locus Control Region para los genes de la globina beta humana. Así, Locus Control Region es crítica para altos niveles de expresión de la globina. La región es capaz de activar la transcripción a través del factor de unión denominado NF-E2.<br />Se ha encontrado también, que la expresión de NF-E2 estimula la entrada de hierro a las células. El hecho de que se hallara que NF-E2 está relacionado con los genes involucrados en el desarrollo de los glóbulos rojos, sugiere que NF-E2 coordina la producción de hemoglobina al regular las proteínas de la globina, la síntesis del grupo hemo y la entrada de hierro.<br />Otros textos indican que la biosíntesis de hemo regula indirectamente la transcripción de la globina, así como la expresión de los genes involucrados en la síntesis de los receptores de transferrina y ferritina. El grupo hemo también regula la traducción del RNAm de la globina. Se conoce que la síntesis de proteínas de globina precede la síntesis de aquellas del grupo hemo en los eritroblastos en desarrollo, la concentración de hemo regula directamente la síntesis de globina; aunque el mecanismo preciso permanece sin ser resuelto.<br />Regulación positiva de β-Globina por hemo, factor transcripcional Bach1<br />En textos más recientes se afirma que el grupo hemo regula directamente la expresión de genes involucrados en la cadena respiratoria, síntesis del grupo hemo y el estrés oxidativo a nivel de la transcripción, a través de los factores de transcripción sensibles a hemo HAP1 y HAP2/3/4/5p. En los mamíferos, hemo tiene efectos profundos en la proliferación y diferenciación de los progenitores hematopoyéticos.<br />El grupo de genes de la globina humana contiene 5 genes regulados (ε, γg, γa, δ, and β). La región entera está controlada por la ya mencionada Locus Control Region.<br />Por otra parte, se encontró que el factor de transcripción Bach1 heterodimeriza ciertas proteínas (Maf) haciendo imposible su reconocimiento para la expresión genética de la β-Globina. Sin embargo, la actividad represiva de Bach1 se ve inhibida por la unión directa del grupo hemo con Bach1.<br />Bach1 es pues una proteína de unión al grupo hemo, y su actividad con unión al ADN, específicamente a la sección LCR, es negativamente regulada por hemo. Así, se demostró que hemo regula positivamente la expresión genética de β-globina al interrumpir la interacción de Bach1 con Locus Control Region.<br />Bibliografía<br />Tsuyoshi Tahara, Jiying Sun, Katsuyuki Nakanishi, Masafumi Yamamoto, Hajime Mori, Takeshi Saito, Hiroyoshi Fujita, Kazuhiko Igarashi, and Shigeru Taketani [2003]. Heme Positively Regulates the Expression of β-Globin at the Locus Control Region via the Transcriptional Factor Bach1 in Erythroid Cells. The Journal of Biological Chemestry.<br />Information Center for Sickle Cell and Thalassemie Disorders [1997]. The Role of Iron In Cell Proliferation and Differentiation. Disordered Iron Metabolism. <<hardvard.edu>><br />Myron Pollycove and Robert Mortimer [1961]. The Quantitative Determination of Iron Kinetics and Hemoglobin Synthesis in Human Subjects. Donner Laboratory, Donner Pavilion, Lawrance Radiation Laboratory, University of California, Berkeley.<br />
![Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey<br />Bernardo Condado Arenas<br />15/08/10<br />Interrelación entre el grupo Cobalamina y Ácido Fólico<br />Bioquímica<br />El término vitamina B12 hace referencia a toda una familia de substancias compuestas por anillos de tetrapyrrole que se encuentran en derredor de un átomo central de cobalto con cadenas laterales de nucleótidos unidas al cobalto. Químicamente el término vitamina B12 se refiere a la hidroxicobalamina o cianocobalamina. El nombre del grupo es “cobalamina” y cada complejo de unión entre el cobalto y un ligando tiene su propio nombre. Metilcobalamina, hidroxicobalamina, acuacobalamina, cianocobalamina y deoxiadenosilcobalamina.<br />Su forma predominante en plasma es metilcobalamina y la forma predominante en citosol es deoxiadenosilcobalamina.<br />Por otra parte, folato es el nombre de una familia de substancias que contienen un anillo de pteridina unido a un ácido aminobenzoico así como a ácido glutámico. Hay dos formas reducidas de dicha molécula, dihidrofolato y tetrahidrofolato. Las otras formas incluyen metileno, forminino, metil, metenil, y formil.<br />Cada una de estas formas está envuelta en funciones metabólicas claves. La forma que incluye un metileno está envuelta en el metabolismo de serina/glicina y en la síntesis de timidilato; formino en el catabolismo de la histidina; metil en la síntesis de metionina; y metenil y formil están relacionados a la síntesis de purinas.<br />En plasma, se encuentran distintos tipos de folato, pero en mayor medida el metiltetrahidrofolato.<br />Funciones metabólicas<br />Se conocen 2 roles metabólicos para vitamina B12: síntesis de metionina a partir de homocisteina, y conversión de metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A. Para el folato se describen 5 funciones metabólicas: metabolismo de serina y glicina, catabolismo de histidina, síntesis de timidilato, síntesis de metionina y síntesis de purina.<br />La deficiencia de una, ya sea de vitamina B12 o de folato, puede conducir a una anemia megaloblástica.<br />Se describen dos interacciones en el metabolismo del folato y la vitamina B12. La primera está relacionada en la transferencia de un grupo metil del N5-metiltetrahidrofolato a la cobalamina (aceptor), para formar tetrahidrofolato. En la segunda, ámbas vitaminas son imprescindibles como cofactores cuando una unidad ya sea de serina o de glicina interactúa con tetrahidrofolato para formar metileno-tetrahidrofolato. En la ausencia de vitamina B12, el folato no puede ser reciclado.<br />Los efectos adversos de la deficiencia de vitamina B12 en la síntesis de ADN se explican por la teoría de la trampa del metilfolato. Donde la vitamina B12 actua como un cofactor para la enzima metionin sintasa, la cual cataliza la remetilación de la homocisteina a metionina. El grupo metil es donado por el metiltetrahidrofolato, el cual a su vez deriva de la reducción irreversible del metilenotetrahidrofolato a metiltetrahidrofolato por la metilenotetrahidrofolato reductasa. Si la metionin sintasa se inactiva por una deficiencia de vitamina B12, el resultado es una deficiencia funcional del folato el cual se encontrará crecientemente atrapado como metiltetrahidrofolato. Así, el folato no podrá remetilarse y no se podrá utilizar para la interconversión serina-glicina y la síntesis de purinas y pirimidinas.<br />Es preciso mencionar que la metionin sintasa no sólo requiere de vitamina B12 como cofactor sino también de folato, por lo que la deficiencia de cualquiera o ambas puede causar hiperhomocistinemia. También, una considerable proporción de la metionina que resulta de la remetilación de la homocisteína se convierte en S-adenosilmetionina el cual se encarga de retroalimentación negativa al inhibir la metileno-tetrahidrofolato reductasa y activando a cistationina-B sintasa que dispondrá de la homocisteína. S-adenosilmetionina también sirve como único dador de metilos en el sistema nervioso central, lo que explica la relación entre las deficiencias de vitamina B12 y folato y las deficiencias cognoscitivas y enfermedad metal.<br />Bibliografía<br />Jacob Selhub, Martha Savaria Morris, Paul F Jacques and Irwin H Rosenberg [2009]. Folate–Vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. American Journal of Clinical Nutrition.<br />George G. Klee [200]. Cobalamin and Folate Evaluation: Measurement of Methylmalonic Acid and Homocysteine vs Vitamin B12 and Folate. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic and Mayo Foundation. Beckman Conference.<br />Leandro J. de Gregorio. Metábolismo de ácido fólico y vitamina B12. <br />Papel del hierro en la síntesis de globina<br />La síntesis de hemoglobina requiere de la producción coordinada de “hemo” y “globina”. Hemo es un grupo prostético que media la unión reversible del oxígeno a la hemoglobina. Globina es una proteína que rodea y protege a la molécula hemo.<br />El grupo hemo regula la síntesis de globina. Se ha encontrado un elemento regulador transcripcional inducible por hemo en la Locus Control Region para los genes de la globina beta humana. Así, Locus Control Region es crítica para altos niveles de expresión de la globina. La región es capaz de activar la transcripción a través del factor de unión denominado NF-E2.<br />Se ha encontrado también, que la expresión de NF-E2 estimula la entrada de hierro a las células. El hecho de que se hallara que NF-E2 está relacionado con los genes involucrados en el desarrollo de los glóbulos rojos, sugiere que NF-E2 coordina la producción de hemoglobina al regular las proteínas de la globina, la síntesis del grupo hemo y la entrada de hierro.<br />Otros textos indican que la biosíntesis de hemo regula indirectamente la transcripción de la globina, así como la expresión de los genes involucrados en la síntesis de los receptores de transferrina y ferritina. El grupo hemo también regula la traducción del RNAm de la globina. Se conoce que la síntesis de proteínas de globina precede la síntesis de aquellas del grupo hemo en los eritroblastos en desarrollo, la concentración de hemo regula directamente la síntesis de globina; aunque el mecanismo preciso permanece sin ser resuelto.<br />Regulación positiva de β-Globina por hemo, factor transcripcional Bach1<br />En textos más recientes se afirma que el grupo hemo regula directamente la expresión de genes involucrados en la cadena respiratoria, síntesis del grupo hemo y el estrés oxidativo a nivel de la transcripción, a través de los factores de transcripción sensibles a hemo HAP1 y HAP2/3/4/5p. En los mamíferos, hemo tiene efectos profundos en la proliferación y diferenciación de los progenitores hematopoyéticos.<br />El grupo de genes de la globina humana contiene 5 genes regulados (ε, γg, γa, δ, and β). La región entera está controlada por la ya mencionada Locus Control Region.<br />Por otra parte, se encontró que el factor de transcripción Bach1 heterodimeriza ciertas proteínas (Maf) haciendo imposible su reconocimiento para la expresión genética de la β-Globina. Sin embargo, la actividad represiva de Bach1 se ve inhibida por la unión directa del grupo hemo con Bach1.<br />Bach1 es pues una proteína de unión al grupo hemo, y su actividad con unión al ADN, específicamente a la sección LCR, es negativamente regulada por hemo. Así, se demostró que hemo regula positivamente la expresión genética de β-globina al interrumpir la interacción de Bach1 con Locus Control Region.<br />Bibliografía<br />Tsuyoshi Tahara, Jiying Sun, Katsuyuki Nakanishi, Masafumi Yamamoto, Hajime Mori, Takeshi Saito, Hiroyoshi Fujita, Kazuhiko Igarashi, and Shigeru Taketani [2003]. Heme Positively Regulates the Expression of β-Globin at the Locus Control Region via the Transcriptional Factor Bach1 in Erythroid Cells. The Journal of Biological Chemestry.<br />Information Center for Sickle Cell and Thalassemie Disorders [1997]. The Role of Iron In Cell Proliferation and Differentiation. Disordered Iron Metabolism. <<hardvard.edu>><br />Myron Pollycove and Robert Mortimer [1961]. The Quantitative Determination of Iron Kinetics and Hemoglobin Synthesis in Human Subjects. Donner Laboratory, Donner Pavilion, Lawrance Radiation Laboratory, University of California, Berkeley.<br />](https://image.slidesharecdn.com/interrelacinentreelgrupocobalaminaycidoflicoypapeldelhierroenelestmulodelasntesisdehemoglobina-100905211240-phpapp02/85/Interrelacion-entre-el-grupo-cobalamina-y-acido-folico-y-papel-del-hierro-en-el-estimulo-de-la-sintesis-de-hemoglobina-1-320.jpg)
